иммунотоксин

Моноклональные антитела находят очень широкое применение, в том числе для диагностики и терапии различных заболеваний человека. Например, антитела против опухолевых антигенов, сшитые с токсинами (иммунотоксины), могут быть применены для селективного убивания опухолевых клеток в организме человека. Такие антитела несложно получить, используя для иммунизации мышей или крыс и последующее конструирование гибридом. Однако употребление этих антител очень ограничено, так как при их введении в организм человека (особенно повторном) возникают реакции на гетерологичный белок. Поэтому крайне желательно получать моноклональные антитела человека. [c.119]

Иммунотоксины. Среди наиболее активно изучающихся бифункциональных лекарственных средств, построенных по указанному выше принципу, следует отметить иммунотоксины. Это молекулярные конструкции, построенные из антитела и токсина. Антитело специфично в отношении конкретного антигена на поверхности определенных клеток, а токсин способен убивать эти клетки. Следовательно, иммунотоксин — средство для селективного выбивания какого-то типа клеток при полной неприкосновенности других клеток организма. В иммунотоксине антитело выполняет функцию адреса, токсин — эффектора. В идеальном случае токсин, включенный в состав иммунотоксина, не должен влиять ни на какие другие клетки, кроме тех, с которыми взаимодействует антитело. Оказалось, что этого добиться непросто. В очень небольших количествах иммунотоксин все же связывается различными клетками за счет сродства мембранных структур к самому токсину. Принципиально такая же проблема возникает при построении лекарств направленной доставки, содержащих не токсин, а другое физиологически активное вещество. (Собственная тропность эффектора к мембранам различных клеток в той или иной мере нарушает избирательность, обеспечиваемую антителом. [c.134]

Как преодолеть это затруднение Сложно переоценить важность решения возникшей проблемы. Если удастся избавиться от неспецифической сорбции иммунотоксина на различных клетках, то реальным станет создание иммунотоксинов, нацеленных на элиминацию конкретных опухолей. Не менее заманчивы и перспективы направленной доставки к клеткам физиологически активных веществ, других лечебных средств из современного арсенала фармакологии. [c.134]

Химиотерапия злокачественного роста была одной из первых областей, в которой синтез и изучение полимерных препаратов быстро заняли видное место. Опухолевая клетка может быть разрушена двумя путями либо нарушением жизненно важных процессов, происходящих в этой клетке на молекулярном уровне в результате подавления определенных химических превращений, либо нарушением целостности самой клетки в результате нарушения структуры плазматической мембраны [99]. Канцеролитическая терапия на клеточном уровне (полимерные липосомы) рассмотрена в гл. 6. Полимеры же, действующие на клеточные процессы на молекулярном уровне, принадлежат к химически разным группам. Так в гл. 1 описаны полиэлектролиты как противоопухолевые средства, в гл. 5 — иммунотоксины, а также полимерные производные аспарагиназы, в гл. 6 — микрочастицы как носители различных противоопухолевых средств. Данный раздел касается водорастворимых прививочных полимеров, которые содержат остатки противоопухолевых ФАВ. [c.108]

Помимо псевдомонадного экзотоксина А в качестве действующего начала в гибридных токсинах успешно применяли дифтерийный токсин, фактор некроза опухолей и А-цепь рицина. Поскольку А-белок избирательно взаимодействует с константными (F ) частями иммуноглобулинов класса G многих млекопитающих, такой гибридный токсин в паре с иммуноглобулином, полученным против какого-либо антигена на поверхности клеток, избирательно связывается с этими клетками и убивает их. Иммунотоксины являются еще одним потенциальным противоопухолевым агентом и могут быть использованы против клеток, экспрессирующих на своей поверхности специфические антигены. В настоящее время некоторые иммунотоксины уже прошли клинические испытания и активно применяются в клинической практике США и Западной Европы для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний [197-199 [c.396]

Как уже отмечалось, сшитые белки нашли применение в ряде областей экспериментальной биологии и медицины. Здесь будут кратко рассмотрены три из них ферментные конъюгаты для потенциального терапевтического применения в качестве биокатализаторов, ферменты, сшитые с антителами и их фрагментами для иммунологических целей, иммунотоксины — белковые конъюгаты, целенаправленно поражающие опухолевые клетки. Сшитый гемоглобин как кровезаменитель — переносчик кислорода описан в гл. 7. [c.199]

Размеры молекул иммунотоксинов должны быть достаточны, чтобы проникнуть в плотные ткани твердых опухолей. Поэтому желательно использовать не целые иммуноглобулины, а их фрагменты, которые можно попытаться связать с активным фрагментом А-цепей. Для злокачественных клеток проблема безошибочного и селективного узнавания представляется [c.203]

К категории гибридных белков относятся также искусственные рецептор-опосредованные токсины, включая иммунотоксины. Многие бактериальные полипептидные токсины состоят из двух компонентов — активной субъединицы А и субъединицы В, узнающей клеточный рецептор и позволяющей [c.445]

Создание иммунотоксинов — это новый современный подход в фармакологии. Препараты данного типа могут быть очень эффективны при терапии опухолей, модуляции иммунного ответа и др. Однако первоначально разработанный метод довольно трудоемкий и, кроме того, не обеспечивает стандартности иммунотоксина необходимо выделять А-субъединицу токсина, целевой белок, обеспечивающий связывание с определенными рецепторами, затем осуществлять конъюгацию этих компонентов через дисульфидную связь. [c.196]

Таким образом, методы генетической инженерии позволяют создавать химерные иммунотоксины, которые можно в больших количествах нарабатывать в бактериальных клетках, получать стандартные высокоочищенные препараты и использовать их для клинических целей. Очевидно, что данное направление исследований имеет большое будущее. [c.196]

Был проведен также еще один эксперимент вместо того чтобы соединять и VJJ-цeпи коротким пептидом, аминокислоты каркасной области модифицировали таким образом, чтобы между ними образовывался дисульфидный мостик. Эффективность такой стабилизированной дисульфидной связью ру-молекулы, связанной с токсином, разрушающим раковые клетки, сравнили с эффективностью одноцепочечной ру-молекулы, связанной с тем же токсином (рис. 10.15). Обнаружилось, что стабилизированный дисульфидной связью и одноцепочечный ру-иммунотоксины обладают одинаковой активностью и специфичностью, но первый в несколько раз стабильнее. Можно предположить, что в каких-то ситуациях стабилизированные ру-молекулы могут оказаться предпочтительнее одноцепочечных ру-молекул. [c.221]

Рис. 10.15. Схематическое изображение одноцепочечного Fv-иммунотоксина (А) и Fv-иммунотоксина, стабилизированного дисульфидной связью (Б).

Иммунотоксин (Immunotoxin) Химерный белок, состоящий из двух доменов, один из которых обладает свойствами антитела, а другой - токсина. Первый домен [c.549]

Моноклональные антитела применяют в качестве индивидуальных или комплексных терапевтических средств. Радиоактивные мкАТ, селективно взаимодействуя с рецепторами раковых клеток, тормозят или полностью подавляют их рост Весьма перспективным представляется соединение мкАТ с противоопухолевыми цитостатиками и адресная доставка их в опухолевые клетки. Некоторые природные токсины при соответствующей модификации могут быть превращены в специфические иммунотоксины, избирательно взаимодействующие с опухолевыми клетками. Например, рицин — токсин из семян клещевины. Он состоит из двух полипептидных цепей, одна из которых (А-цепь) обладает токсическим действием, а вторая — В-цепь, — имеющая повышенное сродство к галактозе, связывается с клеточной поверхностью. Механизм действия токсина заключается в следующем. Он взаимодействует с клеткой и присоединяется к ней при помощи В-цепи. В результате диссоциации А-цепь освобождается и, проникая в клетку, блокирует синтез белка. Заменяя В-цепь на соответствующее мкАТ, можно создать иммунотоксин, направленно воздействующий на опухолевые клетки. [c.496]

Иммунотоксины, респекрины и натасканные Т-киллеры находятся сейчас в стадии экспериментальных исследований, поэтому, естественно, возникает вопрос о реальности их применения в клинической практике. Ответом на этот вопрос могут послужить замечательные и весьма успешные клинические результаты по применению родственного класса бифункциональных лекарств, радиоантигенов. [c.136]

Радиоактивные антигены. В ряде случаев система иммунитета совершает серьезную ошибку начинает реагировать против своих антигенов и клеток, вырабатывая специфические антитела, Т-киллеры и другие эффекторные средства. Реакцию иммунитета против своих антигенов называют аутоиммунной. Такие аутоиммунные реакции лежат в основе целого ряда заболеваний, поэтому уже достаточно давно у ученых возникла идея выбить аутореактивные клоны лимфоцитов.-Возникла идея использовать для этой цели очищенные аутоантигены, нагруженные высокоактивной радиоизотопной меткой. Лимфоциты, специфичные в отношении своих антигенов, свяжут радиоактивные антигены, эндоцитируют их и погибнут. По сути, в этом случае антиген служит вектором ( адресом ), а радиоизотоп — токсином. Сами радиоантигены подобны иммунотоксинам. [c.136]

Легко заметить, что все рассмотренные выше варианты бифункциональных лекарственных конструкций (иммунотоксины, радиоантигены, натасканные Т-киллеры) предназначены для угнетения (элиминации) клеток-мишеней. Может возникнуть впечатление, что сфера применения таких терапевтических средств ограничена лишь угнетающими эффектами на те или иные клетки организма. Но это не так. Вполне успешно удается конструировать бифункциональные активаторы направленного действия. Мы имеем собственный опыт работ в этом направлении. [c.137]

Одну из наиболее интересных и перспективных групп оши-тых белков представляют собой иммунотоксины — конъюгаты, содержащие токсин или его фрагмент, связанный с антителом [148, 149]. Иммунотоксины предназначены для уничтожения строго определенных по иммунологической специфичности клеток, обычно опухолевых, диссеминированных в организме (например, лейкозных). Они представляют собой сочетание ФАВ со средством его целенаправленного транспорта. В качестве токсического начала обычно используют либо дифтерийный токсин, который не годится для клинического использования в связи с наличием у человека антител к нему, либо рицин, абрин и другие токсины растительного происхождения. Рицин, как и абрин, состоит из двух цепей токсической А-цепи и связывающей с клетками В-цепи. Последняя представляет собой лектин, который специфически взаимодействует с галактозасодержащими гликопротеинами или гликолипидами клеточной поверхности. Цепь А рицина способна достигать цитоплазмы внутри клетки, по-видимому, в результате рецептор-медиируемого эндо- [c.201]

Изучение иммунотоксинов in vitro позволило сделать ряд выводов [149] [c.202]

Как отмечалось, основное назначение иммунотоксинов за ключается в уничтожении определенного типа клеток (не обя зательно делящихся), которые не имеют локализации в орга низме. Это открывает перспективы при лечении различных фор] лейкоза, в частности апластической анемии. Получены и изу чены в опытах на животных иммунотоксины к некоторым вида] лейкоза [154, 155], меланомы [156] и других злокачественны [c.202]

Сложности, возникающие при применении иммунотоксинов, связаны с их высокой стоимостью, недостаточной терапевтической щиротой, а главное с тем, что не ко всем видам опухолевых клеток удается получить достаточно специфичные антитела. Если учесть, что в процессе опухолевого роста иммунологическая специфичность может меняться, то становится ясно, что иммунотоксины хотя и мощное, но все же не универсальное противоопухолевое средство. Поскольку иммунотокси-ны представляют собой чужеродные для организма белки, они могут вызывать образование антител к ним. Теоретически этого быть не должно вследствие связывания иммунотоксинами В-лимфо-цитов и последующей их гибели, что открывает путь к возникновению специфической иммунологической толерантности. В действительности некоторый иммунный ответ иммунотоксины вое же вызывают. Однако если ввести в конъюгат какой-либо гаптен, то удается вызвать толерантность именно к этому гап-тену [149, 160]. Все это имеет значение не только для клинического применения иммунотоксинов (отсутствие ответа на них), но и для лечения аутоиммунных заболеваний если антиген известен, то соответствующие лимфоциты можно было бы исключить введением конъюгата аутоантигена с А-цепью. Существуют и другие возможности для регулирования иммунного ответа иммунотоксинами. [c.203]

Предварительные исследования показали, что иммунотокси-ны, содержащие нормальные иммуноглобулины, имеют относительно низкую токсичность [161]. Удаление их из циркуляции, по-видимому, происходит в результате поглощения макрофагами печени и селезенки, поэтому иммунотоксины не вызывают нарущений в почках. Время полужизни конъюгатов невелико ( 30 мин), что не всегда достаточно для достижения иммунотоксинами опухолевых клеток, расположенных за биологическими барьерами. Поэтому может оказаться необходимым временно блокировать ретикуло-эндотелиальную систему, например агрегированными иммуноглобулинами. [c.203]

После того как бьша установлена структурно-функциональная организация ряда токсинов бактериального и растительного происхождения, стали предприниматься попытки создания иммунотоксинов. Особенно активно для этих целей использовали рицин и, в меньшей степени, дифтерийный токсин. Оказалось, что замена Б-субъединицы различными молекулами (гормонами, факторами роста, антителами) приводит к формированию гибридных моле л, у которых специфичность связывания с клетками изменена, но токсический эффект А-субъ-единицы сохранен. Такие белки не столь токсичны для организма в целом, как природный токсин, но высокотоксичны для клеток-мише-ней. Важно отметить, что на клетках, у которых нет соответствующих рецепторов, токсического эффекта они не проявляют. [c.195]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология