Анемия Фанкони

Молекулярные механизмы синдромов с повышенной хромосомной нестабильностью. Образование тиминовых димеров происходит только в одной из двух сестринских цепей ДНК. Поэтому оно не приводит к немедленному появлению хромосомной бреши или разрыва. Однако если димер не может быть вырезан, цепь, в которой он находится, не будет функционировать в качестве матрицы в ходе следующей репликации, комплементарная ей цепь ДНК окажется неполной и во втором цикле репликации появится видимый разрыв (рис. 5.33). Следовательно, если брешь в двойной цепи ДНК связана с видимыми в микроскоп хромосомными разрывами, следует ожидать большего увеличения числа хромосомных разрывов после облучения ПК-клеток, чем нормальных клеток. Такое увеличение действительно было описано. С другой стороны, в необлученных ПК-клет-ках нестабильности хромосом не наблюдалось. Этим они отличаются от клеток больных с анемией Фанкони, синдромом Блума и атаксией-телеангиэктазией. Эти заболевания всегда сопровождаются спонтанной хромосомной нестабильностью. Следовательно, молекулярные дефекты, лежащие в их основе, различны. Разумно, однако, предполагать, что определенные нарушения механизмов репликации и репарации ДНК также могут быть в числе факторов, приводящих к возникновению этих синдромов. Некоторые данные подтверждают сделанный вывод. [c.205]

Рис. 2.44. . Образование микроядер вследствие хромосомных аберраций в костном мозге больного с анемией Фанкони. Б. Анафазный мост, образованный дицентрической хромосомой (у того же больного) [212].

Рис. 5.29. Хромосомы больного с анемией Фанкони. А Хроматиновый разрыв. Б. Две фигуры хроматиновых обменов с участием негомологичных хромосом. В. Гексагональная фи-

В патогенезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, которые не имеют прямого отношения к соответствующей болезни. Такие явления отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих болезни репарации ДНК — анемию Фанкони, синдром Блюма, атаксию-телеангиэктазию и некоторые другие. У лиц, гетерозиготных по этим генам, существенно повышена частота возникновения рака. В этом случае данные гены играют роль факторов, генетически предрасполагающих к болезни, и, по-видимому, болезнь возникает в результате ослабления иммунной системы элиминации соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготного носительства разных мутантных генов, возможно, ещё недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположенности к болезням. [c.211]

Анемия Фанкони Фактор анемии Фанкони группы С Клетки головного мозга [c.486]

Дефекты систем репарации выявлены и при других наследственных заболеваниях. При анемии Фанкони дефектен этап вырезания поврежденного участка из молекулы ДНК (нарушен синтез экзонуклеазы). В случае атаксии — телеангиэктазии (синдром Луи Бар) также повреждены системы репарации, что выражается в повышении чувствительности клеток больных к действию излучений и химических мутагенов, резко увеличивающих в них частоту хромосомных аберраций, имеющую высокий спонтанный уровень (около 7,5% для лимфоцитов периферической крови). При радиотерапии таких больных наблюдаются осложнения иногда со смертельным исходом. Механизмы репарации нарушены и в случае прогерии, или преждевременного старения, и синдрома Блюма. [c.516]

Крупные и мелкие кровоизлияния (в том числе в сетчатку глаза), кровотечения различной локализации (меноррагия, мелена, носовые кровотечения), обусловленные тромбоцитопенией Анемия Фанкони. Существует 2 типа [c.367]

Ценность практических приложений для научных исследований. Потребности в медицинской диагностике и консультации послужили сильным побудительным стимулом для фундаментальных исследований. Многие явления, которым фундаментальная наука пытается найти объяснение, просто остались бы неизвестными, если бы они не обнаружились при изучении заболеваний. Мы бы не знали о роли половых хромосом в определении пола, не будь больных с аномалиями половых хромосом. Такое явление, как нестабильность хромосом при анемии Фанкони или синдроме Блума, с возникающими при этом соматическими мутациями и злокачественными новообразованиями (разд. 5.1.6), было обнаружено случайно при обследовании отдельных пациентов с целью постановки диагноза. Генетический анализ супергена главного комплекса гистосовместимости у человека внес большой вклад в наши представления о том, как организован генетический материал на уровне более высоком, чем генный локус, и за счет чего достигается высокое генетическое разнообразие в человеческой популяции (разд. 3.5.5). Исследования в этой области наверняка развивались бы значительно ме- [c.15]

Метаболизм конкретных соединений изучен еще недостаточно, чтобы с уверенностью можно было говорить о влиянии генетических вариаций у человека на канцерогенные эффекты факторов среды. К числу механизмов канцерогенеза, возможно, следует отнести и полиморфизм по ферментам репарации. Больные генетическими нарушениями систем, репарирующих мутации (анемия Фанкони, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия, пигментная ксеродерма), часто заболевают различными формами рака. Интересно, что среди гетерозиготных носителей этих заболеваний (их довольно много в человеческих популяциях) частота заболевания раком тоже повышена, но гетерозиготность по пигментной ксеродерме становится фактором риска лишь после воздействия мощного солнечного излучения (разд. 4.2.2.8). Поскольку многие формы рака связаны, по-видимому, с факторами среды, воздействию которых подвергается большинство населения, именно генетический подход может объяснить, почему заболевание развивается только у некоторых людей. [c.116]

Анемия Фанкони (2 пациента) [c.195]

Если такой клеточный клон содержит хромосому со структурной аномалией, мы должны иногда обнаруживать в определенной части клеток пациентов, страдающих одним из трех синдромов с хромосомной нестабильностью, специфические хромосомные аберрации. Такие клеточные клоны действительно были найдены. На рис. 5.30 приведена фотография необычной хромосомы 1р-, маркирующей клон клеток пациента с анемией Фанкони, наблюдавшего- [c.200]

С другой стороны, в случае анемии Фанкони тщательный анализ имеющихся данных не выявил сколько-нибудь заметного повышения риска возникновения рака у гетерозигот. [c.205]

MIM 227650 Анемия Фанкони, тип 1 227660 Анемия Фанкони, тип 2 227645 Анемия Фанкони, тип 3 227646 Анемия Фанкони, тип 4 [c.368]

У больных с атаксией-телеангиэктазией (аутосом-но-рецессивное заболевание, приводящее к мозжечковой атаксии и лимфоретикулярной неоплазме) повышена чувствительность к рентгеновскому облучению. У больных анемией Фанкони (аутосомно-рецессивная анемия, сопровождающаяся повышенной частотой онкологических заболеваний и хромосомной нестабильностью), вероятно, нарушена система репарации поперечных сшивок. Для всех трех описанных синдромов характерна повышенная частота возникновения опухолей. Вполне возможно, что в недалеком будущем будут выявлены другие заболевания человека, вызванные нарушениями в системе репарации повреждений ДНК. [c.81]

Имеется много разрозненных данных [2340], касающихся других заболеваний. Например, у гетерозигот по различным липидозам наблюдается незначительное снижение в сочетании с личностными расстройствами. У гетерозигот по цистинурии часто образуются камни в почках гетерозиготы по галактокиназной недостаточности подвержены преждевременной катаракте при некоторых разновидностях болезни Вильсона описаны нарушения функционирования почечных канальцев и незначительные неврологические изменения. Возможный риск развития рака был тщательно изучен для гетерозигот по пигментной ксеродерме, которая обусловлена нарушением эксцизионной репарации ДНК (разд. 5.1 6.3). Повышенный риск рака в сравнительно молодом возрасте был характерен для синдрома Блума и для атаксии-теле-ангиэктазии (но не для анемии Фанкони). Интересно отметить, что вероятность заболеть раком кожи для гетерозигот по пигментной ксеродерме повышена только на юге США, но не в других районах страны В данном случае налицо экогенетическая проблема увеличение интенсивности УФ-излучения вызывает перегрузку эксцизионной системы репарации, которая вполне может справиться с низким уровнем УФ-излу-чения. [c.56]

Анемия Фанкони (22765). Анемия Фанкони-это детская панмиелопатия, сопряженная с дефицитом костного мозга, приводящим к панцитопении. Больные, как правило, имеют скелетные аномалии, главным образом большого пальца и лучевой кости, и характеризуются гиперпигментацией часто у них обнаруживают другие пороки развития. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Анализ возрастов начала болезни привел к предположению о ее генетической гетерогенности [1638]. Это предположение впоследствии подтвердилось. Было показано, что при слиянии клеток больных с различными клиническими формами патологии происходит взаимная коррекция хромосомной нестабильности [1707]. Существует более распространенная форма, при которой начало болезни приходится на первые годы жизни, и более редкая, когда заболевание возникает в подростковом возрасте. Изучение комплементации между больными, имеющими различные особенности системы репарации [1706] или различное этническое происхождение [1708], не выявило дополнительной генетической гетерогенности. Недавно в ходе исследований клеточной гибридизации были идентифицированы по крайней мере две различные формы этого заболевания. [c.198]

Синдром Блума (21090). Синдром Блума характеризуется низким весом при рождении, задержкой роста, чувствительностью кожи к солнечному свету и поражением лица телеангиэктазией. Наследуется он по аутосомно-рецессивному типу. Большинство больных родилось в семьях евреев-ашкенази. Герман и др. [1466], просматривая метафазы в культурах крови семи пациентов, обнаружили у шести из них высокую частоту (4-27%) клеток с разорванными, а иногда и перестроенными хромосомами. При синдроме Блума выявляются и другие цитогенетические аномалии, описанные в случае анемии Фанкони. Отличительный признак синдрома Блума -симметричные четырехлучевые хроматидные обмены, никогда не встречающиеся при анемии Фанкони. По-видимому, они возникли вследствие хроматидных обменов между гомологичными хромосомами. В противоположность этому при анемии Фанкони обычны асимметричные четырехлучевые фигуры, возникшие в результате случайных разрывов негомологичных хромосом. При синдроме Блума частота обменов сестринских хроматид (разд. 2.1.2) была в десять раз выше, чем у здоровых людей или больных с анемией Фанкони. Хотя на первый взгляд эти болезни имеют что-то общее, основные механизмы, приводящие к возникновению синдрома Блума и анемии Фанкони, совершенно различны. [c.198]

При всех трех заболеваниях-анемии Фанкони, синдроме Блума и атаксии-телеангиэктазии - увеличение хромосомной нестабильности не артефакт, наблюдаемый in vitro, а феномен, имеющий место in vivo. Резонно предполагать, что клиническая симптоматология этих болезней непосредственно связана с хромосомной нестабильностью. Кроме того, хромосомы больных, страдающих любой из этих трех патологий, проявляют повышенную чувствительность к агентам, разрывающим хромосомы (кластогенным агентам). [c.200]

Хромосомная нестабильность и рак. Пораженные любой из этих трех болезней подвержены сильному риску развития у них злокачественных новообразований. Многие больные с анемией Фанкони в детстве и юности склонны к кровотечениям и инфекциям, имеются сведения и о повышении у них числа неоплазий [1465]. До 1981 г. сообщалось о 45 таких случаях 22 из них-острая лейкемия (не отмечено ни одной лимфатической формы этого заболевания) 16-первичные опухоли печени, остальные-карциномы других органов. Все случаи зафиксированы в середине 1960-х гг. после введения стероидной терапии. Не вполне ясно, чем это обусловлено продлевающим жизнь эффектом такой терапии или тем, что сама стероидная терапия вызывает рак у этих пациентов. Разнообразные злокачественные опухоли были найдены у больных атаксией-телеангиэктазией [1465]. Из 108 пациентов 48 страдали различными неходжкинскими лим-фомами 12-болезнью Ходжкина 26-лейкемиями, главным образом лимфатическими, и 22-другими формами рака (желудка, мозга, яичника, кожи и т. д). Таким образом, преобладают лимфатические неоплазии. У 23 из 99 индивидов с синдромом Блума, о которых было известно до 1981 г., выявлено по крайней мере одно злокачественное новообразование. На основе данных об этих пациентах в молодости было вычислено, что они испыты- [c.200]

Порядок рождения и возраст матери. Гипотеза простого типа наследования предсказывает также, что последовательность пораженных и непораженных сибсов случайна и что нет влияния порядка рождения или возраста отца или матери. Наиболее общие критерии случайности последовательностей базируются на теории случайных процессов и адаптированы к использованию в анализе родословных человека. Старое утверждение, что при анемии Фанкони сибсы, пораженные рецессивной болезнью крови (разд. 5.1.6) образуют кластеры внутри сибств, недавно было опровергнуто тестом, основанным на теории случайных процессов [895]. [c.194]

Во-вторых, как уже неоднократно отмечалось, имеются некоторые редкие заболевания человека, например пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, синдром Блума, атексия-телеангиектазия и др., при которых пациенты предрасположены к заболеванию раком и при которых наблюдается нестабильность хромосом и разная степень нарушения способности к репарации ДНК. Многие исследователи считают, что эти заболевания ярко свидетельствуют о наличии причинной связи между возникновением опухолей и повреждением структуры гена, приводящим к нарушению функции соматических клеток организма. [c.118]

В ряде сообщений описывается различная чувствительность к солям тяжёлых металлов (свинец, ртуть, кадмий и др.). Например, отравление органическими соединениями ртути вызывает нейропсихические расстройства различной выраженности у разных лиц. Гетерозиготные носители генов цистиноза и анемии Фанкони могут быть предрасположены к токсическому действию металлов или других почечных ядов. Повышенный, хотя и не токсический , уровень свинца может быть спусковым крючком гиперактивного поведения у детей с наследственной предрасположенностью. [c.237]

Введение аналога 5-бромдезокси-уридина в культуру на 24 ч и более применяется для дифференциальной окраски сестринских хроматид. Если 5-бромдезоксиуридин ввести на полный клеточный цикл, то вновь образуемая хроматида включит аналог тимидина и будет окрашиваться слабо. Другая хроматида (старая) окрашивается, как обычно, интенсивно (рис. 8.8). Этот метод позволяет легко выявлять обмены между сестринскими хроматидами (СХО), число которых увеличивается при наследственных болезнях с хромосомной нестабильностью (анемия Фанкони, пигментная ксеродерма и др.) (рис. 8.9). Число СХО увеличивается также при мутагенных воздействиях, поэтому метод учёта СХО широко используется при изучении мутационного процесса у человека. [c.254]

Анемия Фанкони — наследственное заболевание, характеризующихся панцито-пенией в периферической крови вследствие угнетения кроветворной функции костного мозга, множественными пороками развития и дефектами репарации ДНК. [c.366]

Группа А (тип 1 анемии Фанкони, 227650, 20ql3.2—ql3.3, дефекты генов FAI, FA, F Р). [c.366]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология