Глобальный энергетический минимум

Трехмерная структура белка определяется невалентными взаимодействиями между аминокислотными остатками цепи, а также между этими остатками и растворителем (гл. 3). В принципе, если учесть все эти взаимодействия, можно рассчитать нативную конформацию по известной ковалентной структуре. Однако поскольку нативная конформация может не отвечать глобальному энергетическому минимуму, то расчет энергии всех возможных конформаций цепи может не привести к правильному ответу. Наиболее существенно, однако, что для рассмотрения всех возможных конформаций цепи потребуется машинное время, намного превышающее возраст Земли. Очевидно поэтому такие расчеты можно осуществить лишь в том случае, если не делать попытки охватить все статические структуры, а попытаться смоделировать процесс свертывания, следуя природному пути свертывания данной цепи. Если этот путь однозначен (аналогия с глубокой расселиной и шаром разд. 8.2), то расчеты умеренной точности смогут привести к правильному решению задачи. Но если путь определен недостаточно хорошо, требуется высокая точность расчетов. [c.192]

Строгого доказательства сходимости данного метода МКО к точке глобального минимума целевой функции (14.3) не получено. Однако нетрудно показать, что получаемая в ходе итераций последовательность ее значений должна иметь некоторый предел. Действительно, на этапе оптимизации параметров РС, которая вьщеляется в МКС, каждый раз будет находиться (но при фиксированном х) глобальный минимум функции (14.3) Р(с1, Я), что следует из математической сущности динамического программирования. Далее, на этапе расчета потокораспределения, который выполняется для корректировки х при известных и Я, целевая функция Р(х, Р) опять может только уменьшаться в силу отмеченного выше принципа энергетического минимума для любого установившегося потокораспределения за счет уменьшения составляющих общих затрат, связанных с расходами электроэнергии на перекачку. [c.208]

Задача оптимального расчета биореактора при этом сводится к выбору режимных, конструктивных и энергетических параметров аппарата, обеспечивающих для заданной производительности минимум глобального критерия Фг [18]. Возможна постановка и обратной задачи, т. е. определение, исходя из критерия Ф , оптимальных технологических параметров, включая производительность, биореактора с заданными конструктивными характеристиками (например, объем). [c.211]

Нахождение глобального минимума многомерной энергетической поверхности в виде функции многих структурных параметров-чрезвычайно трудная математическая задача. Обычно вводят упрощения и допущения, например пространственно-групповую симметрию. Соответственно результаты таких теоретических расчетов не могут уже рассматриваться как целиком априорные. [c.464]

Шерага [188]. Однако цель этой работы выходит далеко за рамки ис- едования конформационных возможностей пептидного гормона, сравни- льно простого по своему размеру и аминокислотному составу. Энке- алин использован лишь в качестве примера, который должен продемон-(сгрировать возможности предложенного авторами метода поиска самых глубоких, отвечающих нативным глобальным конформациям молекул, энергетических минимумов среди множества так называемых локальных минимумов на многомерных потенциальных поверхностях пептидов и белков. В связи с этим затрагиваются некоторые аспекты проблемы свертывания и структурной организации природных полипептидов, что представляет общий интерес, в связи с чем остановимся на публикации Ли И Шераги, уже упоминавшейся в разделе 7.3, более подробно. [c.349]

У молекулы Ь1ВН4 (рис. 1.3) энергия конфигурации Ь лишь ненамного (на 15,9 кДж/моль) менее выгодна, чем конфигурации конфигурация т невыгодна (ее энергия выше / на 99 кДж/моль). Поэтому равновесная смесь изомеров состоит в основном из конфигураций ( н Ь. Вдобавок энергетический барьер на пути (—Ь—I мал ( 17 кДж/моль). Поэтому при малых возбуждениях ион Ь1+ смещается в пределах одной грани диапазон смещений 0,1 — 0,15 нм, но конфигурация I сохраняется. При больших возбуждениях начинается миграция Ы+ по маршруту I—Ь—I (с одной грани тетраэдра ВН4- на другую через середину ребра). Молекула становится глобально нежесткой различные конфигурации, которые она принимает, отвечают разным локальным минимумам энергии. [c.42]

Самым серьезным препятствием на пути к априорному предсказанию конформационных возможностей пептидов и белков считается проблема поиска глобального минимума энергии на многомерной потенциальной йоверхности. Решение этой проблемы должно означать появление метода, 1Соторый позволил бы рассчитывать по известной аминокислотной последовательности геометрию ее глобальной конформации из огромного, практически бесконечного количества других структурных вариантов, также состоящих из энергетически наиболее предпочтительных состояний всех аминокислотных остатков и в этом отношении, казалось бы, равновероятных. Предпринятые за последние десятилетия многочисленные попытки решить как тем или иным образом обойти проблему множественности минимумов пока не привели к цели. В настоящее время поиски в этом направлении не только не ослабевают, а, напротив, как показано ниже, продолжаются с возрастающей интенсивностью. [c.239]

U-B-B-B-R соответственно с тремя и четырьмя состояниями Lys и Phe . Для БПП характерно равномерное энергетическое распределение конформаций (0 0,5 0,6 1,2 . .. 3,0 ккал/моль). У [Pro ]-Bririj наблюдается заметный разрыв в величинах энергии глобальной и следующих за ней конформаций (0 2,4 2,7 . .. 2,9 ккал/моль). Поскольку минимумы потенциальной поверхности природного пентапептида не разделены высокими барьерами, его боковые цепи могут легко совершать взаимообусловленные конформационные перестройки в соответствии с геометрией активного центра рецептора, не повышая заметно при этом своей энергии и не изменяя форму пептидного остова. Отмеченной особенностью обладают также конформации БПП альтернативной формы - R-R-R-B-R (fffe). [c.263]

Перед тем, как ответить на поставленные вопросы и оценить в какой мере оправдан оптимизм Ли и Шераги в отношении перспективности предложенного ими метода, обратимся к результатам конформационного анализа МеС-энкефалина. Как полагают авторы, общее количество локальных минимумов на потенциальной поверхности пентапептида и, следовательно, число потенциально равновероятных структурных вариантов молекулы, составленных только из низкоэнергетических конформационных состояний свободных аминокислотных остатков, равно 10 Из них было проанализировано 17-10" структурных вариантов, т.е. 0,0002% от общего количества, на что затрачено -100 ч машинного времени, т.е. -4 суток. Непрерывный расчет всех минимумов занял бы -210 суток или -5,5 10 лет. Из столь простых выкладок, основанных на приведенных в работе данных, нельзя не прийти к следующим заключениям. Во-первых, трудно признать оправданным отнесение к глобальной одной из конформаций, полученной при рассмотрении крайне малой части исходных приближений (0,0002%) и фактическом игонорировании результатов 5 из 17 проведенных серий итераций с изменением при каждой итерации только одной переменной. Таким образом, исследование пространственного строения МеС-энкефалина не выявило энергетически самой выгодной структуры молекулы и не привело к достижению поставленной авторами конкретной цели. В этом, однако, нет большой беды. Знание у лабильного пентапептида лишь единственной структуры, пусть даже обладающей наименьшей энергией, вряд ли может представить значительньп интерес. Несравненно большую ценность как в чисто научном, так и прикладном отношении имела бы количественная информация о всем наборе низкоэнергетических конформаций гормона. Во-вторых, метод Монте Карло-минимизации не может быть использован в конформационном анализе даже коротких олигопептидов, по крайней мере, по двум причинам из-за множества исходных для минимизации приближений (у Мес-энкефалина их Ю") и неудовлетворительности самой процедуры оптимизации (вариация одной переменной при фиксированных значениях остальных). [c.350]

Полученные в этих исследованиях результаты показали, что задача компьютерного воспроизведения свертывания белковой цепи становится решаемой исключительно за счет упрощения расчетной модели, причем такого, которое приводит к потери моделью физического смысла. Действительно, трудно рассчитывать на продвижение вперед в понимании механизма самоорганизации белка и особенности его трехмерной структуры, устраняя из анализируемой модели все то, что хотя бы отдаленно напоминает белковую молекулу, и представляя гетерогенную аминокислотную последовательность более простой, чем полиэтиленовая цепь. Было показано, что подобная модель расчета трехмерной структуры белка по своей точности не превосходит модель статистического клубка [195, 196]. Неудачу энергетических расчетов обычно видят, однако не в полном несоответствии модели и объекта исследования, а в неучете влияния растворителя, приближенности потенциальных функций, прогрессирующем накоплении ошибок с увеличением длины рассчитываемых фрагментов и множественности минимумов потенциальной поверхности, исключающей нахождение глобального минимума. Конечно, все это не мнимые трудности, но к их разрешению нельзя подойти со сверхупрощенной моделью белковой цепи. Во многих последующих работах по компьютерному воспроизведению структуры белка дополнительно используются разного рода эмпирические соотношения, кристаллографические данные, результаты статистического анализа и гомологи. [c.290]

В настоящий момент уже ясно, что главные трудности связаны не с размером белковой молекулы, а с наличием на энергетической потенциальной поверхности такой молекулы минимумов. Поэтому первые работы были направлены на сглаживание потенциальных поверхностей, чтобы отчетливо выделялась траектория, ведущая к глобальному минимуму. При таком сглаживании, естественно, необходимо пожертвовать рядом деталей структурного представления белка. Основополагающей в методическом отношении здесь является работа Левитта и Варшела [33], но в качестве пионерской следует признать работу Птицина и Рашина [54] по предсказанию структуры миоглобина, исходя из существования отдельных а-спиралей. Моделирование самосборки белка осуществляли без применения ЭВМ, и поэтому спирали представляли в виде цилиндров. На поверхности этих цилиндров выделяли гидрофобные участки, которым разрешалось взаимодействовать друг с другом с образованием оптимальных структур. В результате оказалось, что одна из возможных упаковок спиралей соответствует наблюдаемой нативной структуре. [c.596]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология