Соматические перестройки

Рис. 4.64. Организация генов Ig до и после соматической перестройки. Изображенный вариант-один из многих возможных. Перестройка происходит до и во время созревания В-клеток ген в перестроенном состоянии кодирует молекулы

Путь от антигена к синтезу антитела-индуцируемый процесс. Однако этот феномен может быть объяснен и без ссылки на ламаркизм при помощи клональной селекционной теории, основные положения которой суммированы на рис. 39.2. Рекомбинация V- и С-генов, приводящая к образованию функционального гена, происходит в популяции незрелых В-лимфоцитов. Каждая клетка образует антитело только одной специфичности, что предполагает только одну перестройку в генах легких цепей и одну перестройку в генах тяжелых цепей. Разные клетки продуцируют разные антитела, поскольку при каждом новом акте реконструкции соединяются разные V- и С-гены. При появлении антигена клетка, вырабатывающая антитело, специфичное к данному антигену, стимулируется к делению, возможно, благодаря какому-то сигналу, поступающему с клеточной поверхности, где происходит взаимодействие антитела с антигеном. В результате последующих клеточных делений появляется большое число новых лимфоцитов, секретирующих данное антитело в таких огромных количествах, что оно может стать доминирующим в популяции антител. Следует заметить, что весь этот процесс происходит исключительно в соматических клетках и не затрагивает клетки зародышевой линии таким образом, ответ организма на антиген по наследству не передается. [c.504]

Идентификация индивидуальной хромосомы, в которой находится исследуемый ген,-это только первый этап картирования. Основной задачей являются установление порядка генов и их точная локализация. В некоторых случаях метод анализа родословных позволяет расположить на генетической карте хромосомы три и более маркеров. Использование более эффективных методов генетики соматических клеток может дать более точную информацию. Существенную помощь в таких исследованиях оказывают хромосомные перестройки (см. гл. 21). Далее мы рассмотрим примеры использования делеций, транслокаций или дупликаций для картирования генов. [c.301]

О генах антител в неперестроенном виде говорят, что они имеют конфигурацию зародышевой линии . В таком виде находится ДНК в половых клетках (сперматозоидах и яйцеклетках) и во всех клетках организма, кроме зрелых лимфоцитов (в клетках печени, почек, поджелудочной железы, в других лимфоцитах, например, в фагоцитах). В каждом созревающем лимфоците мыши и человека ДНК подвергается случайной соматической перестройке. Один из V-элементов перемещается и соединяется с одним D- и одним J-элементом. Этот участок располагается перед первым С-геном. Кодирующий С-участок разделен рядом интронов. После этого все еще остается длинная промежуточная последовательность между перестроенным V-геном, который теперь называется V(D)J-reH, и С-участком. Эту структуру называют соматической конфигурацией . Скобки вокруг D в общем символе гена появляются, потому что гены легких цепей Ig построены только из V- и J-элементов. [c.107]

Однако эти оценки размера репертуара антител все еше велики. Основа стратегии иммунной системы как мыши, так и человека — это случайные перестройки V-, D- и J-генов. Полностью функциональные белки антител закодированы в зародышевой линии как отдельные участки ДНК, ожидающие соматической перестройки и сборки в функциональный V(D)J-reH (рис. 4.5). Затем случайная комбинация Н- и L-белковых цепочек образует HL-гетеродимер — антитело. Такая стратегия хранения генетической информации чрезвычайно экономна и позволяет зашифровать миллионы потенциально полезных вариантов. [c.112]

Синтез природных антител - это настоящее чудо. Антитело - очень сложная тетрамерная конструкция, состоящая из двух пар разных цепей. Одна из них называется тяжелой (Н), а другая - легкой X или к). Эти термины отражают различия в молекулярных массах субъединиц антитела. Генетические особенности каждой тяжелой цепи определяются комбинацией вариабельного (Vjj), дивергентного (Dp ), шарнирного (Тд) и константного (С ) участков (доменов) соматической ДНК в В-клетке. Известны два типа легких цепей, X и к, которые образуются в результате перестройки их собственных вариабельных (УХ, Vk), шарнирных (JX, Jk) и константных (С , Ск) доменов. Данная В-клетка синтезирует один вид антител, с уникальной комбинацией участков, составляющих Н-цепь, и либо перестроенной X-, либо к-цепью. [c.429]

Т-клетки способны распознавать огромное количество разнообразных антигенов. В процессе созревания этих клеток в тимусе гены аР- и уб-ТкР претерпевают соматическую рекомбинацию, образуя функциональные гены для различных Т-клеточных рецепторов (см. гл. 8). Цепи Р и б кодируются сегментами V, D и J, тогда как для синтеза а- и у-цепей служат только сегменты V и J. Первыми в процессе созревания Т-клеток перестраиваются гены ТкР, кодирующие у-цепи, а затем уже гены Р- и а-цепей. В результате случайных сочетаний разных генных сегментов возникает множество продуктивных перестроек. Это обеспечивает экспрессию разнообразных пептидных последовательностей вариабельных участков обеих цепей ТкР. Тимоциты. в которых перестройка генов оказывается непродуктивной, погибают. Как и при создании разнообразия В-клеточных рецепторов (антител), важнейшую роль в процессе перестройки, обусловливающей разнообразие Т-клеточных рецепторов для антигенов, играют два активирующих рекомбинацию гена — RAG-1 и RAG-2 (см. гл. 7). [c.223]

Усатая акула-нянька, как недавно установлено, обладает ранее неизвестной молекулой иммуноглобулинового суперсемейства, которая, возможно, эволюционно предшествовала появлению иммуноглобулинов и ТкР. Эта молекула (получившая название нового антигенного рецептора. НАР, англ. — NAR) состоит из одного вариабельного и пяти константных доменов и присутствует в сыворотке в виде димера. Кодирует НАР генный локус, который подвергается перестройке и соматическому мутированию. В настоящее время у хрящевых рыб выявлен новый класс химерных антител это позволяет усомниться в том, что первичным изотипом Ig является IgM. [c.289]

Непрограммируемые перестройки обычно происходят в случайный момент времени и или в случайном месте и часто приводят к вредным мутациям. Однако они могут также вызывать и, возможно. вызывали в прошлом мутации, позволяющие организму по-новому реагировать на условия окружающей среды, способствуя таким образом эволюционным изменениям. Конечно, для того чтобы случайные перестройки имели эволюционное значение, они должны происходить в линиях зародышевых клеток или их предшественников подобные процессы, протекающие в отдельной соматической клетке, могут не иметь никаких последствий для целого организма. Если же соматическая клетка является стволовой, то случайные перестройки могут воспрепятствовать появлению функционально активного дифференцированного потомства кроме того, изменение может быть онкогенным, т. е. приводить к образованию опухоли. [c.14]

Все имеющиеся данные говорят о том, что в В-лимфоцитах мутируют только перестроенные У(В)3-гены, кодирующие белок антитела. Другими словами, вариабельные гены, остающиеся в конфигурации зародышевой линии, т. е. неперестроенными, не накапливают соматических мутаций. Следовательно, первым этапом контроля, позволяющим появляться только благоприятным мутациям , является перестройка ДНК, в результате которой образуется У(В)1-мишень, на которую действует мутатор. Следующий этап контроля — это сама мутационная машина, которая должна связываться с уникальной структурой, ассоциированной с перестроенной У(В)1-последователь-ностью и ограничивающей мутирование только этим участком ДНК. [c.132]

В процессе эволюции иммунной системы выработался целый ряд различных механизмов, приводящих к большому разнообразию антиген-связывающих участков антител. Только часть из этих механизмов связана с описанными выше соматическими перестройками ДНК в ходе развития В-лимфоцитов. Эксперименты по подсчету числа генов с использованием метода гибридизации ДНК (см. разд. 4.5.5) показывают, что в геноме мыши, видимо, содержится несколько сотен Ук-сегментов, сходное число Ун-сегментов и только два Ух-сегмента. Из этого можно вычислить, что путем комбинирования различных унаследованных У-, D- н J-сегмеитов у мыши может образоваться по меньшей мере 10000 разных Ун-областен и 1000 разных yL-областей. [c.40]

У акул имеется примерно 200 кластеров генов тяжелых цепей, каждый из которых содержит по одному генному сегменту V, О, и и С. Четвертый и девятый кластеры показаны в развернутом виде. Сегменты /н, н и ин тесно связаны и занимают участок длиной примерно 1,3 т.п.н. Вместе с сегментом Сн они занимают участок всего около 10-15 т.п.н. Расположение генов в кластере соответствует, по-видимому, гамет-ному и не зависит от механизмов соматической перестройки, чем может объясняться отсутствие у этого вида различий в иммунных реакциях между особями. По данным д-ров и. МагсЬа1оп1з и С. Штап.) [c.291]

РТПХ). Процесс, развивающийся в результате иммунной реакции аллогенных лимфоцитов донора против тканей реципиента, неспособного к иммунному ответу на антигены донорских клеток. Рекомбинация. Перераспределение генетического материала в процессе мейоза. Р. происходит также при соматической перестройке ДНК с образованием генов, кодирующих молекулы антител и Т-клеточных антигенных рецепторов. Рестрикция по МНС-антигенам классов I/II. Феномен, состоящий в том, что эффективная кооперация иммунокомпетентных клеток при многих иммунных реакциях возможна лишь в том случае, если эти клетки имеют общий МНС-гаплотип (локусов класса I или II). [c.562]

К другим запланированным перестройкам относятся процессы, с помощью которых прокариоты отвечают на изменение окружающей среды, дрожжевые клетки переключают тип спаривания, а трипаносомы уклоняются от иммунного ответа хозяина. В некоторых системах (гены рибосомных РНК Xenopus и гены, кодирующие белки хориона у D. melanogaster) для удовлетворения потребности в генных продуктах происходит массовая амплификация специфических генов. Известны случаи, когда, напротив, наблюдается массовая утрата ДНК. У некоторых простейших, например у Tetrahymena, геном зародышевой линии заключен в микронуклеус, а гены экспрессируются в соматическом макронуклеусе. При переходе в макронуклеус может утрачиваться 90% генома, поскольку из ДНК исключаются почти все повторяющиеся последовательности. У множества многоклеточных беспозвоночных, в том числе у некоторых нематод, насекомых и ракообразных, большая часть высокоповторяющихся последовательностей в соматических стволовых клетках утрачивается, но в клетках зародышевой линии сохраняется. Этот феномен впервые наблюдали под микроскопом в 1887 г. как димину-цию хромосом во время развития нематод. Таким образом, утверждение, что каждая клетка целого организма имеет ту же ДНК, что и оплодотворенное яйцо, из которого она возникла, не совсем верно. Тем не менее вклад специфических перестроек ДНК в процесс дифференцировки соматических клеток, по-видимому, невелик подавляющее большинство уже клонированных генов имеют одинаковую структуру и в клетках зародышевой линии, и в соматических клетках. [c.358]

Рис. 4.5. Строение генов, кодирующих V- и С-облааи тяжелых цепей антитела, в зародышевой линии и после соматической перестройки у человека и мыши.

Кроме того, должно было существовать давление отбора на увеличение репертуара У-генов зародышевой линии. Случайные мутации в половых клетках и последующий естественный отбор были бы чрезвычайно медленным способом построения такого репертуара. Кроме того, как мы уже обсуждали, эволюция гетеродимерных антигенсвязывающих центров антител и сегментация генов зародышевой линии, требующая соматической перестройки последовательностей ДНК, заметно ослабляют скорость отбора У-генов зародышевой линии. Каждое изменение структуры У-гена зародышевой линии требовало бы также образования нового репертуара генов. В этих условиях обратная связь успешных функциональных мутантных последовательностей У-генов сомы и зародышевой линии давала бы большие селективные преимущества [ 16]. [c.165]

Установлено, что существуют важнейшие законы о взаимосвязи между переживаниями человека и болезнями внутренних органов, называемые психосоматической (эмоциовисцеральной) корреляцией. И конечно, психика, вызывая перестройку корковых и подкорковых воздействий, способствует то улучшению соматического состояния организма (и повышению его сопротивляемости), то ухудшению его отсюда сдвиги в сторону болезни в зависимости от положительных или отрицательных эмоций. [c.34]

Некоторое время инициальные клетки находятся в лаг-фазе, что необходимо для их перестройки и подготовки к последующим быстрым делениям. Затем эти клетки делятся по типу дробления, образуя сферическую массу мелких изодиаметрических клеток. В случае органогенеза эту массу клеток называют меристематическим очагом, а в случае соматического эмбриогенеза — глобулярным про-эмбрио. В дальнейшем в меристе-матическом очаге дифференцируются зачатки стебля, корня, листа [c.101]

До сих пор обсуждались некоторые изменения типов клеток, происходящие по тип> переключения, т. е. в результате перестройки ДНК. Тот факт, что генетическая информация, содержащаяся в единственном ядре соматической клетки, может дать начало целому растению или позвоночному животному, свидетельствует о том, что вряд ли основным механизмом дифференцировки клеток высших эукариот являются необратимые изменения в последовательности ДНК (хотя именно такие изменения лежат в основе дифференцировки лимфоцитов). Возможно, некоторые наследуемые изменения в экспрессии генов, наблюдаемые у высших организмов, обусловлены механизмом переключения, аналогичным тому, который описан у Salmonella и дрожжей, однако в настоящее время нет данных, подтверждающих эту гипотезу. [c.204]

Генетическая информация, заключенная в каждой соматической клетке многоклеточного организма, практически идентична. Исключения выявлены только для тех немногих клеток, у которых с целью выполнения специализированных функций гены ам-плифицированы или подверглись перестройке. Экспрессия генетической информации должна регулироваться в ходе онтогенеза организма и дифференцировки составляющих его клеток. Более того, для того чтобы организм мог приспосабливаться к изменяющимся условиям окружающей среды, для экономии энергии и питательных веществ, сисгема экспрессии генетической информации должна отвечать на внешние сигналы. По мере эволюциогшого [c.109]

Другой механизм возникновения опухолей-гомозиготизация, обнаруженная в случае ретинобластомы, опухоли Вилмса и других эмбриональных опухолей, обусловлена сочетанием герминативной мутации и соматической мутации или перестройки, произошедшей в отдельной соматической клетке. Возможно, этот механизм более универсален и действует при образовании других опухолей (раздел 5.1.6.4). [c.218]

В любой соматической клетке вариабельные участки генов, включающие сегменты V, D и J, находятся в гаметной конфигурации (см. гл. 8). На ранних стадиях развития В-клеток происходит деления промежуточных последовательностей между сегментами D и J и эти сегменты сближаются. На стадии В-клеток-предшествен-ников происходит дальнейшая перестройка V-, D- и J-сегментов вариабельного участка генов тяжелых цепей (Vh) (рис. 12.14). Рекомбинированный ген крупной пре-В-клетки экспрессируется с образованием 1-цепи, локализованной в цитоплазме. Эти активно пролиферирующие В-клет-ки-предшественники затем перестраивают свои Ук-гены, а если такая перестройка оказывается непродуктивной, то и УЯ,-гены. При продуктивной перестройке генов легких цепей незрелая В-клетка экспрессирует на своей поверхности i-ue-пи в сочетании с имеющейся легкой цепью (к или Х). Клетки, в которых происходит непродуктивная перестройка генов, погибают в результате апоптоза. Этим объясняется гибель столь значительного количества пре-В-клеток в ходе их созревания (см. выше). В случае появления в незрелых В-клетках после перестройки генов таких легких цепей рецепторов, которые специфичны по отношению к собственным антигенам, легкие цепи могут подвергаться дальнейшей перестройке (так называемое редактирование рецепторов). Экспрессия )1-цепей с суррогатными легкими цепями до появления к- и Я,-цепей (на сталии пре-В-клеток), возможно, важна для селекции В-клеток на ранних стадиях развития (см. выше). [c.231]

Перестройки, приводящие к образованию генов, кодирующих различные антитела. Эти перестройки осуществляются в В-лимфоцитах путем соединения сегментов ДНК, далеко отстоящих друг от друга в ДНК клеток зародышевой линии и различных соматических клеток. В качестве примера рассмотрено образование гена легкой цвпи иммуноглобулина из трех сегментов ДНК (V, J и С), которые вместе кодируют данный полипептид. Каждый из множества сегментов V и J генома соединяется с единственным сегментом С. Гены иммуноглобулинов отличаются друг от друга сегментами V и J. В данном примере с С соединены Vj и. Разнообразие белковых антител отчасти обусловливается различием аминокислот, кодируемых разными и (вариабельная область). [c.14]

Соматическая клетка . Любая клетка тела, кроме половой. [ Мутация ] скачкообразное изменение генотипа организма [читай - в зародышевой линии], возникаюи ее не в результате рекомбинации генетический материал может подвергаться качественным и количественным изменениям, или перестройкам [c.17]

Итак, уже к концу 1960-х годов стало очевидно, что все разнообразие антител не может быть закодировано только в половых клетках. Жизнь нуждается в гораздо большем, чем только в производстве антител Одним из возможных решений явилось предположение, что разнообразие Ig-гeнoв, ответственных за кодирование антител, каким-то образом генерируется соматическими событиями. Работа Сусуми Тонегава, продемонстрировавшая уникальные перестройки ДНК, кодирующей У-области антител, и работы многих других исследователей, показавшие соматическое мутирование У-генов, наконец, разрешили эту проблему. Обсуждение этого вопроса мы продолжим в разделе, посвященном структуре Ig-гeнoв. [c.80]

Б. В ходе развития В-клеток в костном мозге в каждом В-лимфоците случайно перестраиваются V-, D- и J-элементы тяжелой цепи, и появляется перестроенная последовательность вариабельной области VDJ, которая теперь называется соматической конфигурацией. Для Н-цепей на первом этапе перестройки происходит объединение DJ, за ним следует объединение с V-элементом, и образование VDJ. После перестройки обнаруживается, что вся ДНК между случайно выбранным V-элементом и использованным J-элементом удаляется из клетки. Таким образом, каждая успешная перестройка ДНК вариабельной области уникальна для каждой зрелой В-клетки. Обратите внимание, что перестроенный участок (VDJ) лежит выше (левее) экзона, кодирующего С-белок. Заметьте также, что в участке между VDJ и С, названном J- -интроном, лежит неиспользованный элемент (который в этом примере просто удаляется). Про-мРНК, содержащая вариабельный (VDJ) участок, присоединенный к С-участку, обраэуется в ядре. L-V и J- интроны (и интроны внутри С -участка) затем выреэаются, что приводит к экспорту зрелой РНК молекулы в цитоплазму, где она транслируется на рибосоме в последовательность аминокислот. Лидерный (сигнальный) пептид отрезается от белка, когда он выделяется из клетки (объяснения терминов см. также в табл. 3.1 и 5.1, на рис. 4.4 и в тексте). Соматическая конфигурация и конфигурация зародышевой линии генов L-цепей такая же, кроме того, что легкие цепи не содержат D-участков. [c.109]

Напомним (рис. 4.5), что полный ген вариабельной области является соматической конструкцией из V -, D- и J- элементов в тяжелой Н-цепи и V - и J-элементов в легкой L-цепи, соединенных в результате перестройки ДНК в В-клетках. Два участка гипервариабельности закодированы в V-элементе зародышевой линии, а третий, который затрагивает соединенные V-D-J или V-J перестройки, никогда не обнаруживается в зародышевой линии позвоночных, хотя есть исключения — у хрящевых рыб (скатов, рогатых акул) и V-псевдогенов курицы. Третий гипер- [c.131]

Такое строение ДНК-последовательностей У-генов в зародышевой линии трудно объяснить в рамках любой теории, опирающейся на полное запрещение переноса генетической информации от сомы к зародышевой линии. Во-первых, V-элементы половых клеток никогда не могли быть прямой мишенью для естественного отбора (т. е. связывания антигена). Отбору подвергается только полностью собранный белок антитела (H+L гетеродимер) на поверхности В-лимфоцита, и только он проходит проверку на антигенсвязывающую функцию. Сами по себе У-элементы клеток зародышевой линии никогда не превращаются в РНК (не транскрибируются) или в белок (не транслируются). Они экспрессируются в зрелом В-лимфоците только после перемещения ДНК в хромосоме соматической клетки, приводящего к созданию типичного перестроенного У(0)1-участка (рис. 4.5). Функциональные исследования обнаружили, что только половина репертуара V-генов зародышевой линии появляется в У(В)1-последовательностях. Многие, возможно, никогда не использовались в зрелых У(В)1-перестройках и, по-видимому, никогда не подвергались отбору. [c.155]

Этот тип мутаций объединяет хромосомные нарущения, связанные с изменением структур хромосом. В данном разделе будут рассмотрены мутации, наблюдаемые в соматических клетках на стадии метафазы клеточного цикла. Такие мутации в научной литературе обычно именуют хромосомными аберрациями, подчеркивая при этом их отличие от перестроек, происходящих в гаметах (хромосомные мутации). Однако следует заметить, что принципиальных морфологаческих отличий между перестройками в клетках разного происхождения не имеется. [c.132]

Роль сопутствующего фактора, ускоряющего развитие опухолевых заболеваний, играет раневой процесс. Хорошо известно, что вслед за образованием раны наступает период ее заживления, который всегда связан с делением клеток. Интенсивное деление клеток любой ткани сопровождается изменением ре1уля-ции клеточного цикла. Значительная часть находящихся вне митотического цикла клеток должна вновь войти в фазу С , чтобы пройти синтетический период, связанный с удвоением ДНК, подготовиться к митозу и поделиться. Такая функциональная перестройка связана с изменением активности генов, ре1ули-рующих клеточный цикл. В ходе перестройки клеточной активности в работу включаются новые гены, которые до этого момента длительное время не функционировали. Некоторые гены, участвующие в регуляции клеточного цикла соматических клеток, могут оказаться дефектными и этап их включения [c.235]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология