Мутации II образование антител

В 1960-е и начале 1970-х годов среди ученых, придерживающихся этих двух принципиально различных мнений, происходили кратковременные, но частые теоретические сражения. Тем не менее к концу 1970-х годов благодаря молекулярно-генетическим работам Сусуми Тонегава (Tonegawa), получившего в 1987 г. Нобелевскую премию, эта проблема была в основном решена. Сейчас мы знаем, что часть разнообразия создается генами зародышевой линии, но случайные соматические процессы (рекомбинация и мутация) также необходимы для образования гигантского разнообразия антител и рецепторов Т-клеток. То есть, в течение жизни наш организм учится бороться с многочисленными захватчиками и создает в лимфоци- [c.78]

Молекулярная биология является одной из наиболее стремительно развивающихся наук. В настоящее время основные проблемы генетического кодирования и биосинтеза белка весьма интенсивно и с успехом решаются на бактериальных и вирусных объектах. Начались поиски принципиально новых, можно сказать, стратегических проблем. Намечаются две проблемы, которые выдвигаются биологией на передний план. Первая — это механизм клеточной дифференцировки. Вторая — это механизм нервной деятельности и память. Для перехода к этим проблемам необходимы новые идеи, новое научное мировоззрение, которое в свою очередь может возникнуть в процессе работы в контакте с морфологами, цитологами, эмбриологами, физиологами и т. п., владеющими всем запасо.м знаний по клеточной дифференциров-ке или по нервной деятельности. Молекулярная биология пока еще дает малый непосредственный выход в практику. На основании ее данных может быть интерпретирован лишь ряд фактов (в том числе практически значимых) в области бактериальных и вирусных мутаций, в понимании сущности некоторых вирусных инфекций, а также ряде наследственных заболеваний человека. Многие ученые считают, что возникновение злокачественного роста клеток связано с нарушением регуляции процесса биосинтеза белка. Познание этого важнейшего жизненного явления даст медикам более совершенные способы нормализации биосинтеза белка, а следовательно, и рациональные методы лечения многих заболеваний. В основе иммунитета лежит биосинтез белка и соответственно образование специфических антител (белков). Если овладеть по-настоящему процессом синтеза белка и научиться им управлять, то можно было бы повысить эффективность действия иммунизирующих веществ и тем самым повысить устойчивость организма к различным инфекционным заболеваниям. В настоящее время выдвинут ряд рабочих гипотез и теорий, которые еще требуют доказательств, но они освещают путь для дальнейших творческих исканий. [c.295]

Идиотипические детерминанты могут кодироваться гаметными генами У-областей или возникать в результате рекомбинаций и мутаций, обусловливающих образование функционально активных генов У-областей иммуноглобулинов (см. гл. 8). Иммуногенные эпитопы в самом связывающем центре или расположенные вокруг него называют идиотопами (рис. 13.12). Известным иммунологом Йерне выдвинута гипотеза о существовании в организме иммунной сети, внутри которой взаимодействия осуществляются путем распознавания идиотипов. Согласно этим представлениям, образующиеся к антигену антитела в свою очередь вызывают направленный против них антиидиотипический ответ. Эта гипотеза концептуально привлекательна, однако роль такого рода идиотипической сети в регуляции нормального иммунного ответа остается предметом горячих споров. [c.245]

Тем не менее использование мутаций Н-2 позволило совершенно по-новому подойти к решению проблемы соотношения между аллоантигенами (Н-2) клеточной мембраны, которые определяются серологически (при помощи антител), и теми, которые могут активировать клетки Т. Активность последних выявляется в реакциях отторжения трансплантатов, а также в других реакциях клеточного иммунитета. Да недавнего времени казалось, что те же самые антигены (специфичности) Н-2 выявляются как антителами, так и в реакциях клеточного иммунитета, поскольку обычно отторжение трансплантата сопровождается образованием гуморальных антител. Углубленный генетический анализ комплекса Н-2 с применением мутантов и усовершенствование иммунологических методик вызвали сомнения в правильности этого положения трансплантационной иммунологии (Ba h е. а., 1972, 1976 Egorov, 1974). Теперь известно, что отторжение трансплантатов по сильному типу в случае несовместимости по мутациям типа I (а также другие сильные реакции клеточного иммунитета) не связано с образованием антител, хотя небольшие изменения серологически определимых антигенов у му тантов все же обнаруживаются. Следовательно, специфичность рецепторов клеток Т и В, распознающих трансплантационные антигены, не идентична. [c.212]

Следующий контраргумент основывается на новых экспериментальных данных. Если способные к производству антител клетки каждый раз возникали путем мутаций, то вероятность одновременного образования не одного, а большего числа типов антител очень мала. Следовательно, клон плазматических клеток всегда должен был бы синтезировать только один тип антител. На самом деле бывают случаи, когда одна клетка может производить два различных типа антител. Мало того, когда ставился опыт с четырьмя различными антигенами, клетки одного клона фактически порождали четыре различных типа антител Конечно, эти факты в значительной мере обесценивают клонально-селекционную гипотезу, что вынужден признать даже ее создатель. [c.351]

После связывания антигена В-клетка активируется и делится, давая потомков, которые в свою очередь тоже делятся. В результате образуется множество идентичных дочерних клеток — клон. Все клетки клона экспрессируют одинаковые антитела ( клональная экспансия ). В отдельных клетках этого клона гены вариабельной области могут мутировать (соматические мутации). Эти клетки в свою очередь могут быть отобраны антигеном для образования нового клона. [c.26]

Таким образом, образование антител — это не просто защитная реакция против инфекционных заболеваний, но явление широкого биологического значения — общий механизм распознаваиия чужого материала. Способность к образованию антител у всех позвоночных, по крайней мере у тех, которые на эволюционной лестнице стоят не ниже костистых рыб, свидетельствует о том, что это очень древний процесс. Одно из наиболее верных объяснений биологического смысла иммунной реакции у высших эукариотических организмов состоит в том, что назначение иммунной реакции — удалять из организма аномальные белки андогенного происхождения. Например, иммунная реакция распознает как чужой и постарается удалить из организма любой аномальный и, следовательно, потенциально опасный вариант клетки, в которой в результате мутации в хромосомной ДНК образуется испорченная белковая молекула. Если бы среди миллиардов клеток позвоночных организмов, в которых постоянно возникают мутации, не работала такая очистительная система, то каждая рыба, лягушка, птица и млекопитающее погибли бы задолго до достижения зрелости. [c.519]

Благодаря постоянным мутациям генов, мутациям клонов иммунокомпетентных клеток, главным образом лимфоцитов, практически на введение любого антигена могут последовать реакция образования специфического антитела и размножение того клона лимфоцитов, который синтезирует антитела, комплементарные антигену. Следует подчеркнуть, что одна плазматическая клетка вырабатывает антитела только одной специфичности. Следовательно, в организме должно существовать множество клонов иммунокомпетентных клеток. Окончательно механизм синтеза и передачи по наследству способности выработки огромного количества специфических антител буквально к любому из многочисленных антигенов неясен. Наиболее полно этот механизм объясняют клонально-селекционная теория Ф. Бернета и теория С. Тонегавы. [c.154]

Так как RT-модель не зависит от клеточных делений, мы предлагаем циклический процесс мутация — пауза (для экспрессии Ig) — проверка аффинности , протекающий в неделя-щейся транскрипционно активной клетке, которая продуцирует мРНК и белковые молекулы Н- и L-цепей антитела и компоненты RT-мутаторсомы. Этот путь организации процесса мутаций и отбора максимизирует образование антител высокой аффинности. Он более эффективен, чем модели, основанные на клеточных делениях. [c.147]

Затем, по-видимому, происходят следующие события. Во-первых, тысячи центроцитов составляют гигантский репертуар клеток, поверхностные антитела которых кодируются соматическими мутациями. Большинство этих антител (примерно 80%) не способны связывать антиген. Как и для любых других белков, большинство мутаций приводит к изменению формы антитела, а это нарушает соответствие форме антигена. Однако некоторые редкие мутации могут приводить к антителам, лучше соответствующим форме антигена, чем исходные (т. е. с более высокой аффинностью). Новые антитела расположены на поверхности В-центроцитов и могут конкурировать за молекулы антигена, расположенные в комплексах антиген-антитело на поверхности фолликулярных дендритных клеток. Однако для того, чтобы успешно конкурировать с антителом из комплекса (образованным в первые дни ответа), новое мутантное антитело должно иметь ту же или бдльшую аффинность. Вот суть механизма созревания аффинности — конкурентный антигенсвязывающий отбор. Центр размножения — это недолговечный орган селекции и разведения У(0)1-генов, где выживают только наиболее приспособленные В-клетки. Неудачные (с низкой аффинностью, нефункциональные) мутантные В-клетки (а их большинство) исчезают в результате запрограммированной клеточной гибели, которая называется апоптозом. [c.135]

О) генных сегментов. Пул для Н-цепей содержит набор С-сегментов и наборы V-. D- и J-сегментов. Для того чтобы синтезировалась молекула антитела, нужно, чтобы Vi-сегмент присоединился к Jj-сегменту с образованием последовательности ДНК, кодирующей V-область легкой цепи, а Vn-сегмент соединился с D- и Jn-сегментами с образованием отрезка ДНК, кодирующего V-областъ тяжелой цепи. Каждый из собранных генных сегментов котранскрибируется затем вместе с соответствующей последовательностью С-области, что дает молекулу мРНК, кодирующую всю полипептидную цепь. Комбинируя различным образом унаследованные генные сегменты, кодирующие Vl и Ул-области, позвоночные могут вырабатывать тысячи различных L-цепей и тысячи различных Н-цепей, которые могут объединяться с образованием миллионов разных антиген-связывающих участков. Это число еще больше увеличивается в результате выпадения и вставки нуклеотидов в процессе соединения генных сегментов и в результат соматических мутаций, происходящих в этих сегментах с очень высокой частотой вслед за антигенной стимуляцией. [c.253]

Кроме того, должно было существовать давление отбора на увеличение репертуара У-генов зародышевой линии. Случайные мутации в половых клетках и последующий естественный отбор были бы чрезвычайно медленным способом построения такого репертуара. Кроме того, как мы уже обсуждали, эволюция гетеродимерных антигенсвязывающих центров антител и сегментация генов зародышевой линии, требующая соматической перестройки последовательностей ДНК, заметно ослабляют скорость отбора У-генов зародышевой линии. Каждое изменение структуры У-гена зародышевой линии требовало бы также образования нового репертуара генов. В этих условиях обратная связь успешных функциональных мутантных последовательностей У-генов сомы и зародышевой линии давала бы большие селективные преимущества [ 16]. [c.165]

Нужно ли соматическое мутирование современным позвоночным Конечно, соматическое гипермутирование можно продемонстрировать экспериментально. Однако в некоторых экспериментах с инбредными мышами и патогенными вирусами (гл. 3) показано, что в ходе антивирусного ответа соматические мутации или не происходят, или, если происходят, ничего не добавляют к иммунному ответу. В самом деле, в настоящее время соматическое гипермугирование само по себе кажется почти неуместным. Существующее в зародышевой линии разнообразие генетических элементов, кодирующих тяжелые и легкие цепи антител, и комбинаторные возможности соматических клеток, которые обеспечивают быстрое образование большого репертуара антител, достаточны для ответа на неожиданности. Поэтому у ныне живущих позвоночных соматическое гипермугирование, должно быть, излишне. Тем не менее, возможно, оно до сих пор дает селективное преимущество как источник новых успешных открытых рамок считывания, возвращающихся в зародышевую линию. Его действие может уменьшать вредный эффект случайного генетического дрейфа, который потенциально направлен на уменьшение репертуара У-генов зародышевой линии в результате появления стоп-кодонов в кодирующих участках из-за точковых мутаций или вставок/потерь нуклеотидов. Короче, роль обратной связи сомы и зародышевой линии у современных позвоночных, возможно. [c.165]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология