Мутации с биохимическим дефектом

Автономное развитие дисков генотипа са в хозяине дикого типа обусловлено попросту неспособностью хозяина дикого типа подавить биохимический дефект мутации са, вероятно, в связи с тем, что необходимое вещество оказывается неспособным проникнуть через мембрану в клетки диска. [c.283]

К настоящему времени обнаружено много мутаций, которые обусловливают патологические реакции при приёме лекарств. Хорощо изучен тип их наследования, а иногда и первичный биохимический дефект. Наиболее изученные и значимые в клинической патологии реакции приведены в табл. 7.1. и 7.3. [c.241]

После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, использующие статистические методы, влилась в основной поток медицинских исследований. Полинг показал, что серповидноклеточная анемия-молекулярная болезнь [1260], и его открытие послужило толчком к развитию подобных исследований. Наличие аномальных гемоглобинов предоставило возможность для детального изучения последствий мутаций. Генетический код был выявлен у столь далеко отстоящих друг от друга организмов, как вирусы и человек. Было обнаружено, что мутации могут приводить к аминокислотным заменам, сдвигать рамку считывания или вызывать обрыв аминокислотной цепи в результате делеции. При помощи методов биохимии и молекулярной генетики удалось определить нуклеотидную последовательность глобинового гена. Было показано, что причины многих врожденных нарушений метаболизма-различные дефекты ферментов, возникающие вследствие мутаций, изменяющих их структуру. Мет-гемоглобинемия, возникающая вследствие недостатка диафоразы, и болезни накопления гликогена относятся к числу первых обнаруженных болезней, вызываемых дефектами ферментов (разд. 4.1). [c.31]

Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через все этапы её изучения описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта, установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК. Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах — межлокусная гетерогенность, — демонстративно видна на примере синдрома Элерса—Данло (11 форм), нейрофиброматоза (по меньшей мере 6 форм), гликогенозов (более 10 форм), витамин О-резистент-ного рахита и т.д. Гетерогенность в упомянутых формах прослеживается даже при применении клинико-генеалогического метода. В этих группах имеются и аутосомно-доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хромосомой варианты болезней, т.е. речь идёт о мутациях в локусах, расположенных в разных хромосомах. [c.123]

Выключение механизма ретроингибирования возможно, если мутации у микроорганизмов вызьшают дефект (разрыв) в последовательности биохимических реакций образования конечного продукта. Из-за отсутствия или выключения фермента (Ф), катализирующего промежуточную стадию процесса в среде накапливается не конечный продукт, а промежуточный целевой метаболит. [c.39]

Конечной целью медико-генетических исследований является создание методов лечения всех наследственных заболеваний. В табл. 21.1 перечислены продукты некоторых генов, коротко описаны симптомы заболеваний, которые обусловливаются мутациями в этих генах, указаны способы их лечения. Наследственные заболевания имеют сложные клинические проявления, и их лечение носит во многом симптоматический характер. Некоторые нарушения метаболизма корректируют назначением специальной диеты, что приводит к снижению уровня токсичных веществ в организме, накопление которых обусловливается мутациями в определенных генах. Так, при фенилкетонурии, которую выявляют у новорожденных с помощью специфического биохимического анализа крови, назначают безаланиновую диету. Для облегчения симптомов наследственных заболеваний, связанных с дефектом определенного белка, вводят внутривенно его функциональную форму, не вызывающую иммунной реакции. Такую заместительную терапию используют, например, ддя лечения гемофилии, тяжелого комбиниро- [c.483]

Идея о том, что действие мутационных факторов опосредовано ферментами, возникла почти одновременно с возрождением генетики. В работах, проведенных с 1902 по 1908 г., Геррод (Garrod) высказал мнение, что болезнь человека-алкаптонурия-обусловлена нарушением какой-то метаболической реакции, катализируемой ферментом. Его фраза- врожденные ошибки метаболизма - заключает в себе концепцию, согласно которой генетический дефект может привести к нарушению определенного метаболического процесса, обусловливая тем самым наблюдаемый фенотип. В последующие три десятилетия накопились примеры влияния специфических мутаций на определенные биохимические реакции. Основная трудность исследований этого периода состояла в том, что приходилось довольствоваться случайно отобранными мутациями, не всегда пригодными ДJiя биохимического изучения. [c.17]

Таким образом, с помощью рентгеновского облучения были индуцированы мутанты Neurospora, не способные расти на минимальной среде. Биохимическую природу дефекта можно было установить. Для этого было достаточно определить, добавление какого именно вещества в среду позволяет расти мутантному щтамму. БыдО-даха,-новлено, что у каждого мутанта блокирована определенная метаболическая стадия и каждой такой стадии у штамма дикого типа соответствовал один определенный фермент. Если какой-то субстрат утилизируется в результате целой серии метаболических реакций, мутация, нарушающая любую из этих реакций, может блокировать всю серию реакций. Об этом свидетельствует накопление метаболического предшественника того соединения, которое образуется на блокированной ступени синтеза. На рис. 1.12 изображен пример пути биосинтеза глазного пигмента дрозофилы, последовательные этапы которого хорошо согласуются с рассмотренной выше схемой. [c.18]

Когда мутант наконец выделен, часто желательно провести биохимические и генетические исследования, чтобы иметь информацию о природе его генетического дефекта. Например, потребность в питательном веществе может быть вызвана мутациями в нескольких генах. Так, ауксотрофы, не способные синтезировать опреде- [c.41]

Помимо наличия ts-свойства, биохимические опыты с еа-виру-сом А/Апп Arbor/6/60 выявили, что каждый сегмент содержит мутации относительно вируса дикого типа [44]. Однако фенотипический анализ са-вируса в процессе заражения клеток MD K или клеток фибробласта куриного эмбриона при 39 °С показал отсутствие дефекта по сравнению с вирусом дикого типа, за исключением более медленной скорости миграции белка Р2 [44]. Было решено, что са-мутации действуют на поздние реиликационные функции [119]. [c.234]

Результаты анализа на биохимическом уровне у человека сопоставимы с результатами, полученными в экспериментальной генетике таких видов, как Drosophila melanogaster, мышь, кукуруза, шелковичный червь и другие. У этих видов во многих случаях мутации идентифицировали не на основе изменений специфических белков, ферментативных дефектов или аберрантных антигенов, а благодаря опытам по скрещиванию и рекомбинационному анализу, что в совокупности обеспечивает эффективный альтернативный подход к идентификации индивидуальных генов. [c.231]

Различия в подходах к исследованию человека и нейроспоры. Успехи в изучении ферментативных нарушений у бактерий и нейроспоры были достигнуты благодаря новому направлению исследований. Авторы при этом не пытались выявить биохимическую природу уже известных мутаций, они индуцировали новые мутации и отбирали среди них те, которые затрагивали известные биохимические реакции. Такой подход дает возможность обнаружить лишь те мутации, которые действительно приводят к появлению дефектов ферментативных систем независимо от того, какую долю в общем числе мутаций они составляют. [c.12]

Общие проблемы выявления гетерозигот. Впервые важность выявления и изучения гетерозигот для медицинской генетики отметил в 1949 г. Нил [1236]. Им были систематизированы имевшиеся в то время разрозненные данные. Позже (в 1953 г.) появились более полные работы Нила [1237] и (в 1954 г.) Франческетти и Клайна [1084]. Быстрое развитие биохимической генетики сделало возможным выявление гетерозиготных носителей многих болезней, особенно тех, которые обусловлены дефектами ферментов, выявляемых в фибробластах или клетках крови (табл. 4.10). Как правило, активность ферментов у гетерозигот снижена приблизительно вдвое по сравнению с нормальными гомозиготами, однако во многих случаях четкую грань между этими двумя группами провести невозможно. Некоторые индивиды демонстрируют промежуточные характеристики даже при прямом измерении активности фермента. Это неудивительно, если принять во внимание, что разные мутации в составе одного и того же локуса вызывают изменения активности фермента различных типов. Выявление гетерозигот важно не только для изучения механизма действия ферментов, оно имеет очень большое практическое значение. Установление факта гетерозиготности очень существенно для людей, у которых близкие родственники страдают болезнями, детерминируемыми Х-хромосомой или аутосомно-рецессивными болезнями. Например, сыновья женщин, гетерозиготных по Х-сцепленному заболеванию, с вероятностью 50% наследуют эту болезнь. Для большинства аутосомно-рецессивных болезней выявление гетерозигот не играет столь важной роли, если только потенциальные гетерозиготы-братья или сестры больного гомозиготного индивида-не собираются жениться на двоюродных родственниках. Риск появления гомозиготных детей имеется только в том случае, когда будущие родители оба гетерозиготны, а для большинства рецессивных заболеваний вероятность случайной встречи таких гетерозигот чрезвычайно мала (см. закон Харди-Вайнберга, разд. 3.2). [c.54]

Основные генетические дефекты являются следствием множественных мутаций в хромосомах 16g24, Хр21.1. Все они имеют сходные биохимические и клинико-иммунологические характеристики. [c.59]

Было бы несправедливо не отметить, сколь значительную роль в этой истории сыграло простое везение. Генетикам, работавшим с мутацией dun e, было бы очень трудно выявить биохимическую природу продукта измененного гена (хотя определение последовательности и могло бы однозначно решить вопрос) точно так же биохимики, исследовавшие дефекты в системе хщклических нуклеотидов, вряд ли смогли бы обнаружить нарушение, связанное с поведением. Все произошло гораздо быстрее, чем это обычно бывает, лишь потому, что две группы ученых работали в одном институте. [c.468]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология