Хлорангидридный метод пептидов

В описанных до последнего времени синтезах пептидов с применением п-нитрокарбобензоксипроизводных использовали главным образом хлорангидридный метод образования пептидной связи [463, 634, 805, 1483]. Указанная защитная группа нашла также применение в синтезе фрагментов биологически активных полипептидов [213, 634, 1854] и пептолидов [2086]. Среди методов [c.62]

Синтезы пептидов, как правило, осуществлялись хлорангидридным методом, методом смешанных ангидридов, а также фос-форазо- [1272] и карбодиимидным методами [942, 1272]. Наилучший способ отщепления рассматриваемых защитных групп — действие надбензойной кислоты в диоксане или в смеси диоксана с тетрагидрофураном при 0°. Отмечено, что присутствие в реакционной смеси небольшого количества воды предотвращает разрыв пептидных связей [1272]. Защитные группы тиоуретано-вого типа устойчивы к действию кислот, включая бромистый водород в ледяной уксусной кислоте [1271, 1272]. Однако они достаточно лабильны в щелочной среде, вследствие чего для расщепления одновременно присутствующих сложноэфирных связей можно применять только кислотный гидролиз. [c.77]

Хлорангидридный метод. Синтез пептидов хлорангидридным методом в этом случае соответствует реакции Шоттена — Бауманна. Хлорангидрид как таковой [208, 938, 1750, 2247, 2659] или в виде раствора в диоксане [1184, 1459, 2339] или в бензоле [1184] добавляют к водному раствору триэтиламмониевой [938, 1459], натриевой [208, 2339, 2659] или магниевой соли [1184, 1750, 2247] соответствующей аминокислоты или пептида. В случае хлорангидридов фталилвалина и фталиллейцина в этих условиях наблюдается значительный гидролиз [1459]. [c.110]

Степень участия этой реакции зависит от природы используемой аминокислоты и основности реакционной среды. В случае хлорангидридного метода ие рекомендуется применять защитные группы уретанового типа, поскольку образующиеся при этом хлорангидриды, как правило, кристаллизуются с большим трудом. Существенно, что многие из них неустойчивы [208, 1243] и легко превращаются в соответствующие N-карбоксиангидриды. Эта перегруппировка может быть в значительной степени предотвращена путем проведения реакции при низких температурах [199, 208,215,463,938, 1625, 1771]. Иногда хлорангидрид не выделяют и полученный раствор непосредственно используют для дальнейших реакций конденсации [1844]. Отмечено, что карбобензоксипироглутаминовая кислота образует стабильный хлорангидрид [799]. В синтезе пептидов довольно широко используют со-хлорангидриды а-эфиров карбобензоксиаминодикарбоновых кислот [205, 303, 636, 639а, 847, 937, 1861, 2173]. Описаны также дихлорангидриды этих аминокислот [847, 2198]. Несмотря на-большую чувствительность тритильной группы к кислотам, удалось получить хлорангидриды тритиламинокислот [2668] благодаря наличию защитной группы алкильного типа их можно выделить в виде соответствующих хлоргидратов. [c.118]

К классическому хлорангидридному методу синтеза пептидов можно отнести также предложенные сравнительно недавно методы конденсации, где хлорангидрид образуется в качестве промежуточного соединения в процессе реакции. Так, несимметричные дихлоралкиловые эфиры реагируют с N-защищенными аминокислотами при нагревании до 70—80° в этилацетате или в отсутствие растворителя, образуя при этом соответствующие хлорангидриды (2) [992, 1743, 1744, 1812] [c.119]

N-карбоксипептида с эфиром аминокислоты [аналогичной (97)]. При реакции с 1 молем эфира аминокислоты в присутствии третичного основания получается соответствующая соль эфира N-карбоксипептида с третичным основанием последняя разлагается при нагревании до 30—40° с выделением двуокиси углерода и элиминированием третичного основания, Образуя при этом соответствующий эфир пептида. В частности, ряд эфиров пептидов синтезирован с применением триэтиламина или метил-диоктиламина. Расщепление соответствующих N-карбоксиангидридов осуществлялось при —40° (ср. [1653]) рацемизации при этом не наблюдалось. Рудингер и Шорм [1861], а также Заорал и сотр. [2656] в качестве третичного основания использовали N-метилпиперидин и предложили модификацию метода Бэйли, состоящую в исключении стадии выделения эфира дипептида с получением трипептида практически в одну стадию. Если при этом для создания второй пептидной связи используют хлорангидридный метод, то присутствующее в реакционной смеси основание связывает выделяющийся хлористый водород. Рассмотренная модификация метода нашла применение в синтезе фрагментов окситоцина однако выходы не всегда удовлетворительные [1057, 2652]. По данным Лангенбека и Крессе [1326], при использовании в качестве основания трибензиламина образуются плохо растворимые карбаматы, которые сразу же выпадают в осадок, и дальнейшая конденсация с N-карбокси-ангидридом уже невозможна. [c.175]

Из С -алкилированных аминокислот наиболее важной является а-аминоизомасляная кислота. Пептиды, содержащие С-концевой остаток а-аминоизомасляной кислоты, впервые были синтезированы Бергманном и сотр. ([200], ср. [196]), исходя из этилового эфира а-амнноизомасляной кислоты. Для синтеза а-аминоизобутирилпептидов применяли соответствующее карбо-бензоксипроизводное. В обоих случаях активирование карбоксильной группы осуществляли хлорангидридным методом. [c.196]

Пептиды с остатком триптофана на С-конце получены хлорангидридным методом [2145], методом смешанных ангидридов [37, 337, 1028, 2301, 2531, 25986], карбодиимидным [337, 896, 1089, 1784, 2301], азидным [337] и п-нитрофениловым [337] методами. Ингл [1089] нашел, что метод смешанных ангидридов (с изобутилхлоркарбонатом) дает частично рацемизованный продукт реакции так, при реакции карбобензоксиглицина с L-триптофаном в присутствии 1 экв 1 н. едкого натра образуется 60% bo-Gly-DL-Try-OH. Декарбобензоксилирование триптофансодержащих пептидов бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте сопровождается разрушением индольного ядра (это приводит к появлению фиолетового окрашивания, изменению в УФ-спектре и в хроматографическом поведении) [291]. Вследствие этого выходы нужного продукта реакции часто бы- [c.205]

Линейный пептид, способный к циклизации, можно получить двумя путями активированием карбоксильной группы свободного пептида или отщеплением N-защитной группы после того, как карбоксильная группа уже активирована. Естественно, в любом случае оказывается необходимым высокое разбавление. На практике чаще применяют второй путь. Большинство синтетических циклопептидов получено методом активированных эфиров, т. е. путем отщепления N-защитной группы у активированного эфира N-защищенного пептида. При снятии аминозащитной группировки образуется соль по аминогруппе, которая временно предохраняет последнюю от немедленной реакции с активированной карбоксильной группой. Чаще всего применяли следующие комбинации цианметиловый эфир и тритильная группа [1341, 2018, 2030, 2031, 2517], п-нитрофениловый эфир и тритильная группа [2026, 2028, 2029], /г-нитрофениловый эфир и г/ ег-бутилоксикарбонильная группа [377, 2033] и п-нитрофениловый эфир и бензилоксикарбонильная группа [1341, 1871, 2010, 2031, 2106]. Выделение свободного эфира пептида из его соли осуществляли добавлением к реакционной смеси основания, обычно пиридина [377, 1341, 2010, 2018, 2031, 2106, 2517, 2533] или суспензии карбоната магния [1214, 1215]. Для циклизации использовали и азидный метод в этом случае исходным соединением служил азид карбобензоксипептида, причем карбобензоксигруппу после разбавления отщепляли каталитическим гидрогенолизом [2568]. Поскольку гидразиды реагируют с азотистой кислотой быстрее, чем амины, можно также непосредственно получить азид свободного пептида из соответствующего гидразида. В ходе этого превращения аминогруппу необходимо защищать солеобразованием, т. е. реакционная смесь должна быть в достаточной степени кислой. Свободный аминоазид выделяют добавлением водного раствора бикарбоната натрия [2003, 2072, 2615, 2623, 2624, 2634]. Получаемые из свободных пептидов хлор-гидраты хлорангидридов пептидов также пригодны для циклизации. В этом случае циклизацию обычно проводят, добавляя триэтиламин к раствору хлоргидрата хлорангидрида пептида в диметилформамиде [1870]. Хлорангидридный метод оказался очень полезным при синтезе циклических пептолидов. Худшие, результаты получаются при циклизации методом смешанных ангидридов [302], так как промежуточные соединения, как правило, плохо растворимы в органических растворителях. Напротив, [c.347]

Первые S-пептиды получены нагреванием смеси хлоргидрата хлорангидрида аминокислоты и хлоргидрата цистамина при 70—110° [2527] или взаимодействием хлоргидрата тиофенилового эфира аминокислоты с хлоргидратом цистамина в метаноле, водном тетрагидрофуране или в воде [2528]. В частности, таким методом удалось осуществить ацилирование глутатиона [1893, 2528]. Фойе и Вердерам [753] для получения S-пептидов применили хлорангидридный метод, а Щукина и сотр. [2056] — карбодиимидный метод (в пиридине) в обоих случаях реакцию проводили при комнатной температуре. Поскольку в этих синтезах применяли N-защищенные производные, оказалось возможным перед дальнейшим построением пептидной цепи селективно удалить одну из защитных групп, конечно, при том условии, что в начале синтеза была выбрана соответствующая комбинация блокирующих группировок. Так, обработкой бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте можно избирательно отщепить карбобензоксигруппу у S-( bo-Phe)-N-Form- ys-OH [753]. [c.367]

Аминокислоты и пептиды, защищенные по аминогруппе трвт-бутилоксикарбонилом, можно активировать всеми обычными методами кроме хлорангидридного, если получение хлорангидрида сопровождается выделением хлороводорода (синтез с помощью P I5, SO I2 и др.). В других случаях синтеза хлорангидридов, не сопровождающихся выделением НС1, можно использовать Вос-аминокислоты [79а]. [c.105]