КОНФОРМАЦИОННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ МОЛЕКУЛЫ АНГИОТЕНЗИНА

КОНФОРМАЦИОННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ МОЛЕКУЛЫ АНГИОТЕНЗИНА II [c.269]

Основная причина малой эффективности физико-химических методов исследования пространственного строения ангиотензина II, как и других олигопептидов, связана с тем, что для изучения структурно-функциональной организации этих соединений недостаточно знания лишь самой выгодной по энергии конформации в случае белков, или представления о среднестатистическом конформационном состоянии молекулы в случае синтетических пептидов [28, 29]. Здесь требуется количественная оценка геометрических параметров ряда структур, их конформационных возможностей и вероятности реализации в различных условиях. Получение такой информации, как правило, находится за пределами чувствительности и интерпретационных возможностей физико-химических методов. Более того, из-за сложности соединений и недостаточной разработанности физических основ соответствующих явлений редко когда хотя бы один из методов позволяет однозначно и достаточно полно описать даже одно, доминирующее в растворе конформационное состояние пептида, используя лишь результаты собственных измерений. [c.270]

Первыми природными объектами рассмотрения будут брадикининпоген-цирующие пептиды (БПП). Речь пока пойдет только об их конформационных возможностях вопросы связи между структурой и биологическими свойствами, т.е. структурно-функциональной организации олигопептидов, обсуждаются в следующем томе. Отметим лишь, что молекулы БПП усиливают и пролонгируют депрессорный эффект брадикинина на кровяное давление, ингибируют ферменты, расщепляющие кинин, а также являются эффективными ингибиторами пептидил-дипептидазы - фермента, катализирующего превращение ангиотензина I в повышающий кровяное давление ангиотензин II. Самыми эффективными представителями этой группы являются природные пента-, нона- и декабрадикининпо-тенцирующие пептиды, структурная организация которых вместе с некоторыми их синтетическими аналогами рассматривается ниже [1,2]. [c.256]

Структурная организация молекулы ангиотензина II исследована на основе конформационной теории (см. гл. 2) и соответствующего расчетного метода (см. гл. 7) в предположении жесткой валентной схемы, представленной на рис. III.5. Конформационные возможности октапептидного гормона определяются 41 значением двугранных углов вращения вокруг связей основной цепи (ф, у, оз) и боковых цепей (Хь Хг. ) Использованные в расчете потенциальные функции и полуэмпирические параметры для оценки невалентных, электростатических, торсионных взаимодействий и водородных связей указаны в работах [30, 31]. В расчете и при изложении результатов использована естественная классификация пептидных структур по трем уровням пространственной организации конформации, форме и шейпу основной цепи (см. гл. 7). Конформационный анализ октапептидного гормона был разбит на три этапа (рис. III.6). Первый включал в себя независимый расчет пяти перекрывающихся по трем аминокислотным остаткам тетрапептидных фрагментов (a-g). Второй этап заключался в расчете гексапептидного фрагмента Asp -His , а третий - в расчете всей молекулы ангиотензина II. Подробно результаты расчета рассмотрены в работе Т.В. Гогитидзе и автора данной монографии [32]. Здесь дано описание лишь заключительного этапа. [c.271]

Таким образом, вопрос о правильности решения прямой структурной задачи природного олигопептида не может быть решен путем прямого сопоставления рассчитанных и экспериментальных конформационных вараметров. Непротиворечивость результатов теоретического анализа всем имеющимся опытным данным, хотя и является положительным фактором, тем не менее не может служить строгим критерием правильности априорного предсказания конформационных возможностей природных олигопептидных молекул. Отсутствие совпадения, как это ни парадоксально, также не является бесспорным доказательством нереальности результатов расчета. На сегодняшний день ни один из существующих методов исследования пространственного строения молекул не позволяет однозначно и полно описать не только весь набор низкоэнергетических конформаций природного олигопептида, но даже одно доминирующее в растворе конформационное состояние молекулы. Этот вывод следует из анализа экспериментальных данных всех структурных исследований природных олигопептидоБ, и прежде всего ангиотензина II, изученного в этом отношении наиболее детально и широко. [c.279]

Характерная особенность всех теоретических исследований пространственного строения ангиотензина II [22, 47-50] - отсутствие какой-либо классификации конформационных состояний молекулы, не говоря уже о такой, которая была бы обоснована с физической точки зрения и охватывала все возможные структурные варианты, систематизированные в соответствии с субординационными взаимоотношениями по таксономическим категориям. Отсутствие классификации - объективный признак непонимания самых существенных свойств изучаемых соединений, определяющих их единство и различие. Без структурной классификации, четко сформулированных принципов общей теории и физической модели (также отсутствующих в обсуждаемых работах) невозможен объективный выбор конформационных состояний. Все оценки оптимальных конформаций в расчетах Галактионова, Шераги, Де Коэна и соавторов вьшолнены на основе относительных величин общей энергии, без количественного анализа вкладов от отдельных внутри- и межостаточных взаимодействий в структурных вариантах всевозможных форм различных типов основной цепи. Поэтому результаты подобных расчетов не гарантированы от случайных пропусков и от неправильных оценок полученных данных. Подтверждением такому заключению является табл, 111,9. Все структуры, найденные в обсуждаемых работах для ангиотензина II, автоматически входили в процедуру изложенного здесь расчета, но не попали в окончательный набор конформаций (см. табл III.9), так как оказались менее предпочтительными по энергии. В то же время найденные в [32] низкоэнергетические конформации молекулы вообще оказались не замеченными авторами работ [22. 47-50]. [c.282]

Если удлинение пептидной цепи на два остатка (АТ I) понижает охно сительную энергию конформаций группы А, то укорочение на два остатка по сравнению с АТ II (АТ П-(1-6)-пептид) действует в противоположную сторону две из четырех конформаций группы В имеют самую низкую энергию, не превышающую 1,0 ккал/моль. Изменения, однако, не так резки, как в случае АТ I, и конформационные возможности гексапептидного аналога ангиотензина, лишенного с потерей двух остатков ряда стабилизирующих взаимодействий, естественно, возрастают. Реальными при определенных внешних условиях становятся не только конформации группы А, но даже j-F), особенно D,. Замены в молекуле АТ II остатков Val в третьем и пятом положениях на остатки Pro ([Рго ]-АТ II и [Pr ij-AT II) и Ala ([А1а ]-АТ II и [А1а ]-АТ II) преследовали цель внести определенные, заранее известные стерические затруднения и запретить реализацию большого числа конформаций (первые два пептида) и, напротив, сделать аминокислотную последовательность АТ II более лабильной, а также оценить ограничительный эффект на формирование пространственного строения молекулы достаточно объемных и разветвленных при атоме СР остатков Val (вторая пара пептидов). [c.574]

Олигопептиды, пространственное строение которых было изучено теоретически другими авторами, перечислены в табл. Ш.ЗЗ. Такие исследования проводились, в основном, тремя группами исследователей С.Г. Галактионовым и сотрудниками, Г. Шерагой и сотрудниками, Дж Де-, Коэном и сотрудниками. Большая часть изученных соединений (1-15) - это пептиды, содержащие не более десяти аминокислотных остатков. Пространственное строение ряда молекул (пептиды 2, 3, 5, 8, 9, 10) было рассчитано сотрудниками сразу двух или трех групп строение некоторых молекул пептидов (8, 9, 10, 13, 14, 17) исследовалось одновременно в группах Галактионова и автора данной монографии. Следовательно, появилась возможность для сопоставления результатов расчета, если не с экспериментом, то хотя бы друг с другом. Сравнение данных конформационного анализа, полученных для ангиотензина II, окситоцина, вазопрессина, энкефалинов и а-меланотропина, уже было сделано (см. гл. 9-12). [c.389]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология