Ассоциация аллелей

Сравнение ассоциаций аллелей системы антигенов HLA и групп крови АВО с теми или иными заболеваниями выявляет некоторые различия. HLA-ассоциации, как правило, намного сильнее. Для большинства ассоциаций с группами крови АВО характерно, что относительные частоты среди больных превышают частоты в контрольных группах не более чем вдвое, тогда как для HLA-ассоциаций эти частоты обычно намного выше. Однако очень высокая предрасположенность носителей антигена HLA-В27 к анкилозирующему спондилиту была исключением, для большинства ассоциаций эти частоты значительно ниже. Таким образом, имеющиеся данные свидетельству- [c.268]

В основе этого явления лежит тот факт, что три фермента построены из двух пептидных цепей (субъединиц) fus, контролируемых разными аллелями при ассоциации двух субъединиц образуются все три формы фермента. [c.29]

Неравновесие по сцеплению. В процессе обоснования гипотезы о наследовании Rh-комплекса Фишер разработал еще одну концепцию неравновесие по сцеплению. Обычно сцепление не приводит к ассоциации признаков в популяции (разд. 3.4.1). Даже если в начальной популяции фазы сцепления распределены не случайно, то многократно повторяющийся кроссинговер будет рандомизировать комбинации аллелей в группе сцепления, и в конце концов фазы притяжения и отталкивания для двух сцепленных локусов будут встречаться в популяции с одинаковой частотой. Это случай равновесия по сцеплению. Однако если в начальной популяции существует отклонение от равновесия, то время, за которое оно будет достигнуто, зависит от степени сцепления чем теснее сцепление, тем больше требуется времени для достижения равновесия. И оно никогда не будет достигнуто, если определенные комбинации аллелей определяют сниженную приспособленность. [c.212]

Ассоциация может возникать вследствие неравновесия по сцеплению с антигеном HLA из этого же или других HLA-локусов. Было показано, например, что ассоциации с аутоиммунными заболеваниями могут быть связаны главным образом (или исключительно) с локусом HLA-D/DR. Однако аллели этого локуса обнаруживают неравновесие по сцеплению с аллелями локуса В. Это может вызвать более слабую ассоциацию с антигенами локуса В. Например, была найдена ассоциация между юношеской формой сахарного диабета (аутоиммунная форма) и HLA-B8. Однако, когда дополнительно проанализировали локус D, [c.268]

Если ассоциация 1г-антигенов с болезнью является следствием тесного сцепления с 1г-генами, то возможно также, что в одной популяции последние сцеплены предпочтительно с одним из аллелей HLA-сис-темы, а в других популяциях-с иными аллелями этой системы. Следовательно, исследования HLA-ассоциаций с заболеваниями, особенно если они проводятся в разных расовых популяциях, могут привести к противоположным результатам. [c.270]

Ассоциация определенной болезни аллелями системы HLA, может пролить свет на патогенез этой болезни. Например, при множественном склерозе иммунологические исследования причин HLA-ассоциаций обнаружи.пи специфически сниженный клеточный иммунитет к кори и другим парамиксовирусам [662, 689]. Множественный склероз ассоциирует с HLA-B7. Этот [c.270]

Если против аллеля А существует сильное и длительное давление отбора, почему группа крови А все еще присутствует в популяциях Возможно, этот аллель имеет какое-то до сих пор неизвестное селективное преимущество. Данные относительно ассоциации групп крови с другими вирусами противоречивы [211]. Если способность включать поверхностные антигены хозяина присуща многим вирусам, частотно-зависи-мый отбор, возникающий в результате обычных вирусных заболеваний, может быть распространенным. Если частотно-зависимый отбор действует в пользу более редкого аллеля, вполне возможно, что эта форма отбора является основным фактором поддержания полиморфизма по системе АВО в популяциях человека. [c.337]

Некоторые признаки являются результатом генетического взаимодействия аллелей более чем одного локуса. Среди низших организмов это подтверждается множеством фактов, чего не скажешь о человеке. К примеру, известно, что проявление а-талассемии частично подавляется наличием р-формы. Предполагается также, что по крайней мере некоторые из заболеваний, демонстрирующие частичную ассоциацию с генотипом НЬА, могут быть обусловлены также и другими локусами. [c.231]

В гл. 6 я буду обсуждать значение ассоциаций между аллелями разных локусов как индикаторов сил, контролирующих генотипическую изменчивость, и как элементов динамической теории генетических изменений. Конечно, если такие ассоциации встречаются часто, то достаточное число измерений, используемых для описания эволюционного процесса, должно быть связано с типами гамет, а не с частотами аллелей в отдельных локусах. [c.149]

Наблюдаемые ассоциации нельзя объяснить случайным отклонением от равновесия сцепления, потому что одни и те же инверсии несут одни и те же аллели независимо от того, из какой части видового ареала они получены. Более того, ассо- [c.318]

Существуют гипотезы об иммунных механизмах участия белков локуса DR в патогенезе болезней. Хронический гепатит, ревматоидный артрит, тиреотоксикоз, множественный склероз и некоторые другие болезни чаше встречаются у обладателей Аг группы DR. Аллели этого локуса тесно сцеплены с генами иммунного ответа, кроме того, им придаётся важное значение в кодировании участвующих в иммунном ответе рецепторов клеточной оболочки. Вместе с тем указанные болезни относятся к разряду аутоиммунных или к болезням с участием иммунного фактора в патогенезе. Для множественного склероза описана также ассоциация с Аг HLA-B7. Этот Аг, по-видимому, связан с пониженным иммунным ответом, в то же время в этиологии множественного склероза определённая роль приписывается вялотекущей вирусной инфекции. [c.215]

Генетическая ассоциация — достоверная взаимосвязь между заболеванием и определённым аллелем изучаемого гена. [c.352]

Полиморфизм и болезнь. Некоторые высокополиморфные гены человека могут быть частью генетической компоненты дифференциальной подверженности заболеванию. В качестве примера можно привести зависимый от малярии полиморфизм HbS, Р Талассемию, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), а также антиген Даффи [1952]. Ассоциации аллелей HLA-системы с некоторыми заболеваниями часто представляют особый интерес и могут быть связаны с различиями в иммунном ответе на собственные антигены [48]. С патофизиологической точки зрения ассоциации различных заболеваний с группами крови АВО менее ясны [211]. Наиболее успешным подходом к использованию полиморфных маркерных генов будет тот, который ориентируется на маркеры, патофизиологически связанные с заболеванием. Случайные генетические маркеры, исследуемые при случайно выбранных заболеваниях, вряд ли приведут к получению значимых результатов. [c.299]

Кроме того, в результате ассоциации специфических аллелей с инверсиями аллели двух разных локусов распределяются по отношению друг к другу не случайно. Например, частота гамет генотипа pt-W >° , а-амилаза ° в популяции Строберри-Кеньон, согласно частотам аллелей, приведенным в табл. 27, должна составлять (0,320) (0,680) = 0,258. Однако в результате полной ассоциации аллеля а-амилаза ° с филадой Санта-Крус и прочной ассоциации аллеля а-амилаза °° с филадой Стандарт частота этих гамет составляет только 0,131. Если мы рассмотрим сочетание трех аллелей pt-lO , а-амилаза °° и pt-12 °, то частота их при случайном распределении должна быть равна (0,380) X X (0,680) (0,450) = 0,116 в действительности же она равна только 0,005, т. е. это сочетание практически отсутствует. [c.149]

Сравним частоту гаплотипа АВ с частотой, ожидаемой при случайных сочетаниях этих двух аллелей. Вероятность случайной ассоциации будет, очевидно, рлРв поэтому, чтобы оценить отклонение от гипотезы случайной ассоциации аллелей, обычно вычисляют величину Д [c.464]

В целом механизмы ассоциаций аллелей системы HLA мало понятны. Предположительно они могут включать следуюшие характеристики 1) молекулярную мимикрию (перекрёстная реактивность между вирусами, бактериями, внеш-несредовыми факторами и Аг HLA) 2) гены иммунного ответа, сцепленные с HLA 3) комплементарные гены, сцепленные с HLA 4) гены ферментов, сцепленные с HLA 5) Аг HLA, функционирующие как рецепторы вирусных патогенов 6) сцепленные гены, детерминирующие или контролирующие процессы дифференцировки 7) разрушение или модификацию Аг HLA как результат воздействия инфекционного агента, лекарства и внешнесредового фактора. Понимание этих механизмов позволит глубже изучить патогенез болезни. [c.215]

Гипотеза совместного узнавания МНС позволяет также объяспрггь необычайный полиморфизм молекул МНС. В эволюционном противоборстве между микробами и иммунной системой позвоночных микробы будут проявлять тенденцию к изменению своих антигенов, чтобы избежать ассоциации с молекулами МНС. Если какое-нибудь изменение окажется в этом смысле эффективным, новая форма сможет широко распрострапиться и вызвать эпидемию или эпизоотию. При таких обстоятельствах те пемпогие особи вида-хозяипа, у которых окажется новая молекула МНС, способная связываться с измененным антигеном микроорганизма, получат большое селективное преимущество Кроме того, у особей, имеющих два разных аллеля для каждой молекулы МНС (т. е. у гетерозигот), будет больше шансов противостоять инфекции, чем у особей с идентичными аллелями в каждом данном локусе МНС. Таким образом, отбор будет способствовать усилению и поддержанию большого разнообразия молекул МНС в популяции. [c.281]

Сцепление и ассоциация. Необходимо тщательно разграничивать сцепление и ассоциации. Сцепление относится к двум генам, расположенным в одной хромосоме на определенном (и определяемом) расстоянии друг от друга. Термин ассоциация часто используется в том случае, когда при конкретном заболевании (или при наличии какого-то признака) наблюдается более высокая частота определенного гена-маркера. Ассоциация не подразумевает, что ген болезни и маркерный ген расположены в одной хромосоме. При обсуждении частот НЬА-аллелей при разных заболеваниях могут возникнуть недоразумения, касающиеся этих понятий [809]. Мы уже упоминали, что комплекс локализован в хромосоме 6. Тесно сцеплен с этим комплексом ген недостаточности 21-гидроксилазы [633], который в гомозиготном состоянии приводит к врожденной гиперплазии надпочечников (20910). Аналогично с НЬА-локусами сцеплен ген одной из форм спиноцеребелярной атаксии (16440) [725]. Имеющиеся данные по гемохроматозу [болезнь накопления железа (14160), которая наследуется предпочтительно как аутосомно-рецессивный признак, причем иногда с проявлением у гетерозигот] можно интерпретировать так, что ген этой болезни также сцеплен с НЬА-комплексом [872а, 8726, 745]. Все перечисленные болезни являются моногенны-ми, соответствующие гены расположены на определенном, вполне измеримом расстоянии от НЬА-комплекса в хромосоме 6. Однако нет оснований считать, что эти заболевания и НЬА-комплекс физиологически как-то связаны. [c.271]

Ассоциации заболеваний с другими полиморфизмами [145]. Помимо описанных выше трех основных примеров ассоциаций были исследованы (и в ряде случаев достаточно успешно) другие примеры ассоциирующих полиморфизмов, включая другие системы групп крови [211], гап-тоглобины и ощущение вкуса фенилтиомочеви-ны (ФТМ). Некоторые из них будут описаны в разделе, посвященном популяционной генетике (разд. 6.1.2). Особый интерес представляют ассоциации между полиморфизмом аполипопро-теина Е и атеросклерозом [916, 917] (разд. 3.13), а также вариантами третьей компоненты комплемента и некоторыми заболеваниями аллель СЗ , по-видимому, ассоциирует с ревматоидным артритом [590 591 657], гепатитом [657] и силой иммунного ответа. Недостаточность компонента Сб была обнаружена примерно у половины больных менингококковым менингитом. Если все эти ассоциации подтвердятся, то они будут представлять значительный интерес, потому что в этих случаях можно обсуждать вероятные гипотезы относительно биологических механизмов и генетических последствий. [c.275]

НЬЕ и малярия. После выявления ассоциации между HbS и тропической малярией поддержание полиморфизма по другим формам гемоглобина было логично объяснить сходным образом. Попытка проверить эту гипотезу прямо не увенчалась успехом. В популяциях, которые необходимо было для этого изучить, отсутствовало медицинское наблюдение. Проблема осложнялась и тем, что в этих популяциях отсутствовали другие защитные генетические механизмы, например талассемия и дефицит G6PD. Тем не менее было высказано предположение о защитном действии аллеля НЬЕ у гетерозигот и гомозигот. При сравнении географического распространения НЬЕ и малярии надо иметь в виду, что на территории материковой Юго-Восточной Азии основным переносчиком этой болезни является лесной комар Anopheles minimus, обита- [c.321]

Есть некоторые указания, хотя они и не проверялись, на то, что межпопуляционная изменчивость по частоте аллелей сцепленного с полом локуса эстераза-5 (табл. 26, И) может быть результатом аналогичной ассоциации между аллелями и инверсиями Х-хромосомы, контролирующими соотношение полов (Пракаш, Левонтин и Крумпейкер, 1973). [c.149]

D. pseudoobs ura полиморфна по инверсии в Х-хромосоме — так называемый полиморфизм соотношения полов . Пракаш и Меррит (1973) обнаружили прочную ассоциацию двух сцепленных с полом локусов, эстераза-6 и кислая фосфатаза-6, с этим полиморфизмом. Как в Калифорнии, так и в Колорадо эта инверсия в 85—90% случаев содержит аллель est-5 и в 100 /о случаев — аллель aph-6 —), тогда как стандартная хромосома только в 1 % случаев несет аллель est-5 и в 60— 70% — аллель aph-6 —). [c.319]

Тимоциты получали от трансгенных мышей, Т-клетки DS" которых несли ТкР, распознающий ВЛХМ в ассоциации с молекулой При помощи флуоресцентного клеточного сортера изучали экспрессию молекул D4 и D8 тимоцитами. При нормальном развитии клетки D4 D8 становились D4 D8 , а затем превращались в зрелые D4 D8 или D4 D8 либо погибали. В контроле (нетрансгенные мыши) основную популяцию тимоцитов составляли клетки D4 D8 и меньшие популяции - D4 D8 и D4 D8. У трансгенных мышей, экспрессирующих аллель происходила положительная селекция Т-клеток в тимусе, в результате чего формировалась гораздо более многочисленная популяция D4" D8. Такая селекция не происходила в отсутствие аллеля (Обозначения высокий , низкий , и относятся к уровню экспрессии маркеров D.) [c.250]

Другим примером неравновесия по сцеплению служит ассоциация аутоиммунного процесса у мышей (NZB X NZW)F1 с гаплотипом Н-2 родительской линии NZW. Четко установлено, что заболевание ассоциировано не с самими МНС-генами, а с геном ФНОа, тесно сцепленным с МНС. Аллель ФНОа у мышей линии NZW детерминирует низкий уровень продукции ФНОа. Если концентрация цитокина возрастает, животные приобретают устойчивость к волчаночному нефриту (рис. 13.25). [c.254]

В норме у человека обнаружены два аллельных варианта НФТ-цепи с 44 и 43 повторами XKSPYK, которые обозначаются соответственно как длинный (L) и короткий (S) аллели. В связи с этим было выдвинуто предположение о том, что этот нормальный полиморфизм может влиять на риск развития БДН. Для проверки этой гипотезы был проведен анализ встречаемости L- и S-аллелей у больных БАС из России. Результаты представлены в табл. 4. Как видно из таблицы, аллели L и S встречаются в обеих выборках. Частота этих аллелей в контрольной выборке и у больных практически не различается. Но в то же время обнаружена существенная разница между представленностью генотипов SS в контрольной выборке и у больных БАС - генотипы SS преобладают у больных и могут рассматриваться как фактор риска развития БАС. Обнаруженные отличия между двумя выборками являются статистически достоверными 6,95 и Р < 0,05). Таким образом, полученные нами данные противоречат данным, полученным при сравнении частоты S и L у больных БАС и здоровых лиц из Скандинавии и Великобритании. В этих популяциях не было выявлено какой-либо статистически достоверной ассоциации между L- или S-аллелем и развитием заболевания (Al- halabi, 1999). [c.326]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология