Мутагенные лекарства

Консерванты. Под консервантами понимают вещества, способные предотвратить разложение действующих ингредиентов л лекарствах, могущие произойти вследствие жизнедеятельно->сти микробов и грибов. С современной точки зрения примене- ние этой группы вспомогательных веществ требует особой осторожности и повышенного внимания из-за реальной опасности их для организма человека. Дело в том, что, как правило, ис- пользуемые с целью подавления жизнедеятельности микроорганизмов в лекарствах консерванты являются общими прото-плазматическими ядами н могут обладать аллергическими (канцерогенным и мутагенным) свойствами. Данные токсикологии, ориентирующей на установление и проверку переносимых концентраций консервантов и применение поправки на -безопасность (уменьшение в 50—200 раз дозы консерванта, не -вызывающего явно отрицательного эффекта в течение длитель--ного его применения на животных), совершенно не гарантируют так называемой безвредности того или иного кон-ч ерванта. [c.32]

Экстраполяция с высоких доз на низкие. Четвертая экстраполяция, часто бывающая необходимой,- это экстраполяция с высоких на низкие дозы химического вещества. Обычно в случае фармацевтических средств эта проблема не возникает, поскольку лекарства часто применяют в довольно высоких дозах. Такая проблема встречается главным образом, когда мы имеем дело с так называемыми мутагенами окружающей среды, то есть соединениями, которые воздействуют на многих людей в относительно низких дозах, но в течение длительного времени. В данном случае следует планировать эксперименты на животных, как можно лучше имитирующие реальную ситуацию, например подвергать их воздействию низких доз с течение 1-2 лет. Подобные опыты на мышах проводились с использованием кофеина и дали, к счастью для всех любителей кофе, отрицательные результаты [212]. Естественно, однако, что такие эксперименты дороги и отнимают много времени. Тем не менее их следует планировать для всех химических веществ, которые воздействуют на людей и которые проявили мутагенность при высоких дозах. Если мутагенные эффекты доказаны в случае приемлемо высоких доз, т. е. доз, не убивающих животное в результате другого, токсического воздействия, разумно считать это соединение мутагенным и при более низких дозах, если не доказано обратное. [c.269]

Метаболизм. Другой важный фактор, влияющий на вероятность мутагенеза и канцерогенеза, связан с генетически детерминированными различиями в метаболизме чужеродных веществ, включая лекарства и агенты окружающей среды (ксенобиотики). Современные данные показывают, что идентичные близнецы обнаруживают одинаковые скорости биотрансформации лекарств, несмотря на значительную изменчивость параметров биотрансфорации в общей популяции (разд. 4.5). Таким образом, генетические факторы, по-видимому, имеют основное значение при разложении ксенобиотиков. Например, работы на мышах и на людях показали, что гидроксилаза арил-углеводородов играет важную роль в превращении полициклических углеводородов в эпоксиды. Эпоксидные соединения гораздо более канцерогенны, чем углеводороды. Говоря шире, небольшая часть популяции, объединяющая индивидов, медленно инактивирующих ксенобиотик или трансформирующих данный ксенобиотик в активный мутагенный агент, будет подвержена гораздо большему риску, чем популяция в целом. Никакая тест-система с использованием экспериментальных животных не может пролить свет на этот важный аспект мутагенеза, обусловленного факторами окружающей среды. Поэтому может оказаться полезным включение в тест Эймса (см. выше) человеческого кле- [c.268]

Популяционный эффект высоко мутагенных лекарств. В случае цитостатических медикаментов ситуация совершенно иная. Здесь мутагенность бесспорна. Однако анализ не может быть достаточно точным, если используются только опубликованные или доступные статистические данные. Средняя вероятная продолжительность жизни в начале лечения обычно очень невелика. Кроме того, больные раком, лечившиеся с применением этих лекарств, обычно имеют плохое общее здоровье, так что их репродукция не может считаться такой же, как и воспроизведение популяции индивидов, не лечившихся цитостатиками. В анализ необходимо ввести дополнительный этап, на котором проводится специальное определение числа детей, рожденных пациентами после начала лечения. Это было проделано в другом популяционном исследовании, выполненном в Западной Германии [1680]. Полученные результаты показали, что у пациентов, лечившихся цитостатиками, рождается в среднем только 23 ребенка в год. Следовательно, лечение цитостатиками не приведет к заметному увеличению общей частоты мутаций в популяции. Однако этот вывод будет правомерен лишь до тех пор, пока терапия с помощью цитоста-тиков ограничена раковыми заболеваниями и небольшим числом других редких болезней. Появившаяся недавно тенденция расширить круг соответствующих показаний к лечению цитостатиками других пациентов может изменить эту картину. [c.271]

Отбор случайных мутаций, контролирующих данный количественный признак, применяют в тех случаях, когда селекционер не располагает какими-либо сведениями о пути синтеза желаемого продукта, его регуляции и взаимосвязях с синтезом других метаболитов. 40 лет назад при открытии пенициллина и затем других антибиотиков этот метод был единственно возможным. С большим эффектом он применялся в течение многих лет в селекции продуцентов этих ценнейших лекарств и, в известном смысле, создал промышленное производство антибиотиков, доступных широким массам населения. Классическим примером такой селекции является знаменитая Висконсинская серия продуцентов пенициллина, проведенная в США на основе исходного штамма Peni illium hrysogenum NRRL 1951 с применением различных физических и химических мутагенов. Селекция штаммов этой серии, продолжавшаяся более 30 лет, позволила повысить уровень продукции пенициллина в несколько тысяч раз по сравнению с уровнем исходного штамма. [c.85]

Различия между химическими мутагенами и ионизирующей радиацией и между различными классами химических мутагенов по способности индуцировать геномные и хромосомные мутации. До сих пор все наши рассуждения были теоретическими и основывались на общих сведениях о метаболизме лекарств или же носили косвенный характер, основываясь главным образом на экспериментальных результатах, полученных в молекулярной биологии. Существуют ли прямые данные, свидетельствующие о различиях между классами мутагенов по их действию на клетки, особеннополовые клетки млекопитающих [c.265]

В тех случаях, когда данные свидетельствуют о мутагенности в соответствующих экспериментах in vivo на млекопитающих, величину дополнительного мутационного груза можно оценить путем экстраполяции величин, полученных в этих экспериментах. Пришло время получать подобные оценки для всех лекарств или химических веществ из окружающей среды, проявивших мутагенность. Таким способом можно рассчитать по крайней мере минимальную оценку дополнительного генетического груза, обусловленного химически индуцированными мутациями. Эта информация крайне необходима. Делая возможные выводы, мы должны всегда иметь в виду, что хотя воздействие любого конкретного соединения может быть слабым, совокупное действие огромного множества вероятных мутагенных соединений может оказаться вполне ощутимым. [c.272]

Открытие индуцированного мутационного процесса потребовало от исследователей больших усилий. Прежде чем Г. Мёллер (1927) опубликовал свою работу о мутагенном эффекте радиации у дрозофилы, целый ряд попыток, предпринятых в школе Т. X. Моргана, окончился неудачей. Открытие химического мутагенеза у дрозофилы В. В. Сахаровым и М. Е. Лобашевым основывалось на достоверных, но небольших эффектах. Исторический парадокс заключается в том, что в наше время воздействия, которые имеют реальную или потенциальную мутагенную активность, встречаются на каждом шагу. Для многих распространенных загрязнителей окружающей среды, таких, как промышленные отходы или вещества, используемые в промышленности, например диэтилсулъфат, этиленимин, -пропиолактон и др., как радиоактивные отходы, как пестициды (инсектициды, фунгициды, гербициды), установлена генетическая активность. Кроме того, она установлена и для химических соединений, с которыми человек контактирует в своей повседневной жизни лекарства, пищевые добавки, прежде всего консерванты и пищевые красители, косметические средства некоторые красители для волос, аэрозольные лаки. [c.526]

Большого внимания заслуживает мутагенный эффект некоторых лекарственных веществ, например актиномицина, аминоптери-на, гикантона и др. С 1979 г. в нашей стране все лекарства рекомендуются к производству после их тщательного генетико-токсикологического исследования и определения степени риска при их применении. При этом нужно принимать во внимание, что некоторые соединения, например канцеростатики, могут обладать значительной мутагенной активностью, но их применение все же диктуется необходимостью спасения жизни больных, и после всестороннего взвешивания возможных последствий такие лекарственные препараты все же используются. [c.530]

Побочное действие лекарства чаще всего выявляется вскоре после начала фармакотерапии. Однако мутагенный и тератогенный эффекты могут проявляться спустя месяцы и даже годы, что затрудняет выявление их истинной причины. Поэтому большое внимаьше уделяется экспериментальному изучению новых препаратов и результатам эпидемиологических исследований. Тератогенное действие присуще антинеопластическим средствам, кортикостероидам, андрогенам, фенотиазинам, алкоголю и др. Канцерогенное действие присуще циклофосфамиду и некоторым гормональным средствам. [c.165]

Применение консервантов требует особой осторожности и повы-щенного внимания, так как они могут обладать аллергическим, канцерогенным, эмбриотропным и мутагенным действием. Учитывая эти особенности консервантов, а также их большую химическую активность, в настоящее время консерванты применяют только в том случае, если физическими методами и специальными технологическими приемами невозможно предотвратить возможную микробную контаминацию лекарств. [c.286]

Частота мутаций может значительно возрасти при действии на организм некоторых физических и химических факторов — мутагенов. Химические мутагены обнаружены среди промышленных ядов, инсектицидов, гербицидов, пищевых добавок и лекарств. Большинство канцерогенных веществ также обладают мутагенным действием. Кроме того, многие биологические факторы, например, вирусы, живые вакцины, а также гистамин, стероидные гормоны, вырабатываемые в организме человека, могут вызывать мутации. Сильными мутагенами являются различные виды излучений (рентгеновские лучи, гамма — лучи, а и р-час-тицы, нейтроны и др.), способные продуцировать генные и хромосомные мутации у человека, о чем свидетельствуют последствия аварии на Чернобыльской АЭС (см. главу 6). [c.26]

В последнее время появились сведения о средствах, позволя щих оказывать фармакологическую защиту генома — нивел эовать мутагенное действие лекарств. [c.276]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология