Гетерозигот выявление

Для того чтобы сделать обоснованный вывод о подверженности обычным болезням и о наличии небольших физиологических отклонений, требуются сложные статистические исследования и тщательный подбор контролей. Прежде всего необходимо обследовать большое количество гетерозигот, выявленных надежными биохимическими и генетическими методами. Изучение гетерозигот позволит глубже понять генетические условия, вызывающие обычные заболевания, и подойти к решению многих других проблем. Например, вариабельность, выявляемая при измерении 10, в значительной степени может быть вызвана в популяции просто высокой частотой [c.56]

Таблицы, составленные по этим формулам Лютиковым в 1931 году, а также формулы и таблицы для определения числа теоретически ожидаемых гетерозигот по числу выявленных в скрещиваниях представлены в приложениях 2, 3, 4 и 5. Более подробно об апостериорном расщеплении см. Серебровский, 1970. [c.32]

Решение задачи № 102. Для определения общего числа гетерозиготных по окраске телок, родившихся от скрещивания черного быка Валдая с черными коровами, воспользуемся таблицей, приведенной в приложении 4. Она позволяет определить общее число гетерозигот при данном числе выявленных гетерозигот. Среди коров, родивших по 3 теленка, 5 коров подтвердили свою гетерозиготность, поскольку принесли хотя бы одного [c.35]

Общее число гетерозигот при данном числе выявленных гетерозигот в потомстве от скрещивания Аа ХАа [c.179]

Выявление гетерозигот - необходимый этап при обследовании популяций. Уста- [c.54]

Таблица 4.10. Некоторые способы выявления гетерозигот

Подверженность заболеваниям у гетерозигот по рецессивным состояниям. Отсутствие простого надежного способа выявления гетерозигот по муковисцидозу достойно сожаления еще и потому, что с его помощью можно было бы решить и другую серьезную проблему. В начале 60-х годов появилось сообщение, согласно которому гетерозиготные носители муковисцидоза имеют повышенный риск заболеть язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, а также хроническим бронхитом [1170]. Последующие исследования как будто не подтвердили эти данные. Окончательно вопрос можно будет решить только после того, как в возрастной группе, особенно подверженной названным заболеваниям, будут учтены все гетерозиготы. Подобные исследования возможны только при наличии надежного теста на гетерозиготность. [c.55]

Выявление гетерозигот по мышечной дистрофии Дюшенна [1119 1221]. Определение носителей дефектного гена особенно важно с практической точки зрения при Х-сцепленной мышечной дистрофии Дюшенна (31020). Это тяжелое неизлечимое заболевание, которое неизбежно ведет к ранней смерти. Вот почему у женщин с высоким риском рождения больного мальчика беременность разумнее прекратить, если установлено, что эмбрион мужского пола. Из этого следует, что риск рождения больного и статус носителя должны быть опреде- [c.58]

В случае аутосомно-рецессивных болезней получить оценки частот мутаций невозможно. Прямой метод, очевидно, нельзя использовать в случае полностью рецессивных болезней, так как соответствующие мутации чаще всего возникают в половых клетках индивидов, находящихся в браке с гомозиготами по нормальному аллелю в этих браках должны рождаться гетерозиготные дети и дети, гомозиготные по нормальному аллелю. Если бы у нас были надежные методы выявления гетерозигот по различным патологическим генам, эту проблему можно было бы снять [1595]. Заметим, однако, что большинство методов не позволяет с высокой степенью достоверности отличить гетерозиготных индивидов от гомозиготных по нормальному [c.161]

Гетерозиготы по рецессивным заболеваниям. Активность ферментов у лиц, гетерозиготных по врожденным расстройствам метаболизма, обычно вдвое ниже нормальной. Поэтому неудивительно выявление фенотипических нарушений, по крайней мере в случае, если специфические метаболические пути находятся в постоянном напряжении или по мере старения организма. Однако систематические исследования таких гетерозигот, особенно исследования их психического состояния, чрезвычайно малочисленны (см. также разд. 4.2.2.8). Имею- [c.108]

Выявление гетерозигот. Обнаружить гетерозиготность особенно важно у сестер мальчиков, страдающих сцепленными с Х-хро-мосомой заболеваниями типа гемофилии (30670) и миопатии Дюшенна (30670). Независимо от генотипа мужа риск поражения тем же заболеванием сыновей гетерозиготных женщин составляет 50%. Ауто-сомно-рецессивные заболевания, напротив, проявляются в том случае, если оба родителя гетерозиготны гетерозиготный брат или сестра больного должны вступить в брак с другим гетерозиготным лицом для того, чтобы у их детей заболевание проявилось. Вероятность того, что лицо, не являющееся близким родственником своего супруга-носителя аутосомно-рецессивного заболевания, тоже окажется носителем, обьино довольно низка. [c.148]

Сцеплена с Х-хромосомой варьирующая экспрессивность у женщин. Биопсия печени плода Обнаруживаются только гомозиготы выявление гетерозигот возможно с помощью генного зонда Обнаруживается только тяжелая форма детского возраста Увеличение активности многих лизосомальных ферментов [c.155]

Лица, гетерозиготность которых не вызывает сомнений, должны быть информированы относительно генетического и медицинского риска заболевания и альтернатив, связанных с рождением детей. Они должны знать, что им не стоит 1) вступать в брак с другим носителем 2) иметь детей при супружестве с другим носителем и 3) в случае такой беременности необходим амниоцентез для выявления тех состояний, которые можно обнаружить с помощью пренатальной диагностики. Вступление гетерозиготы в брак с человеком, который не является носителем, конечно, не имеет неблагоприятных медицинских или генетических последствий. Однако легко понять, что альтернатива отказа от брака с человеком, оказавшимся носителем идентичного генетического признака, с целью предотвращения рождения дефектных детей не очень популярна. [c.161]

Наличие изоферментов может быть обусловлено также генетическими вариациями в гетерозиготах. Так, если генетически детерминированный вариант определенного белка несет на один положительный или отрицательный заряд больше (или меньше), чем стандартный фермент, то при электрофорезе соответствующей белковой фракции у гете-розигот будет обнаружен новый изофермент. Следует отметить, что электрофоретический метод, часто используемый для выявления изоферментов, не позволяет обнаружить генетические варианты, в которых замещения аминокислот не приводят к изменению заряда молекулы. [c.68]

Рис. 22.9. Гель, окрашенный после электрофореза для выявления фермента малатдегидрогеназы. Гель содержит образцы тканей от 12 мух Drosophila equinoxialis. Как и на предыдущем рисунке, мухи, которым соответствует одно пятно, гомозиготны, однако у гетерозигот обнару-

Рис. 22.10. Гель, окрашенный после электрофореза для выявления фермента кислой фосфатазы. Гель содержит образцы тканей от 12 мух Drosophila equinoxialis. Кислая фосфа-таза-димерный фермент, поэтому гетерозиготы представлены тремя пят-

Часто разница между нормальным и дефектным ферментом выявляется на уровне белков, например по изменению электрофоретической подвижности. В таких случаях у измененного белка потеря или снижение каталитических свойств далеко не всегда сопровождаются изменением его иммунологических характеристик, т.е. белок сохраняет способность связываться с антителами против нормального фермента. Впервые такой перекрестно-реа-гирующий материал (ПРМ, англ. RM) описан у бактерий (триптофансинтаза у Е. соН). Подобные перекрестно-реагирующие белки часто обнаруживают при наследственных нарушениях ферментов у человека (табл. 4.2) они играют важную роль в выявлении гетерозигот-носителей гемофилии А (разд. 4.2.2.S). [c.14]

Выявление гетерозигот по ФКУ и гиперфенилаланинемии. Для заболеваний, связанных с нарушением метаболизма (в частности, ФКУ), выявление гетерозигот имеет не только теоретическое, но и практическое значение, поскольку может быть использовано для генетических рекомендаций близким родственникам, например сибсам, родители которых страдали ФКУ. Сибсы, не имеющие признаков заболевания, с вероятностью 2/3 являются гетерозиготами. Идеальный метод выявления гетерозигот-прямой анализ фермента, для которого в настоящее время необходима биопсия печени. Другие методы основаны на целенаправленной перегрузке этого метаболического пути даже имеющейся у гетерозиготы активности фермента достаточно для переработки фенилаланина, в норме потребляемого с пищей, ее может не хватить для переработки избытка фенилаланина. Первую попытку тестирования гетерозигот с помощью избытка фенилаланина предпринял в 1967 г. Хсиа [1134] он вводил фенилаланин гетерозиготам и следил за его исчезновением в крови. Оказалось, что гетерозиготы довольно четко отличаются от нормальных индивидов. Позднее этот метод удалось усовершенствовать, измеряя в крови не только уровень фенилаланина, но и тирозина, который, как установлено, у гетерозигот несколько ниже. [c.53]

Общие проблемы выявления гетерозигот. Впервые важность выявления и изучения гетерозигот для медицинской генетики отметил в 1949 г. Нил [1236]. Им были систематизированы имевшиеся в то время разрозненные данные. Позже (в 1953 г.) появились более полные работы Нила [1237] и (в 1954 г.) Франческетти и Клайна [1084]. Быстрое развитие биохимической генетики сделало возможным выявление гетерозиготных носителей многих болезней, особенно тех, которые обусловлены дефектами ферментов, выявляемых в фибробластах или клетках крови (табл. 4.10). Как правило, активность ферментов у гетерозигот снижена приблизительно вдвое по сравнению с нормальными гомозиготами, однако во многих случаях четкую грань между этими двумя группами провести невозможно. Некоторые индивиды демонстрируют промежуточные характеристики даже при прямом измерении активности фермента. Это неудивительно, если принять во внимание, что разные мутации в составе одного и того же локуса вызывают изменения активности фермента различных типов. Выявление гетерозигот важно не только для изучения механизма действия ферментов, оно имеет очень большое практическое значение. Установление факта гетерозиготности очень существенно для людей, у которых близкие родственники страдают болезнями, детерминируемыми Х-хромосомой или аутосомно-рецессивными болезнями. Например, сыновья женщин, гетерозиготных по Х-сцепленному заболеванию, с вероятностью 50% наследуют эту болезнь. Для большинства аутосомно-рецессивных болезней выявление гетерозигот не играет столь важной роли, если только потенциальные гетерозиготы-братья или сестры больного гомозиготного индивида-не собираются жениться на двоюродных родственниках. Риск появления гомозиготных детей имеется только в том случае, когда будущие родители оба гетерозиготны, а для большинства рецессивных заболеваний вероятность случайной встречи таких гетерозигот чрезвычайно мала (см. закон Харди-Вайнберга, разд. 3.2). [c.54]

Помимо определения активности креатинкиназы было предложено много других способов выявления гетерозигот. Недавно с помощью методов ультрасонографии или компьютерного ультразвукового сканирования у носителей обнаружены значительные изменения в строении бедренных и икроножных мышц [1283]. В будущем значительную роль в более точной оценке риска, несомненно, будет играть анализ сцепления с ДНК-маркерами на основе технологии рекомбинантных ДНК [1358] (разд. 3.4.3). Заметим, однако, что дистрофия Дюшенна нередко проявляется в семье спорадически, т. е. возникает вследствие новых мутаций в половых клетках матери (разд. 5.1.3.4), что во многих случаях затрудняет анализ сцепления. Вот почему совершенно необходимо улучшать методы выявления носителей по их фенотипу. Мозео [1221] и Харпер [1119] выдвинули ряд полезных предположений для генетической консультации. [c.58]

Трудности в выявлении гетерозигот. Если о гетерозиготности судят по уровню ферментативной активности или на основании какого-либо количественного анализа крови, часто возникают осложнения, связанные с перекрыванием значений. Методы поиска гетерозигот могут заметно различаться для носителей аутосомно-рецессив-ных или сцепленных с Х-хромосомой мутаций, с одной стороны, и для носителей гена аутосомно-доминантного заболевания, с другой. В большинстве случаев средние уровни анализируемого вешества у гетерозигот и у нормальных индивидов достоверно различаются. Однако при этом, как правило, имеет место значительное перекрывание выборочных распределений, так что многие здоровые люди по уровню анализируемого вешества могут быть ошибочно приняты за гетерозигот. Причины этого явления не вполне ясны, возможно, оно связано с сушествованием невыявлен-ных изоаллелей , каждый из которых определяет свой диапазон уровней ферментативной активности (разд. 3.6). При использовании количественных тестов для правильной интерпретации результатов важно оценить априорную (или байесовскую) вероятность гетерозиготности. [c.59]

В большинстве случаев для сохранения нормальной функции достаточно 50% нормальной активности фермента. Об этом свидетельствуют данные, полученные для гетерозигот с ферментативными нарушениями. Для выявления таких гетерозигот необходимы крупномасштабные популяционные исследования. Следует учесть, однако, что для многих ферментов характерна выраженная межиндивидуальная вариабельность активности, которая затрудняет, а иногда просто сводит на нет попытки обнаружения гетерозигот. Эта вариабельность и в особенности тот факт, что 50%-пая активность у гетерозигот обеспечивает выживание в обычных условиях, показывают, что метаболизм обладает замечательным запасом прочности, позволяющим организму противостоять отклонениям. Важно и то, что многие функции в организме обеспечиваются различными метаболическими путями. Поэтому некоторые мутации, даже в гомозиготном состоянии, могут не приводить к врожденным нарушениям [820]. [c.69]

Выявление биохимических вариантов позволит увеличить число информативных семей. Для выявления биохимических вариантов можно использовать маркеры, принадлежащие к любым полиморфным системам. Как было показано выше, в случае Х-хромосомы учитывали полиморфизм по цветовой слепоте и по группе крови Xg. Описанный подход имеет то преимущество, что он основан на данных о точно идентифицированных аллелях, частоты которых известны. Недавно был получен ДНК-зонд, специфичный для 21-й хромосомы и пригодный для выявления полиморфизма по сайтам рестрикции (ПДРФ). При изучении 25 человек из популяции Лондона частота более редкого аллеля оказалась равной 0,38, а частота гетерозигот-0,47 [1433]. [c.152]

НЬЕ и малярия. После выявления ассоциации между HbS и тропической малярией поддержание полиморфизма по другим формам гемоглобина было логично объяснить сходным образом. Попытка проверить эту гипотезу прямо не увенчалась успехом. В популяциях, которые необходимо было для этого изучить, отсутствовало медицинское наблюдение. Проблема осложнялась и тем, что в этих популяциях отсутствовали другие защитные генетические механизмы, например талассемия и дефицит G6PD. Тем не менее было высказано предположение о защитном действии аллеля НЬЕ у гетерозигот и гомозигот. При сравнении географического распространения НЬЕ и малярии надо иметь в виду, что на территории материковой Юго-Восточной Азии основным переносчиком этой болезни является лесной комар Anopheles minimus, обита- [c.321]

При использовании схемы, представленной на рис. 2, для изучения дрозофилы в Рз получается три класса оплодотворенных яиц в отношении Ш1/М1 2Aii/- - 1 +/+. т. е. в соответствии с правилами Менделя. Класс MijMi гибнет на стадии яйца. Если вероятность выживания гомозигот дикого типа и маркированных гетерозигот от оплодотворения до времени учета (обычно проводят учет особей, только что вылетевших из куколок) одинакова, то мы обнаружим /з меченых мух и /з мух дикого типа. Если же хромосома дикого типа несет ген, который в гомозиготном состоянии уменьшает (или увеличивает) вероятность выживания по сравнению с гетерозиготами Mi/+, то доля особей дикого типа среди учтенных взрослых особей будет меньше (или больше). Выявление летальных генов — очевидно частный случай применения этого метода. [c.59]

Алкаптонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В настоящее время не найдено диагностических методов выявления гетерозигот. Хотя механизм охроноза не установлен, полагают, что он обусловлен окислением гомогентизата поли-фенолоксидазой, приводящим к образованию бен-зохиноацетата, который далее полимеризуется и связывается с макромолекулами соединительной ткани. [c.330]

Перенос рекомбинантных стволовых клеток в бластоцисты и последующая имплантация последних грие.илым матерям приводят к появлению химерных потомков (оис., Z. 10,а,б,в). У взрослых животных доля тканей, происход Тдл. из внесенных стволовых клеток, варьирует в широких пределах от экспери мента к эксперименту такой тканью мож .г быть и зародышевая. Для выявления этого случая животных скрещивают с особью нормального генотипа и анализируют потомство на появление в нем рекомбинантных признаков (рис. 13.10,г,й). Такие особи будут трансгенными гетерозиготами. [c.414]

Прямое определение. Если генетическая болезнь является результатом делении ДНК, то для прямого выявления болезни можно использовать геномные ДНК-зонды или кДНК-зонды. При утрате значительного участка хромосомы, комплементарного соответствующему ДНК-зонду, последний не способен гибридизоваться на блотинговой пленке с ДНК, взятой у больного человека. Например, а-талассемия является результатом отсутствия в ДНК обоих а-глобиновых генов. В этом случае гомозиготность можно диагностировать по отсутствию любого фрагмента а-глобино-вого гена, гибридизующегося с а-генным зондом. Строго говоря, выявление гетерозигот с такими генными делециями не является прямым, поскольку зонд будет гибридизоваться с фрагментами ДНК нормальной хромосомы, дающими идентичное расположение полос на пленке Саузерна. Различие состоит в том, что интенсивность полос на авторадиограмме вдвое меньше, чем у нормальной ДНК (если, конечно, количество нормальной и гетерозиготной ДНК одинаковы), однако определить различия в дозах на блотинговых пленках Саузерна технически довольно сложно. При генетических нарушениях, локализованных в Х-хромосоме, по отсутствию гибридизации специфического зонда можно выявлять лица мужского пола с дефектным в результате делеции геном [20]. Но и в этом случае выявить носителей болезни женского пола можно лишь регистрируя обуславливаемый гибридизацией сигнал, составляющий по величине половину сигнала равного количества нормальной ДНК. [c.70]

Браки, в которых оба родителя гетерозиготны, встречаются наиболее часто. Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотношению 1 (здоровый) 2 (гетерозиготы) 1 (больной). Риск появления больного ребёнка в таком браке составляет 25%. Малодетность современных семей затрудняет установление рецессивного типа наследования болезни, но этому способствуют два обстоятельства 1) рождение ребёнка в кровнородственном браке и 2) выявление биохимического дефекта у обоих родителей, если при заболевании известен первичный биохимический дефект. [c.92]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология