Редкие генетические варианты

Определение и история вопроса. Полиморфным признаком называется менделевский (моногенный) признак, по которому в популяции присутствуют по крайней мере два фенотипа (и предположительно по крайней мере два генотипа), причем ни один из них не является редким, т.е, не встречается с частотой менее 1-2%. Часто в популяциях присутствует больше двух аллелей (и соответственно более чем два фенотипа) по данному локусу. Альтернативное полиморфизму явление-наличие редких генетических вариантов. Редкие генетические варианты условно определяются как моногенные признаки, присутствующие в популяции с частотой менее 1-2% (а обычно с гораздо более низкой частотой). Первый полиморфный признак - система групп крови АВО-был открыт Ландштейнером еще в 1900 г. [259]. [c.280]

Только на третьей стадии эволюции вида — на стадии филе-тического изменения, протекающего более или менее независимо от эволюции сестринских видов, — происходит основная дивергенция. Скорость этой дивергенции сильно варьирует по отношению к морфологическим изменениям, по крайней мере на ранних стадиях, так что заметные различия между видами-близнецами могут затрагивать от 10 до 50% генома однако даже в последнем случае дивергенция носит преимущественно количественный характер. Лишь в редких случаях виды различаются по аллелям, которые не полиморфны у их близких родичей, так что при дивергенции видов на ранних стадиях филетической эволюции используется но большей части уже имеющийся набор генетических вариантов, и процесс не ограничен частотой появления эволюционных новшеств в результате мутационного процесса. Это последнее положение — возможность значительного эволюционного изменения (включая видообразование и дивергенцию полных новых видов), не ограниченного частотой появления новых генов, — основное следствие (для процесса видообразования) бесконечного ряда генотипической изменчивости, существующей в популяциях организмов с половым размножением. [c.193]

Четвертый фактор, который заставляет предполагать, что пределы колебаний, указанные в приведенных таблицах, меньше реально существующих, — это неверие в существование какого-либо адекватного биохимического критерия для деления на нормальных и ненормальных . Если принцип генетических градиентов правилен (а он, несомненно, правилен в некоторых случаях), то тогда ненормальные значения должны рассматриваться лишь как крайние случаи в непрерывном ряду вариантов. Широко распространено мнение, что идеально здоровые люди встречаются крайне редко, если только они вообще существуют. Нормальным в медицинском смысле считается тот, у кого ничего ненормального не обнаружено при обследовании , но это вовсе не предполагает, что каждый орган и ткань организма подвергались исследованию. Поэтому в группе нормальных (в медицинском смысле) людей всегда будут индивиды с дефектами, нарушениями и различного рода идиосинкразиями, а, следовательно, с точки [c.81]

В табл. 6.1 не вошли фенотипы по главному комплексу гистосовместимости (МНС) (разд. 3.5.5) и другие менее детально изученные полиморфные системы, а также многие системы ферментов, для которых выявлены только редкие варианты. Если включить в рассмотрение все эти системы, то можно показать, что любой человек на нашей планете, за исключением идентичных близнецов, генетически уникален. Физиологическая функция известна голько для некоторых из перечисленных в табл. 6.1 полиморфных систем. Возможное значение полиморфных генов для предсказания риска заболевания в изменяющихся условиях среды обсуждалось в разд. 4,5.2. [c.281]

Какова доля полиморфных локусов у человека Сколько у человека полиморфных генов Составляют ли полиморфные локусы небольшую часть генома человека или их доля высока Группы крови могут быть идентифицированы только в том случае, если к определенным антигенам обнаружены антитела. Серологическое выявление генного локуса обычно заранее предполагает существование генетической изменчивости по данному локусу-наличия полиморфизма или редких вариантов. Выявление генетической изменчивости ферментов [c.281]

Что полезного для изучения генетики поведения человека мы можем извлечь из опытов на дрозофиле и мыши Эксперименты на дрозофиле и мышц, интересные сами по себе, к сожалению мало могут помочь нам в оценке роли генетических факторов в изменчивости поведения человека. Замысел таких экспериментов основан главным образом на особенностях дрозофилы, которые отсутствуют у человека. Например, невозможно сконструировать мозаиков человека и пометить клетки подходящими мутациями, изменяющими фенотип, а самое главное-варианты поведения человека никогда не бывают фиксированы так жестко, как у насекомых. С этой точки зрения вопросы, которые можно поставить и решить в опытах на дрозофиле, носят не столько генетический, сколько эмбриологический и отчасти нейроанатомический и нейрофизиологический характер. Эти исследования можно сравнить, например, с экспериментами на кошках, у которых разрушают определенную часть мозга или периферические нервы и анализируют функциональные последствия, выясняя, как эти части структуры соотносятся с нормальной функцией. Когда невропатолог изучает неврологические симптомы для определения мозговой локализации повреждения, то это фактически аналогично обсуждаемым исследованиям на дрозофиле. Мутанты дрозофилы, используемые в этих экспериментах, были получены искусственно при помощи химических мутагенов. Хотя они могут возникать и спонтанно, их жизнеспособность в большинстве случаев снижена. Например, мутантные личинки с отсутствием внутренних часов обычно вылупляются на протяжении всего дня, это повышает для них вероятность погибнуть от высыхания или быть съеденными хищниками. Эти мутации можно сравнить с редкими наследственными болезнями, механизм которых неизвестен и которые поэтому дают мало информации о том, каким образом гены влияют на поведение в пределах нормы . Однако вредные мутации, в том числе мутации, затрагивающие функцию определенных групп нервных клеток, известны и у человека. Для анализа аномального действия генов используются [c.53]

Другой, очень редкий вариант ЭЭГ, не представленный в табл. 8.17, отличается от сходных на первый взгляд типов рядом свойств например, волны частотой 4-5/с блокируются при открывании глаз и немедленно, после минутного перерыва, замещаются а-волнами. Генетическая основа этого варианта не совсем понятна два случая конкордантных пар М3 и небольшое число семей, имеющих более одного члена с такой ЭЭГ, указывают на генетические факторы, но большинство пробандов являются единственными носителями отклонения в своих, нормальных во всех других отношениях, семьях. Многие пробанды с этим вариантом ЭЭГ обнаруживают нарущения в сфере эмоций и в автономной нервной системе среди психически больных людей этот вариант встречается намного чаще, чем в общей популяции [2138]. Все это можно объяснить аномалией функций лимбической системы. [c.114]

Информация. О значении генетического риска больному нужно сообщать в форме, понятной для него. Следует информировать о том, что вероятность проявления серьезных пороков развития, наследственных заболеваний или умственной отсталости у детей нормальных родителей составляет 3-4% и эта величина является исходной мерой для оценки дополнительного риска. Могут возникнуть проблемы при сообщении о степени неопределенности. Например, при спорадическом случае порока развития, причины которого не установлены, риск может быть нулевым, если порок негенетического происхождения, и составлять 2-3% в случае мультифакториальной этиологии или даже 25%, если порок вызван аутосомно-рецессивной мутацией. Суммарный эмпирический риск, основанный на вероятности разных вариантов, часто представляется как эмпирический риск. В нашем примере такой риск может составлять 5% при допущении, что моногенные рецессивные разновидности этого порока развития встречаются редко. Однако многие консультируемые предпочитают, чтобы им говорили о неопределенности все, а не предлагали одну цифру риска [2265]. Необходимо четко объяснить тяготы, связанные с заболеванием. Очень тяжелые патологии со [c.147]

Изучение генетически детерминированных структурных вариаций многих белков плазмы крови и других жидкостей тела имеет очень важное значение с точки зрения биологии и медицины. Такие вариации могут влиять на физико-химические свойства белков и приводить к их аномальной подвижности в соответствующих электрофоретических системах. Для некоторых белков характерна множественность форм, которые встречаются в фенотипах со сравнимой частотой, тогда как другие белки существуют преимущественно в одной обычной форме, и среди них лишь изредка обнаруживаются измененные аномальные варианты. Такие редкие варианты в определенных случаях могут быть сопряжены с патологией. В настоящем разделе рассматривается полиморфизм белков, выявляемый электрофоретическими методами. Особое внимание будет уделено белкам человека. Для знакомства с генетическими аспектами этой проблемы можно рекомендовать ряд обзоров (см., например, [433, 517]). [c.336]

Видимые вариации и летальные аллели изучаются интенсивно, потому что они соответствуют одному из двух противоречивых требований, удовлетворение которых необходимо для оценки генотипической изменчивости в популяции. Они позволяют четко различать фенотипы, и благодаря этому особей из природных популяций можно классифицировать как гомозиготные или гетерозиготные по аллельному замещению после проведения с их потомками соответствующих генетических тестов. Но именно потому, что видимые и летальные мутации можно использовать в менделевской генетике, опи и вызывают подозрение. Вследствие своих редко выраженных эффектов эти гены могут оказаться совершенно непредставительными для характеристики изменчивости, которой подвержены гораздо более умеренные и тонкие аллельные варианты. Как же мы может изучить эти более тонкие генетические вариации Метод репликации хромосомы из природной популяции, обсуждавшийся в предыдущем разделе, ставит своей целью получение огромной совокупности особей, идентичных по какому-либо определенному хромосомному элементу. Несмотря на значительную средовую и неконтролируемую генотипическую изменчивость, которой подвержен любой физиологический признак, например продолжительность развития, среднее время развития такой совокупности сведет на нет неконтролируемую изменчивость и позволит проявиться действию данного хромосомного элемента. Таким путем можно определить разницу во времени развития между гомозиготами по двум разным гомологам, выбранным из природной популяции, и в сущности охарактеризовать с любой заданной степенью точности распространение хромосомных эффектов в популяции. Таким образом, этот метод служит мощным инструментом для исследования генотипической изменчивости любого типа и широко используется для этой цели, давая замечательно однородные результаты. [c.58]

Почти всегда в рамках мультифакториального заболевания можно идентифицировать редкие менделевские варианты. Так, Х-сцепленная недостаточность фермента HGPRT составляет 1% всех случаев подагры. Некоторые случаи гипертонической болезни вызываются редкой наследственной феохромоцитомой. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки выступает как часть симптомокомплекса при болезни Золлингера-Эллисона. Рак пищевода иногда возникает при генетически обусловленных кератомах одновременно на ладонях и подошвах (рис. 3.66). [c.257]

Редкие варианты. В работе Харриса [1787] лимитирующая частота наиболее распространенного аллеля, определяющая условие генетического полиморфизма, была принята равной 0,99. Однако для мно1 их ферментов известны редкие варианты. Зачастую редкие варианты присутствуют в популяции наряду с распространенными аллелями, однако для многих локусов известны только редкие варианты, а распространенные аллели отсутствуют. Частота и распространение редких вариантов в европейских популяциях исследованы Харрисом [1788]. Вероятность выявления редких вариантов зависит от величины выборки для этой цели необходимо проанализировать выборку из нескольких сотен особей. Такие выборки были исследованы для 43 локусов, кодирующих ферменты. Редкими считались варианты, частота которых не превышала [c.285]

При электрофорезе в крахмальном геле фракция альбуминов у некоторых людей иногда делится на две (альбумин А и альбумин В), т.е. у таких людей имеется два независимых генетических локуса, контролирующих синтез альбуминов. Добавочная фракция (альбумин В) отличается от обычного сывороточного альбумина тем, что молекулы этого белка содержат два остатка дикарбоновых аминокислот или более, замещающих в полипептидной цепи обычного альбумина остатки тирозина или цистеина. Существуют и другие редкие варианты альбумина (альбумин Ридинг, альбумин Джент, альбумин Маки). Наследование полиморфизма альбуминов происходит по аутосомному кодоминантному типу и наблюдается в нескольких поколениях. [c.570]

Ход эволюции в значительной мере зависит от мутаций, которые изменяют существующие гены, образуя вместо них новые аллели (варианты) этих генов. Предположим, что у двух особей в некоторой популяции возникли благо-приятшле мутации, затрагивающие разные генетические локусы, а значит, и разные функции. У бесполого вида каждая из этих особей даст начало клону Мутантных потомков, и два новых клона будут конкурировать до тех пор, пока один из них не одержит верх. Один из благоприятных аллелей, появившихся благодаря мутациям, будет, таким образом, распространяться, тогда как другой в конце концов исчезнет. Обе мутации одновременно не могут быть полезны для представителей данного вида, если они не возникнут последовательно в одной и той же клеточной линии а пожольку благоприятные мутации редки, пройдет, как правило, много времени, прежде чем это случится. Напротив, у вида, размножающегося половым способом, новые полезные аллели, появившиеся благодаря мутациям в разных локусах у разных особей. [c.9]

Положение дискретной генной структуры как вполне самостоятельной по отношению к химической подтверждается возможностью установить химическими средствами родство между другими, даже самыми специальными, видами молекулярной активности, но не со строго дискретной генетической формой. Это указывает на недоступность для замкнутого химического измерения также предсказания и дифференцировки задатков химического мутагенеза. Химия не предсказала ни одного из найденных потом в генетическом эксперименте мутагенных ппков и не дает определения мутагенной активности как химического понятия, устанавливаемого чисто химическим путем — вне взаимодействия с генами. С другой стороны, предпосылки квантования химической формы заложены в различных группах химической структурной классификации. Они проявились задолго до того, как возникло генное состояние, представляющее завершенный результат распространения квантования на химический уровень. Полные наборы нуклеотидов и аминокислот, взятых в химическом состоянии, не переходят сами в генное, н химическая обработка не сообщает им генных свойств. Последние могли возникнуть в результате спонтанного, очень редкого, крупнейшего скачка в природе, который принес завершенный в каком-то варианте охват [c.76]

Большинство мутантных типов нельзя выявить методами прямого отбора, описанными в предыдущем разделе. Для любой мутации, связанной с потерей генетической функции, требуются такие методы выявления, которые позволили бы идентифицировать очень редко возникающий тип мутанта на большом фоне немутантных клеток. В эту группу входят ауксотрофные мутанты, мутанты с изменениями в системе сбраживания углеводов, морфологические варианты различных типов и другие условно летальные мутанты. [c.35]

Анализ гетерогенности. Идентификация моногенных форм. Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах мультифакториальных заболеваний редких вариантов как самостоятельных форм патологии с четким менделевским наследованием. Вполне успешно это было осуществлено в отношении, например, Х-сцепленной недостаточности гипоксан-тин-фосфорибозил—трансферазы (HPRT) при подагре [737] и семейной гиперхолестеринемии при ишемической болезни сердца [686]. [c.299]

Наиболее подходящий, но в то же время наиболее сложный в методическом плане подход-исследование популяционных выборок, в ходе которого идентифицируют генетически детерминированные варианты белков и ферментов крови и для каждого редкого варианта выясняют, получен ли он от одного из родителей (что обычно бывает) или представляет собой мутацию de novo [1577 1578]. Мы только должны быть уверены в том, что изучаем редкие варианты, и не включать в анализ многочисленные, часто встречающиеся полиморфные варианты. [c.273]

Многие исследования, проведенные m vitro, показали, что обнаружить разницу в способности малярийного плазмодия размножаться в каких-то клетках можно лишь в том случае, когда эта разница ощутима, как у гетерозигот по HbS. Наблюдаемые различия в пролиферации малярийного плазмодия у довольно редко встречающихся гомозигот по вариантам НЬС и НЬЕ не влияют на распространение этих генов в популяциях, однако подтверждают, что в лабораторных исследованиях выявляются только значительные генетические различия. Если различия несущественны, как в случае гетерозигот по НЬЕ и НЬС, этот метод может оказаться не настолько чувствительным, чтобы выявить их. В любом случае результаты, полученные ш vitro, недостаточно убедительны и не могут ни доказать, ни опровергнуть гипотезу о малярии . [c.319]

На первый взгляд кажется, что распределение редких и обычных электрофоретических вариантов противоречит этому постулату (см. разд. 6.1.1 рис. 6.4). Наблюдаемое распределение строго бимодально существует группа с относительно высокими (промежуточными) генньпкш частотами, которая, вероятно, поддерживается за счет преимущества гетерозигот и частот-но-зависимого отбора. Кроме того, имеется группа с низкими частотами, в нее могут входить гены, не обладаюпдае каким-либо селективным преимуществом или вредностью и поддерживаемые посредством дрейфа. Гипотеза нейтральности предсказывает относительно высокую частоту различных редких и обычных (частота гена >0,9) вариантов и более низкую частоту вариантов, встречающихся с промежуточными частотами такое распределение, очевидно, отличается от фактического, построенного на основе реальных данных. Однако пока очень трудно установить, что именно обусловило характер полученного распределения-преимущественно генетический дрейф нейтральных аллелей, сочетание различных форм отбора или же и то и другое вместе [c.23]

Сравнение данных по белкам с данными по хромосомам и сателлитной ДНК. Данные об эволюции белков свидетельствуют, что различия между белками Homo и таких высших приматов, как шимпанзе и горилла, удивительно малы. Можно считать, что эти белки практически одинаковы. Например, видовые различия молекул гемоглобина с функциональной точки зрения менее значительны, чем различия между редкими вариантами, имеющимися в популяциях человека, которые, хотя и могут приводить к легкой гемолитической анемии, вполне совместимы с жизнью. Такую крайне медленную эволюцию можно объяснить, предположив, что функция этих белков осталась в основном неизменной. Если мы обратимся к кариотипам, то обнаружим, что они отличаются небольшим числом хромосомных перестроек, главным образом перицентрических инверсий. Похожие перестройки встречаются, причем не так уж редко, в современной популяции человека и совсем не влияют на фенотип. Ими можно было бы объяснить образование репродуктивных барьеров, бывших когда-то важным условием видообразования однако они ничего не говорят нам о генетических механизмах, обусловивших формирование специфического фенотипа человека. О функциях добавочных R- и Т-сегментов и о видовых различиях по гетерохроматиновому материалу и сателлитной ДНК известно [c.26]

Практические трудности. Кроме этах кощептуальных проблем имеются тавсже практические препятствия, которые тормозят научный прогресс в этой области. Для изучения генетической изменчивости обычно необходимо обследование значительной группы индивидов. Его легко провести, если изучаемый материал доступен в такой степени, как кровь или даже биоптат кожи. Именно в доступности крови заключена основная причина того, что наследственная изменчивость эритроцитарных ферментов (разд. 4.2.2.2) и вариантов гемоглобина настолько хорошо изучены (разд. 4.3). Исследование функций мозга человека основано преимущественно на непрямых методах, поскольку соответствующий ма-тфиал возможно получить лищь в крайне редких случаях аутопсии. [c.48]

НЫХ загрязнений. Некоторые живые вирусные вакцины, такие как вакцинные варианты вирусов кори, краснухи и желтой лихорадки, сохраняют низкий уровень остаточной вирулентности. Реакции, вызываемые такими вакцинами, незначительны, и поэтому эти препараты широко используются. Наиболее серьезная проблема заключается в восстановлении вирулентности в ходе инфекции, вызванной вакцинными вирусами. Для полиовирусной вакцины это наблюдается чрезвычайно редко 1 случай на 10 —10 иммунизаций [127]. Значительная часть паралитических заболеваний, связанных с вакцинным вирусом, наблюдается у лиц с дефектной иммунной системой, и это может быть не связано с проявлением генетических изменений вакцинного вируса [116]. В ряде случаев вакцинный вирус вновь приобретает вирулентность и вызывает заболевание у вакцинированного или у близко контактировавших с ним [76]. [c.167]

Синдром Патау выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате генетического исследования, проведённого у детей с врождёнными пороками развития. Частота синдрома Патау среди новорождённых равна 1 5000—1 7000. Цитогенетические варианты этого синдрома следуюшие. Простая полная трисомия 13 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери) встречается у 80—85% больных. Остальные случаи обусловлены в основном передачей дополнительной хромосомы (точнее, её длинного плеча) в робертсоновских транслокациях типа 0/13 и С/13. Обнаружены и другие цитогенетические варианты (мозаицизм, изохромосома, неробертсоновские транслокации), но они встречаются крайне редко. Клиническая и патологоанатомическая картина простых трисомных форм и транслокационных не различается. [c.177]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология