Лиганды сигнальные

Рис. 12-37. Схема одного из возможных сигнальных механизмов, при котором следует ожидать реакции с резким порогом. В данном примере для образования активного белкового комплекса необходимо одновременное связывание восьми молекул сигнального лиганда. При низких концентрациях лиганда число активных комплексов будет возрастать пропорционально примерно восьмой степени концентрации.

Рис. 12-17. Современная модель, иллюстрирующая, каким образом белковые рецепторы могут функционально сопрягаться с аденилатциклазой через стимулирующий С-белок-Сз,. Пока сигнальный лиганд остается связанным, рецепторный белок может активировать все новые молекулы Gs-белка, усиливая таким образом ответ. Дополнительный механизм усиления (который в некоторых сигнальных системах имеет большее значение) заключается в удержании связанного GTP на а-субъединице С8,-белка на протяжении многих секунд, так что все это время аденилатциклаза остается активированной. Согласно другой модели, аденилатциклаза остается связанной с Gs и в активированном, и в неактивном

Одна молекула сигнального лиганда [c.379]

Однако другие реакции клеток на увеличение концентрации сигнальных молекул могут начинаться более резко, а некоторые - даже практически по типу всё или ничего . В последнем случае не наблюдается никакого ответа до тех пор, пока концентрация лиганда не достигнет определенного порогового уровня, а после достижения этого уровня сразу развивается максимальная реакция. Например, некоторые факторы роста действуют как сигналы типа всё или ничего , заставляя клетку приступить к репликации ДНК, предшествующей клеточному делению. Каковы могут быть молекулярные основы такого резкого или даже внезапного ответа на плавно изменяющийся сигнал [c.380]

Механизм, проиллюстрированный на рис. 12-38, в принципе относительно прост, но он имеет важную особенность, которая делает его непригодным для одних целей и чрезвычайно ценным для других. Если такая система была включена в результате достаточного повышения концентрации сигнального лиганда, то она, как правило, продолжает находиться в этом состоянии даже тогда, когда сигнал падает ниже порогового уровня вместо того чтобы все время отражать текущую величину сигнала, система обнаруживает своего рода память . В качестве примера можно [c.382]

Рис. 12-38. Схема механизма с ускоряющей положительной обратной связью Начальное связывание сигнального лиганда активирует фермент, а затем продукт ферментативной реакции связывается с самим ферментом, еще больше повышая его активность.

Реакция на многие гидрофильные сигнальные молекулы наступает слишком быстро, чтобы их действие можно было объяснить эндоцитозом с участием рецепторов. Тучные клетки секретируют гистамин уже через несколько секунд после связывания лиганда с поверхностными рецепторами, а реакция на некоторые нейромедиаторы занимает миллисекунды. В этих случаях рецепторы должны передавать воздействие через мембрану и создавать новый внутриклеточный сигнал. [c.262]

Сигнальная молекула (лиганд) [c.263]

После связывания лиганда многие каталитические рецепторы переходят внутрь клетки путем эндоцитоза в окаймленных пузырьках, содержащих комплексы рецептор-лиганд (разд. 6.5.7). В некоторых случаях такой эндоцитоз, по-видимому, определяется самофосфорилированием рецептора. Этот процесс может играть важную роль и в расщеплении сигнальных молекул, и в регуляции плотности рецепторов на поверх- [c.369]

Сигнальный лиганд Регулируемый [c.270]

Хотя сАМР и кальций не единственные внутриклеточные медиаторы внеклеточных сигналов, они используются в качестве вторых посредников столь часто, что механизм их действия заслуживает специального рассмотрения. Более того, вполне может оказаться, что эти молекулы участвуют не только в сигнализации с помощью секретируемых лигандов, но и в прямых связях между клетками через щелевые контакты или же сигнальные молекулы, связанные с плазматической мембраной. [c.271]

Рис. 13-39. Схема одного из возможных сигнальных механизмов, при котором следует ожидать реакции с резким порогом. В данном примере для образования активного белкового комплекса необходимо одновременное связывание восьми молекул сигнального лиганда.

В механизме положительной обратной связи в качестве рецепторных белков могут участвовать не только ионные каналы, но и ферменты. Представьте себе, что некий сигнальный лиганд активирует фермент и что две или больше молекул продукта ферментативной реакции вновь связываются с тем же ферментом и еще больше активируют его (рис. 13-40). Количество продукта такого фермента будет расти очень медленно, пока концентрация активирующего лиганда не достигнет пороговой величины, при которой накопится достаточно продукта, чтобы вызвать ускоряющуюся активацию фермента. В этот момент наступит резкое повьппение концентрации продукта ферментативной реакции. Таким образом, клетка может отвечать на постепенное изменение концентрации сигнального лиганда скачкообразным изменением уровня определенного метаболита. Механизм этого типа в принципе относительно прост, так как для реакции на сигнальный лиганд по типу всё или ничего здесь не требуется кооперативного взаимодействия многих центров связывания. [c.281]

Клетки-мишени, подвергавшиеся действию сигнального лиганда в течение длительного времени, часто теряют способность реагировать на этот лиганд. [c.281]

Некоторые клетки способны реагировать не на абсолютную величину концентрации сигнального лиганда, а на ее изменение. Это достигается путем обратимой, зависимой от времени адаптации к высоким концентрациям сигнального лиганда. Механизм этой адаптации может быть различным. Присоединение лиганда может инактивировать поверхностный рецептор, вызывая его переход в цитоплазму и разрушение или заставляя его принять неактивную конформацию. В других случаях адаптация может быть следствием изменений одного из белков, участвующих в передаче сигнала от активированного рецептора. На молекулярном уровне лучше всего изучена адаптация бактериального механизма хемотаксиса, при которой обратимое метилирование ключевого мембранного белка в цепи передачи сигнала позволяет клеткам передвигаться в оптимальном направлении. [c.290]

В эукариотических организмах белков, состоящих из нескольких доменов, очень много. Оказалось, что в тех случаях, когда в составе белка можно различить несколько доменов, то в гене на границе между отрезками, кодирующими соседние домены, как правило, присутствует интрон. Каждый домен, таким образом, представлен одним или несколькими экзонами. Можно допустить, что когда-то домены были разными генами, но затем в результате мутаций на их границах появились сигналы для сплайсинга и в результате произошло их объединение и создание нового гена. Ярким примером являются гены для мембранных белков рецепторов. У этих белков всегда есть по крайней мере четыре домена 1) сигнальный пептид, который используется для направления синтезируемого белка в полость эндоплазматического ретикулума (после прохождения туда он отщепляется) 2) наружный домен, несущий участок связывания для лиганда, т. е. соединения, к которому имеет сродство данный рецептор 3) трансмембранный домен, гидрофобный отрезок полипептидной цепи, пересекающий мембрану, и 4) внутренний домен, имеющий сходство у разных рецепторов и обладающий ферментативной активностью (протеин-киназа). Эти домены в составе гена всегда разделены между собою интронами. [c.49]

В качестве примера рецептора, проходящего второй путь эндоцитоза, можно привести рецептор, связывающий небольшой белок -фактор роста эпидермиса (ФРЭ). Рецепторы ФРЭ несколько необычны, поскольку они накапливаются в окаймленных ямках только после связывания с ФРЭ. По-видимому, необходимы какие-то конформационные изменения рецептора, иидуцируемые лигандом, для связывания его в ямках. Более того, ФРЭ диссоциирует из комплекса с рецептором при более низких рП, чем это требуется для диссоциации многих других комплексов лигапд-рецептор. Возможно, по этой причине множество поглощенных рецепторов ФРЭ попадает в лизосомы, где они деградируют вместе с ФРЭ. Таким образом, связывание фактора роста эпидермиса с рецептором приводит к тому, что концентрация рецептора ФРЭ на поверхности клетки уменьшается. В результате этого концентрация сигнального лиганда во внеклеточной жидкости регулирует число комплементарных лиганду рецепторных молекул на поверхности клетки-мишени. Этот механизм регуляции в корне отличается от регуляции ЛНП-рецепторов, число которых зависит от внутриклеточной концентрации холестерола (см. разд. 6.5.8). [c.418]

Все водорастворимые сигнальные молекулы (в том числе нейромедиаторы, пептидные гормоны и факторы роста), как, впрочем, и некоторые жирорастворимые, присоединяются к снецифическим белковым рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Поверхностные рецепторы связывают сигнальную молекулу (лиганд) с высоким сродством, и это внеклеточное событие порождает внутриклеточный сигнал, изменяющий поведение клетки. [c.353]

В отличие от более прямых сигнальных систем, таких как системы стероидных гормонов, каталитические каскады внутриклеточных посредников предоставляют много возможностей для усиления и регулирования ответов на внеклеточные сигналы. Из рис. 12-33 видно, что, например, когда внешний лиганд активирует аденилатциклазу опосредованно, связываясь с рецептором, одна молекула рецептора может активировать много молекул s-белка, каждая из которых способна активировать молекулу циклазы. В свою очередь каждая молекула аденилатциклазы превращает множество молекул АТР в сАМР Такого же рода усиление происходит и в инозитолфосфо липидном пути В результате нано молярные (10 М) концентрации внеклеточного лиганда нередко вызывают образование вторичных посредников, таких как сАМР [c.378]

Некоторые реакции клеток на сигнальные молекулы бывают плавными (градуальными) и усиливаются прямо пропорционально увеличению концентрации лиганда. Таковы обычно первичные ответы клеток на стероидные гормоны, вероятно потому, что каждый рецепторный белок связывает одн> молекулу гормона, а каждая специфическая узнаваемая последовательность ДНК в гормоночувствительном гене действует независимо (разд. 12.2.1). С повышением концентрации гормона пропорционально возрастает концентрация гормон-рецепторных комплексов, а значит, и число этих комплексов, присоединившихся к специфическим участкам генома. Клеточный ответ в этом случае будет градуальным и линейным. [c.380]

Реагируя на стимулы почти любого типа, клетки и целые организмы обычно могут воспринимать одинаковое относительное изменение внешнего сигнала в широком диапазоне его абсолютных величин. На клеточном уровне для этого необходимо, чтобы клетки-мишени, длительно подвергающиеся воздействию какого-то стимула, теряли способность реагировать на него с первоначальной чувствительностью. Это явление, называемое адаптацией или десенситизацией (десенсибилизацией), позволяет клеткам регулировать свою чувствительность к данному стимулу. В случае химических сигналов десенситизация дает клеткам возможность воспринимать именно изменения в концентрации сигнального лиганда (а не его абсолютную концентрацию). [c.383]

Белковые гормоны и факторы роста, присоединившиеся к поверхностным рецепторам клеток-мишеней, нередко захватываются клеткой путем эндоцитоза, опосредованного рецептором (разд. 6.5.7). Эндоцитозные пузырьки (эпдосомы) впоследствии переносят свое содержимое в лизосомы, где лиганды, а иногда и их рецепторы подвергаются расщеплению гидролитическими ферментами. Этот процесс не только представляет собой важный путь разрушения некоторых сигнальных лигандов, но может играть существенную роль и в регулировании концентрации определенных рецепторных белков на поверхности клеток-мишеней. Хотя распад рецепторов и замена их новыми происходит непрерывно, в отсутствие лиганда время полужизни рецептора составляет около суток. Некоторые лиганды заметно повышают скорость расщепления рецепторов, вызывая эндоцитоз например, у фибробластов человека, растущих в культуре без EGF, время полужизни рецепторов EGF около 10 ч, а при добавлении избытка EGF рецепторы расщепляются со временем полужизни 1 ч. Нри высоких концентрациях таких лигандов число поверхностных рецепторов постепенно уменьшается в результате снижается и чувствительность клетки к данному лиганду. [c.383]

Временно и обратимо адаптируясь к высоким концентрациям сигнального лиганда, клетки могут регулировать свою чувствительность к величине стимула, отвечая, таким образом, на изменение концентрации лиганда, а не на ее абсолютную величину. Адаптация достигается разными способами 1) связанный лиганд может вызывать переход рецепторов внутрь клетки, где они некоторое время остаются в скрытом состоянии или же разрушаются в лизосомах 2) активированные рецепторы могут обратимо инактивироваться путем фосфорилирования или метилирования 3) нерецепторные белки сигнального пути (типа G-белков) тоже могут обратимо инактивироваться с помощью неясных пока механизмов. Пример адаптации, лучше всего изученный на молекулярном уровне, - это бактериальный хемотаксис обратимое метилирование ключевого мембранного белка в цепи передачи сигнала позволяет клеткам передвигаться в оптимальном направлении. [c.390]

Водорастворимые сигнальные молекулы, в том числе все известные нейромедиаторы, пептидные гормоны и факторы роста, присоединяются к специфическим белковым рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Поверхностные рецепторы связывают сигнальную молекулу (лиганд), проявляя большое сродство к ней, и это внеклеточное собьггие порождает внутриклеточный сигнал, изменяюший поведение клетки. Поскольку эти рецепторы являются нерастворимыми интегральными мембранными белками и составляют обычно менее 1% обшей массы белков плазматической мембраны, их трудно вьщелить и ИЗУЧИТЬ. [c.261]

Попытки использовать радиоактивные лиганды для выявления рецепторов на поверхности клеток-мишеней начались в 50-х годах, но здесь сразу возникли два затруднения 1) введение изотопа (обычно радиоактивного иода или трития) в сигнальную молекулу сильно ослабляет ее функциональную активность 2) большая часть лиганда связывалась с поверхностью клетки-мишени неспецифически, и только малая доля присоединялась к рецепторам. Преодоление этих технических трудностей позволило (около 1970 г.) прямо продемонстрировать наличие специфических рецепторов на поверхности интактных клеток и на изолированных мембранах. [c.261]

Как показали эксперименты с мечеными лигандами, многие из белковых сигнальных молекул попадают внутрь клеток-мишеней путем эндохщтоза, опосредуемого рецепторами (см. разд. 6.5.7). Например, инсулин связывается с рецепторами, диффузно распределенными на поверхности фибробластов. За считанные минуты инсулин-рецепторные комплексы концентрируются в окаймленных ямках и переходят в цитоплазму в эндоцитозных пузьфьках (эндосо-мах). Поэтому вполне возможно, что белковые сигнальные молекулы (или продукты их расщепления) непосредственно действуют внутри клетки примерно таким же образом, как стероидные и тиреоидные гормоны. Следует, однако, помнить, что опосредуемый рецепторами эндоцитоз обычно приводит к переносу внеклеточных молекул в лизосомы (разд. 6.5.7) для того чтобы интересующие нас гидрофильные молекулы могли попасть в цитозоль, им потребовался бы какой-то специальный механизм выхода из эндоцитозно-го пузырька или лизосомы (рис. 13-17). [c.261]

Как полагают, подавляющее большинство поверхностных рецепторов для гидрофильных сигнальных молекул, связав лиганд на внешней стороне мембраны, претерпевает конформационное изменение. Это изменение создает внутриклеточный сигнал, изменяющий поведение клетки-мишени. Внутриклеточные сигнальные молекулы часто назьшают вторыми посредниками, считая первым посредником внЬклеточный лиганд. [c.262]

Многие гормоны и локальные химические медиаторы действуют путем активации аденилатциклазы. Несколько примеров таких сигнальных лигандов и вызываемых ими эффектов приведено в табл. 13-2. Подобно тому как один и тот же стероидный гормон неодинаково действует на различные клетки-мишени, разные клетки весьма различно реагируют на изменение внутриклеточной концентрации сАМР. [c.264]

Большинство поверхностных рецепторов, активируемых внеклеточными сигнальными лигандами, создает внутриклеточные сигналы одним из двух способов они либо изменяют активность связанного с плазматической мембраной фермента, который в свою очередь изменяет концентрацию внутриклеточного медиатора, либо влияют на проницаемость ионных каналов, в результате чего изменяется мембранный потенциал, внутри)иеточная концентрация определенного иона или же то и другое. [c.270]

Многие поверхностные рецепторы функционально связаны с мембранным ферменпюм аденилатциклазой. Когда к таким рецепторам присоединяется внеклеточный сигнальный лиганд, образующийся комплекс запускает в плазматической мембране ряд взаимодействий между белками, приводящих в конце концов к увеличению (или в некоторых случаях к уменьшению) синтеза сАМР аденилатциклазой. Возникающее изменение внутриклеточной концентрации с АМР поддерживается лишь до тех пор, пока рецептор активирован лигандом, так как активация аденилатциклазы непродолжительна, а избыточный сАМР быстро гидролизуется фосфодиэстеразами. [c.270]

Вторые посредники не только позволяют рецепторам клеточной поверхности переводить внеклеточные сигналы во внутриклеточные, но и обеспечивают значительное усиление первоначального сигнала. Мы уже видели, что в случае активации аденилатциклазы каждая молекула рецептора, присоединившая лиганд, активирует много молекул ОТР-связывающего белка, а значит, и много молекул аденилатциклазы. В свою очередь каждая молекула аденилатциклазы катализирует превращение множества молекул АТР в сАМР. Аналогичным образом, если присоединение лиганда к рецептору ведет к открытию кальциевых каналов, в цитозоль проникает сразу много ионов кальция. Эти вторые посредники служат аллостерическими эффекторами, активирующими определенные белки, например протеинкиназы, которые в свою очередь превращают (в случае киназ-путем фосфорилирования) очень большое число молекул-субстратов в третьи посредники и т. д. Благодаря таким каскадам одна внеклеточная сигнальная молекула способна вызвать образование в клетке-мишени многих тысяч молекул-эффекторов (рис. 13-35). [c.277]

Некоторые реакции клеток на сигнальные молекулы бывают плавными (градуальными) и усиливаются по мере увеличения концентрации лиганда. Таковы обычно ответы клеток на стероидные гормоны, вероятно потому, что каждый рецепторный белок связьшает одну молекулу гормона, а каждый чувствительный участок хроматина связывает один гормон-рецепторный комплекс. С повышением концентрации гормона пропорционально возрастает концентрация гормон-рецепторных комплексов, а значит, и число этих ком- [c.279]

Белковые гормоны и факторы роста, присоединившиеся к поверхностным рецепторам клеток-мшпеней, нередко захватываются путем эндоцитоза, опосредуемого рецепторами. Так как эндоцитозные пузырьки (эндосомы) обычно переносят свое содержимое в лизосомы, лиганды, а часто и связанный с ним рецептор подвергаются расщеплению гидролитическими ферментал Щ. Этот процесс не только представляет собой главный путь распада некоторых сигнальных лигандов, но и играет важную роль в регулировании концентрации определенных рецепторных белков на поверхности клеток-мишеней. Хотя распад рецепторов и замена их новыми происходят непрерьюно, в отсутствие лиганда время полужизни рецептора составляет около суток. Некоторые лиганды заметно повьппают скорость расщепления рецепторов, вызывая эндоцитоз, так что при высокой концентрации такого лиганда число поверхностных рецепторов постепенно уменьшается в результате этого снижается и чувствительность клетки к данному лиганду. Десенсибилизацию такого типа называют регуляцией путем уменьшения числа рецепторов. [c.282]

При необычно высоких концентрациях небольших сигнальных лигандов, например адреналина или ацетилхолина, часто наблюдается другой тип регуляции поверхностных рецепторов. Такие. ниганды не вызывают эндоцитоза и расщепления комплексов лиганд-рецептор, но обратимо инактивщ)уют рецепторы. Напримф, эритроциты лягушки под действием высоких концентраций адреналина постепенно (в течение нескольких часов) теряют способность присоединять адреналин и реагировать на него. Этот эффект не может быть связан с эндоцитированием и разрушением рецепторов, поскольку 1) он проявляется и в опытах с изолированными мембранами эритроцитов и 2) бывает обратимым чувствительность к адреналину постепенно восстанавливается даже в отсутствие синтеза нового белка. Кажется вероятным, что связывание адреналина ведет к довольно стойкому, хотя и обратимому, изменению конформации рецепторного белка, которое даже спустя долгое время после отделения лиганда препятствует присоединению новой его молекулы. Связано ли это явление с обратимой ковалентной модификацией рецептора, неизвестно. [c.282]

Какова биологическая (сигнальная) функция тгандов, поступающих в клетку вместе с рецептором, нельзя решить в общем виде ввиду многообразия лигандов. Судя по результатам экспериментов, в которых биологическое действие некоторых гормонов, медиаторов, антигенов на соответствующие клетки-мншени удавалось имитировать с помощ1,ю антител, способных сшивать между собой молекулы соответствующих рецепторов, сигнальной функцией обладают не лиганды, а распознающие их рецепторы. В этой и последующих главах указанной проблеме, имеющей ключевое значение для понимания всей проблемы клеточных рецепторов, будет уделено большое внимание. [c.24]

Таким образом, следует разграничивать два сходных, по отличающихся по своим последствиям процесса интернализацию рецепторов, протекающую спонтанно или под действием моновалентного лиганда, и интернализацию рецепторов в агрегированной форме. В последнем случае процесс интернализации связан, по крайней мере, с органиченным расщеплением рецепторов и проявлением биологического действия лиганда, опосредуемого рецептором. Это позволяет предположить, что продукты ограниченного распада рецепторов могут обладать сигнальными функциями, оказывая в каждом случае строго определенное влияние на клеточный метаболизм. Функция собственно лиганда сводится к тому, чтобы обеспечить конформационные изменения в молекуле рецептора и избирательный эндоцитоз рецепторов данной специфичности. [c.27]

Приведенные выше данные имеют несомненное значение для оценки возможных механизмов реализащт сигнальных функций рецепторов и, в частности, рецептора гормона роста. Очевидно, что под влиянием лиганда осуществляется аллостерическая активация ферментативной функции рецепторного белка, причем [c.30]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология