Метаболическая активация

Рис. 48. Схема участия цитохромов, индуцируемых фенобарбиталом, и цитохромов Р-448 в детоксикации и метаболической активации ксенобиотиков

Среди цитохромов Р-450 встречаются изоформы и со строгой субстратной специфичностью. Эти ферменты участвуют в метаболизме эндогенных химических соединений, в частности в биосинтезе стероидных гормонов. Таким образом, налицо противоречивый характер действия цитохромов группы Р-450. С одной стороны, они распознают и метаболизируют миллионы ксенобиотиков, а с другой - как правило, не метаболизируют сотни тысяч эндогенных метаболитов. Следовательно, система цитохрома Р-450 толерантна в отношении эндогенных метаболитов собственного организма, многие из которых обладают большим структурным сходством с экзогенными ксенобиотиками. Каким же образом можно представить себе механизм потери толерантности системы цитохрома Р-450 по отношению к обычным метаболитам соматических клеток и каковы возможные последствия этого явления Метаболизм ксенобиотиков цитохромами группы Р-450 сопровождается двойственным физиологическим эффектом. Во-первых, как уже упоминалось (см. раздел 5.1.1), происходит детоксикация ксенобиотиков, а во-вторых, их метаболическая активация - образование нестабильных, реакционноспособных промежуточных химических соединений, обладающих мутагенной и канцерогенной активностью. Этот механизм является одним из основных в активации химических проканцерогенов в канцерогены, особенно в случае полициклических ароматических углеводородов. [c.450]

Наиболее полно изучено действие органических канцерогенов. Было обнаружено, что некоторые из них (например, горчичный газ и Р-пропиолактон) являются прямыми канцерогенами, т.е. непосредственно взаимодействуют с молекулами-мишенями. Другие соединения (проканцерогены) для проявления опухолеродной активности должны пройти ряд метаболических превращений. Катализируемый ферментами процесс перехода проканцерогенов в активные канцерогены называется метаболической активацией. Промежуточные продукты подобных реакций носят название промежуточных канцерогенов конечный продукт, непосредственно реагирующий с компонентами клетки (например, с ДНК), называется конечным канцерогеном. Последовательность такова [c.354]

Специфический ингибитор Метаболическая активация канцерогенов [c.138]

Под действием монооксигеназ, локализованных в мембранах эндоплазматического ретикулума клеток печени, протекают реакции биологического окисления афлатоксинов. Возникающие метаболиты связываются ковалентными связями с такими веществами, как глутатион, глюкуроновая кислота и др. В результате повышается полярность молекул афлатоксинов, они теряют способность растворяться в липидной фазе и вместе е фекалиями и мочой выводятся из организма. Однако, в печени из афлатоксинов в результате метаболической активации могут образовываться и соединения более токсичные, чем исходные афлатоксины, например, 2,3-эпоксид афлатоксина В [c.388]

Цитохром Р-450 — ключевой фермент в элиминации, детоксикации и метаболической активации экзогенных субстратов. Эти процессы являются важнейшими для поддержания химического гомеостаза внутренней среды животных и человека, играют основную роль в метаболизме лекарств и попадающих в организм химических загрязнителей окружающей среды. Остановимся на этих процессах подробнее. [c.139]

Фой [32] пришел к выводу, что ни проницаемость, ни подвижность в растении, ни метаболическая активация, по-видимому, не играют большой роли в видовых различиях в фитотоксичности далапона для хлопчатника и сорго. Ключ к умеренной избирательности действия далапона несомненно зависит от свойств протоплазмы, т. е. определяется различиями на биохимическом уровне. [c.236]

Онкологические заболевания. Многочисленные работы посвящены изучению антиканцерогенного действия флавоноидов как в различных модельных системах, так и непосредственно в клинике [5]. Считают [199], что флавоноиды могут ингибировать процессы канцерогенеза благодаря нескольким механизмам ингибирование процессов метаболической активации проканцерогенов в реактивные интермедиаты или собственно канцерогены (1), индукция и активация ферментов, катализирующих процессы детоксикации канцерогенов (2) и прямое химическое взаимодействие с активными канцерогенами, препятствующее повреждающему воздействию последних на важнейшие внутриклеточные мишени — молекулы ДНК, РНК и белков (3). В отношении онкологических заболеваний наиболее исследованы, по-видимому, катехины. В частности, показано, что основной компонент зеленого [c.163]

Отмечается связь между активностью Р ПОб и риском возникновения некоторых злокачественных новообразований (рак желудка, лёгкого, мочевого пузыря), что косвенно свидетельствует о метаболической активации канцерогенных соединений этим изоферментом. [c.16]

Как следует из таблицы 5.25 суммарная мутагенная активность питьевой воды, обработанной прибором с активной водой (проточный вариант - на кран), была существенно меньше на штамме ТА 100 в варианте без метаболической активации, чем питьевой воды до обработки прибором. [c.297]

Различная чувствительность крыс разного иола к препарату М-74 и продуктам его окисления может быть объяснена неодинаковой скоростью метаболической активации этих соединений в организме самцов и самок. Поскольку как к М-74, так и к его сульфону и сульфоксиду самки крые чувствительнее самцов примерно в 2,5 раза, можно полагать, что все эти соединения метаболизируются сходным образом. [c.460]

Отдаленные последствия. Введение X. в дозе 0.5 мг/кг во время беременности приводит к значительному увеличению общей эмбриональной смертности. У плодов гидроцефалия, кровоизлияния в грудную и брюшную полости (Сальникова, Фоменко). Хлоропреновая интоксикация приводит к извращению эстрального цикла крыс, при хроническом воздействии изменяется структура яичника (Ме-лик-Алавердян). Красовский и др. обнаружили нарушение репродуктивной функции на уровне 0,1 мг/кг. Введение крысам во время беременности 0,0001 мг/кг вызывает нарушения строения печени и содержания РНК и ДНК во внутренних органах крысят. Мутагенная активность X. обнаружена методами метаболической активации вещества в организме животных (Фичиджян) и методом доминантных деталей на млекопитающих и на культуре клеток человека (Бочков и др.). X. проявляет мутагенное действие и влияет на генеративную функцию при ингаляционном воздействии на уровне ПДК [45, с. 58]. Метаболизм. После однократного введения крысам 50 и 20 мг/кг дополни [c.214]

В культурах клеток человека учитывают также генные мутации, например, по локусу тимидинкиназы. Этот эксперимент занимает от двух до пяти недель. Время, необходимое для обнаружения других генетических событий и у других объектов, легко установить, зная их особенности, упомянутые в предыдущих главах. Так, эксперименты с бактериями при качественном или полуколи-чественном учете генетической активности занимают одну неделю. При количественном исследовании мутагенной активности с применением системы метаболической активации это время увеличивается до 4—5 недель. Сходные затраты времени необходимы для работы с грибами дрожжами и нейроспорой. Сравнимые сроки требуются для испытаний с использованием дрозофилы (2—7 недель) и высших растений. [c.538]

В метаболизме проканцерогенов и других ксенобиотиков принимают участие монооксигеназы и трансферазы. Ферменты, ответственные за метаболическую активацию проканцерогенов, являются в основном гем-содержащими монооксигеназами, локализованными в эндоплазматическом ретикулуме. Эти же ферменты метаболизируют и другие ксенобиотики, например лекарства и вещества, загрязняющие окружающую среду. Монооксигеназы катализируют гидроксилирование различных проканцерогенов и ксенобиотиков, при этом источником кислорода служит молекулярный кислород, а NADPH — восстановителем [c.354]

Известно, что одной из мишеней гепатотоксического действия четыреххлористого углерода являются гидроксилирующие ферменты эндоплазматического ретикулума печени. Так, было показано [260, 261], что пероральное введение четыреххлористого углерода в дозе 1 мл/кг массы тела уже через 2 часа приводит к снижению содержания цитохрома Р-450 в эндоплазматическом ретикулуме печени более чем на 50 % (табл. 1.4, рис. 1.4). Еще в большей степени снижается эффективность микросомального окисления, в частности скорость гидроксилирования анилина и полностью подавляется способность микросом печени к метаболической активации I4. Такой результат действия I4 является [c.34]

Метаболическая активация. В этом случае продукт монооксигеназной реакции становится более активным соединением, чем молекула, из которой он образовался. Типичный пример такой реакции — образование в монооксигеназной системе из бенз (а) пирена окисленных производных, способных связываться с ДНК, вызывая мутагенез и канцерогенез. Подобным образом в микросомной системе происходит метаболическая активность целого ряда проканцерогенов, включая афлотоксины. Схема участия различных изоформ цит. Р-450 в метаболизме [c.139]

Медицинская биохимия активно занимается выяснением генетических механизмов индукции изоформ цит. Р-450 в тканях людей, исследуется роль цит. Р-450 в охране внутренней среды человека. Показана связь монооксигеназной системы с иммунной, участие цит. Р-450 в аллергических реакциях. Метаболизм практически всех гидрофобных загрязнителей природной среды сопряжен с их детоксикацией или с метаболической активацией в системе монооксигеназ. Поэтому на базе цит. Р-450 разрабатываются тест-системы для анализа канцерогенных и мутагенных соединений, биологической индикации различных ксенобиотиков в окружающей среде. [c.140]

В системах с метаболической активацией промутагенов используют не только микросомную фракцию печени, но и кровь или мочу животных и человека, а также экстракты из тканей высших растений. [c.532]

Наиболее адекватным и распространенным модельным тестом оценки СМА является тест Эймса с использованием клеточной культуры Salmonella Thypimurium, позволяющий, применяя разные штаммы, выявить мутагены различного механизма действия, а, вводя варианты с неполной (СМ-) и полной (СМ-ь) системой метаболической активации, определять эффекты не только самих веществ, но и их метаболитов [141]. Исследования проводились в соответствии с методическими указаниями [142,143]. [c.274]

Второй механизм реализуется на уровне цитохрома Р-450. Показано, что в результате протекающих здесь процессов метаболической активации ряда ксенобиотиков, в частности I4, образуются свободнорадикальные интермедиаты, способные инициировать перекисное окисление липидов без участия ионов железа [c.117]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология