Десенситизация

Рис. 12-40. Четыре возможных способа десенситизации клеток-мишеней при длительном воздействии сигнальной молекулы. Изображен рецептор в норме активирующий или ингибирующий эффекторный фермент (или ионный канал) через О-белок. Хотя механизмы инактивации, показанные здесь для рецептора и для О-белка, включают фосфорилирование, возможны и другие виды модификаций (они описаны при обсуждении бактериального хемотаксиса, разд. 12.5.4). Кроме того, в инактивации рецептора путем фосфорилирования не всегда участвует белок-

В настоящее время имеются данные [361, 569], свидетельствующие, что активируемые медиаторами рецепторы существуют в четырех взаимопревращающихся конформациях энергетически усто швой высокоаффинной к антагонистам нативной форме (Л7), энергетически неустойчивой высокоаффинной к агонистам активной форме ( ) и в рефрактерШ11Х формах (Л/ и Rp), т.е. в состояниях быстр медленно развивающейся десенситизации (рис. 9.7, 1-4) Аф<3 ин-ность к агонистам повышается от Ку к Кр через и К , а взаимодействие любого медиатора с рецептором-каналом описывается двухступенчатой схемой на первом этапе происходит быстр е связывание медиатора (см. рис. 9.7, 13) и рецептора с образованием нерабочего пре-комплекса (см. рис. 9.7,2), а последний относительно медленно изоме-ризуется в активный комплекс (см. рис. 9.7, 5) с открытым каналом. Двухступенчато взаимодействуют с рецепторами также модуляторы, например флунитразепам с БДР [412]. [c.145]

Реагируя на стимулы почти любого типа, клетки и целые организмы обычно могут воспринимать одинаковое относительное изменение внешнего сигнала в широком диапазоне его абсолютных величин. На клеточном уровне для этого необходимо, чтобы клетки-мишени, длительно подвергающиеся воздействию какого-то стимула, теряли способность реагировать на него с первоначальной чувствительностью. Это явление, называемое адаптацией или десенситизацией (десенсибилизацией), позволяет клеткам регулировать свою чувствительность к данному стимулу. В случае химических сигналов десенситизация дает клеткам возможность воспринимать именно изменения в концентрации сигнального лиганда (а не его абсолютную концентрацию). [c.383]

Десенситизация к химическим сигналам достигается разными способами. Иногда она бывает результатом уменьшения числа поверхностных рецепторов или же их инактивации в других случаях это следствие изменения белков, участвующих в передаче сигнала уже после активации рецептора. [c.383]

Некоторые формы десенситизации - результат эндоцитоза поверхностных рецепторов [31] [c.383]

Десенситизация часто бывает связана с фосфорилированием рецепторов [32] [c.384]

Некоторые формы десенситизации связаны с изменениями не в рецепторах, а в С-белках [33] [c.384]

Общую реакцию ткани-мишени на действие гормона определяет целый ряд факторов. Прежде всего это локальная концентрация гормона вблизи ткани-мишени, зависящая от 1) скорости синтеза и секреции гормона 2) анатомической близости ткани-мишени к источнику гормона 3) констант ассоциации и диссоциации гормона со специфическим бел-ком-переносчиком в плазме крови, если таковой существует 4) скорости превращения неактивной или малоактивной формы гормона в активную 5) скорости исчезновения (клиренса) гормона из крови в результате распада или выведения, осуществляемых в первую очередь печенью и почками. Собственно тканевой ответ определяется 1) относительной активностью и (или) степенью занятости специфических рецепторов гормона на плазматической мембране или внутри клетки в цитоплазме или ядре 2) состоянием сенситизации — десенситизации клетки, зависящим от пострецепторных механизмов. Изменение любого из этих параметров может отразиться на действии гормона на данную ткань-мишень, и это необходимо учитывать при рассмотрении классических представлений о гормональной регуляции по механизму обратной связи. [c.149]

Количество рецепторов в клетке или на ее поверхности находится в динамическом состоянии оно регулируется физиологически и изменяется при заболеваниях или под влиянием терапевтических средств. Лучше изучены в этом отношении рецепторы, локализованные в плазматической мембране. Показано, что их концентрация и сродство к гормону (аффинность) являются регулируемыми параметрами. Изменение этих параметров происходит очень быстро и существенным образом сказывается на чувствительности клетки к гормону. Например, в клетках, подвергнутых воздействию Р-адренергических агонистов, в течение некоторого времени (от нескольких минут до часов) в ответ на новое добавление агониста прекращается активация аденилатциклазы и исчезает биологический ответ. Такая десенситизация опосредуется двумя механизмами. Первый включает утрату рецепторов плазматической мембраной. Эта понижающая регуляция осуществляется путем секвестирования (связывания) рецепторов в клетке, т. е. отделения их от других компонентов системы клеточного ответа, в частности от [c.153]

Б. Лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин). ЛГ связывается со специфическими рецепторами плазматических мембран и стимулирует образование прогестерона клетками желтых тел и тестостерона клетками Лейдига. Роль внутриклеточного сигнала действия ЛГ играет сАМР. Этот нуклеотид имитирует действие Л Г, которое заключается в усилении превращения ацетата в сквален (предшественник в синтезе холестерола) и в повышении образования 2а-гидроксихолестерола из холестерола, представляющего собой необходимый этап биосинтеза прогестерона и тестостерона. Отмечается тесное сопряжение между связыванием ЛГ и продукцией сАМР, однако стероидогенез происходит и при очень небольшом увеличении концентрации сАМР. Следовательно, в этой реакции участвуют резервные рецепторы (см. рис. 43.3). Длительное воздействие ЛГ приводит к десенситизации, обусловленной, вероятно, понижающей регуляцией рецепторов ЛГ. [c.178]

ТРГ (тиролиберин) — нейтральный трипептид, состоящий из пироглутаминовой кислоты, гистидина и пролинамида (табл. 45.2). Он не имеет видовой специфичности химическое метилирование гистиди-нового остатка в третьем положении приводит к восьмикратному повышению активности ТРГ. Этот гормон стимулирует секрецию ТТГ и увеличивает уровень с АМР уже на первой минуте, однако его действие, по-видимому, теснее связано с Са +-фосфолипид-зависимым механизмом, как это имеет место и в случае ГнРГ (гонадолиберина). Продолжительное воздействие ТРГ на клетки также приводит к их десенситизации. [c.179]

Постсинаптическая модуляция. Постсинаптическая модуляция может иметь характер ауторегуляции (положительной или отрицательной), когда изменяется активность рецепторов за счет модификации их аффинности или количества, а также вследствие изменений сопряженных с рецепторами систем внутриклеточных и внугримембранных посредников. Примером является десенситизация рецепторов при длительном воздействии нейромедиатора и гиперсенситизация при недостаточности воздействия нейромедиатора. [c.222]

Отметим, что протеинкиназа А в нервной ткани регулирует также чувствительность р-адренорецепторов к агонистам. Так, десенситизация этих рецепторов (потеря чувствительности к гормонам) коррелирует с их цАМФ-зависимым фосфорилированием. Установлена также регуляция А-киназой биосинтеза самих р-агонистов. Эта регуляция осуществляется с помощью цАМФ-зависимого фосфорилирования тирозингидроксилазы — узлового фермента биосинтеза катехоламинов. Такое фосфорилирование может бьггь составной частью механизма ускорения биосинтеза катехоламинов в ответ на нервный импульс или секрецию нейромедиаторов в нервной ткани в условиях in vivo. [c.343]

Ej (PGEi) вызывает у них десенситизацию и к другим агентам, действующим через Од-белок. Это явление называется гомоло гичной десенситизацией, поскольку оно имеет отношение к общему белку (Gj) [c.232]

После продолжительной инкубации с гормонами, которые связываются с Р-адренергическими рецепторами, клетки становятся рефрактерными и перестают реагировать на сигнал. Для изучения этого явления десенситизации вы используете новое вещество-СОР-12177, представляющее собой гидрофильную молекулу, специфически связывающуюся с р-адренорецептора- [c.232]

Б. Как вы думаете, что может лежать в основе десенситизации, вызываемой в этих клетках изопротеренолом [c.233]

Десенситизация-это весьма общее явление, которое выражается в снижении чувствительности клеток к гормону (или к другому агенту) после длительного контакта с ним. Когда ослабляется реакция только на десенситизирующий гормон (или на агент, действующий через тот же рецептор), десенситизация называется гомологичной. Если же падает чувствительность не только к десенситизирующему гормону, но и к веществам, действующим через другие рецепторы, эффект называют гетерологичной десенситизацией. [c.233]

Р-Адренергические рецепторы подвергаются и гомологичной, и гетерологичной десенситизации, причем в обоих случаях происходит фосфорилирование рецептора. Вы выделили две различные протеинкиназы, предположительно участвующие в процессе десенситизации Р-адренорецептора. Каждая из этих киназ в подходящих условиях фосфорилирует очищенные Р-адренорецепторы, встроенные в фосфолипидные везикулы. Один из ферментов, судя по всему, является А-киназой, поскольку для его активации необходим сАМР, активность же другого (который вы обозначили как неизвестный Х-киназой) нечувствительна ни к сАМР, ни к сОМР, ни к системам Са " -кальмодулин или Са -диацилглицерол. Вы измеряете способность каждой из этих киназ фосфорилировать Р-адре-норецептор в присутствии и в отсутствие изопротеренола (активатора рецептора). Ваши результаты показаны на рис. [c.233]

Рис. 12-15. Скорость десенситизации необработанного ацетилхолинового рецептора и двух препаратов фосфорилированного рецептора (задача 12-30). Стрелками показаны фракции фосфорилиро-ванных препаратов, сходные по свойствам с необработанным рецептором.

Б. Предложите три механизма десенситизации за счет фосфорил рования -адренорецептора. [c.234]

Смотреть страницы где упоминается термин Десенситизация: [c.27] [c.36] [c.45] [c.155] [c.339] [c.414] [c.419] [c.384] [c.384] [c.384] [c.385] [c.139] [c.153] [c.198] [c.153] [c.198] [c.239] [c.274] [c.361] [c.13] [c.13] [c.85] [c.212] [c.234]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология