Генетические заболевания сцепления

Муковисцидоз — генетическое заболевание, наиболее распространенное среди жителей северной части Европы и белых американцев. Ген, ответственный за заболевание, локализуется в аутосоме (не сцеплен с полом) и наследуется рецессивно. В названных выше популяциях каждый из 20-25 человек является носителем, а каждый из 2000 — заболевшим. Среди африканцев и азиатов заболевание встречается реже, чем в 1 случае на 100 ООО новорожденных. Муковисцидоз представляет собой особый интерес не только из-за его широкой распространенности, но и потому, что это одно из первых наследственных заболеваний, которое пытались лечить (разд. 25.7.11). Как и в случае серповидноклеточной анемии, широкая распространенность муковисцидоза указывает на то, что носители при определенных условиях имеют преимушество над людьми с нормальным генотипом. Пока непонятно, в чем заключается это преимушество возможно, оно определяет повышенную устойчивость к холере — болезни, которая вплоть до конца XIX столетия бьша основным убийцей в Европе. [c.248]

Таблица 9.2. Диагностика (включая пренатальную) генетических заболеваний с помощью тесно сцепленных ДНК- (и других) маркеров

Первая колонка цифр представляет собой небольшую модификацию данных табл. 7.1 по естественному возникновению генетических заболеваний разного типа. Предполагается, что все аутосомные доминантные и сцепленные с полом заболевания будут увеличиваться пропорционально дозе облучения, поэтому удваивающая доза 1 Гр будет вызывать 10 000 случаев возникновения этих заболеваний на 10 живорожденных особей, а доза 1 мГр будет вызывать 1% этой цифры, т. е. 100 случаев. Однако только 20% из них, вероятно, проявятся в первом поколении. [c.106]

Круг заболеваний с аутоиммунными механизмами, при которых развиваются реакции ГЗТ, чрезвычайно широк—ревматические заболевания, аллергический миокардит, хронический гепатит и хронический гломерулонефрит, струма Хасимото и аллергический энцефаломиелит, аутоиммунный орхит и неспецифический язвенный колит. Основное значение в развитии аутоиммунизации в последнее время придают генетическому фактору (сцепленность определенных заболеваний с определенной специфичностью НЬ-А) и хронической вирусной инфекции [Руе К- Н. е1 а1., 1977], причем инфекционному агенту приписывается роль агента, модифицирующего антигены собственных тканей. [c.251]

Несмотря на то что число идентифицированных локусов быстро увеличивалось, генетическая карта человека до самого последнего времени почти сплошь состояла из белых пятен. Рассмотрим такой пример. 1000 генов, каждый из которых имеет в среднем размер 10 т.п.н. (экзоны плюс интроны), составляют лишь 10 т.п.н. из 3-10 т.п.н. гаплоидного генома человека. Эти гены могут быть разделены миллионами пар оснований, что затрудняет применение метода прогулки по хромосоме или рекомбинационного анализа, поскольку число родословных, позволяющих проводить такой анализ, мало. Что же касается диагностики, то использование этих методов ограничивается отсутствием информации о мутантных генах и дефектных генных продуктах, ответственных за многие генетические заболевания. К счастью, теперь ситуация здесь в корне изменилась благодаря появлению нового подхода, на котором мы остановимся ниже. Этот подход позволяет проследить за судьбой генов в нескольких поколениях он пригоден для целей пренатальной диагностики, анализа распределения гена в популяции, анализа сцепления и картирования. Его можно использовать и для других организмов. Например, таким способом картируют хромосомы кукурузы, что имеет большое научное значение и может найти применение в сельском хозяйстве. [c.353]

Большинство исследований по сцеплению основаны на анализе либо двух часто встречающихся в популяции генетических маркеров, либо какого-то частого маркера и редкого наследственного заболевания. Благоприятные возможности установить [c.196]

Полиморфизм ДНК и картирование. В последние годы выявляется все больше случаев полиморфизма ДНК по сайтам рестрикции (разд. 2.3.2.7, 6.1.2). Это обстоятельство раскрыло новые дополнительные возможности картирования генома человека. Установление тесного сцепления с рестрикционным маркером ДНК позволило локализовать гены многих важных наследственных болезней в конкретных хромосомных сегментах. На рис. 3.24, А представлена большая родословная с хореей Гентингтона. ДНК-маркер и, следовательно, ген хореи расположены на хромосоме 4. Модельные расчеты [584 754 887] показали, что для картирования всего генома необходимо лишь несколько сотен рестрикционных маркеров ДНК, случайным образом распределенных по геному человека. Для целей медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики (разд. 9.1) достаточен по крайней мере один маркер, тесно сцепленный с геном данного наследственного заболевания. [c.202]

Для большинства этих болезней мультифакториальная генетическая модель с пороговым эффектом дает довольно адекватное описание типа наследования (разд. 3.6). Однако тщательный анализ фенотипов и родословных во многих случаях привел к выделению редких типов заболеваний с простыми способами наследования. Примеры таких болезней (к ним относится, скажем, Х-сцепленная умственная отсталость) приведены в табл. 5.28. Наши знания об индуцированных радиацией доминантных скелетных мутантах мыши свидетельствуют о том, что доминантные главные гены с очень неполной пенетрантностью и крайне вариабельной экспрессивностью встречаются гораздо чаще, чем это до сих пор предполагалось (разд. 3.6.2.5). Болезни этой категории несомненно поддерживаются в популяции новыми мутациями, и число больных может поэтому увеличиваться с ростом частоты возникновения соответствующих мутаций. [c.258]

Следовательно, частоты гомозигот будут очень медленно в течение сотен поколений увеличиваться до достижения нового равновесия. Частота доминантных и Х-сцепленных заболеваний, с другой стороны, будет испытывать отрицательное влияние ослабления естественного отбора, обусловленного усовершенствованием терапии, а также положительное влияние, связанное со все более эффективным генетическим консультированием и пренатальной диагностикой. Даже если бы увеличение частоты наследственных заболеваний и (или) врожденных дефектов было обнаружено в ходе тщательного мониторинга, было бы [c.259]

Нет никаких данных о сцеплении с X-маркерами в семьях, где обнаруживаются только униполярные психозы. Кроме того, в этой группе женщины страдают психическими расстройствами намного чаще, чем мужчины. Болезнь у них начинается обычно в более позднем возрасте, депрессии возникают в периоды гормональной нестабильности, характерной для беременности, послеродового периода и особенно для менопаузы. Таким образом, данные семейных исследований аффективных расстройств, подтверждая предположение о значимом генетическом вкладе в развитие этих заболеваний, указывают на их генетическую гетерогенность и различные биологические механизмы. [c.127]

В некоторых ситуациях для уточнения генетического прогноза могут оказаться полезными дополнительные статистические методы. Например, брат женщины и ее дядя по материнской линии страдают сцепленным с Х-хромосомой заболеванием. Она, следовательно, имеет 50%-ный риск быть гетерозиготой. Предположим, что у нее уже есть два здоровых сына и что тест для обнаружения гетерозиготности выполнить невозможно. Сведения о том, что два ее сына нормальны, уменьшают вероятность того, что она является носителем. С другой [c.148]

Отбор действительно ослаблен для некоторых патологических признаков с ауто-сомно-доминантным или Х-сцепленным рецессивными типами наследования. Существуют наследственные заболевания, которые сохранились до сих пор благодаря генетическому равновесию между мутацией и отбором. Один из примеров-гемофилия А, при которой заместительная терапия с помощью фактора Vni теперь позволяет больным вести почти нормальный образ жизни. Значительно возросла продолжи- [c.175]

В этой главе мы даем обзор основных принципов, на основе которых планируется изучение генетического сцепления у человека в случаях, когда возникают указанные осложнения. Акцент будет сделан на практических вопросах отбора семей с целью максимизации вероятности обнаружения сцепления. Мы не будем подробно останавливаться на вычислительных и чисто алгебраических аспектах такого анализа. (Более полную информацию по этим вопросам см. в работах [22—24].) Необходимо заметить, что оптимальное планирование анализа сцепления существенно зависит от точности модели наследования заболевания (степени пенетрантности, числа независимых локусов, природы генетических взаимодействий, частоты фенокопий, частоты семей с несколькими поражениями и т. п.), а это не часто бывает известно заранее. Если генетика в действительности очень сложна (например, если болезнь может быть вызвана мутацией в любом из 100 возможных локусов), анализ сцепления явно будет неуспешным. Поэтому выбор плана зависит в определенной степени от знания возможных осложнений. Заметим, что точное планирование значительно увеличивает мощь анализа сцепления при изучении заболеваний со сложным типом наследования. [c.216]

Сила метода правдоподобия — в его гибкости. При наличии генных взаимодействий, к примеру, можно проверить гипотезу, согласно которой для проявления болезни необходимо наличие мутаций одновременно по обоим локусам. В случае же с генетической гетерогенностью можно проверить гипотезу о том, что для проявления заболевания достаточно мутации по любому из двух локусов. В данной ситуации это означает, что в каждой семье будет наблюдаться сцепление только с одним из двух локусов. [c.218]

Можно одновременно проследить наследование нескольких разных районов генома. Это поЗ Воляет установить сцепление в случае генетической гетерогенности заболевания. [c.219]

Для анализа сцепления прежде всего берут пробы крови у членов нескольких семей, пред-ставленньгх двумя-тремя поколениями, либо у членов одной большой семьи, представленной несколькими поколениями, с данным генетическим заболеванием (при этом необходимо проинформировать всех испытуемых о целях анализа и получить их согласие). Клетки крови культивируют, что позволяет постоянно получать ДНК для дальнейших процедур без повторного забора крови. Проводят генотипирование ДНК каждого индивида по нескольким поли- [c.456]

Бурное развитие молекулярной генетики человека, начавшееся в 1980-х гг., стало возможным благодаря новаторским идеям Д. Ботштейна, Р. Уайта, М. Скол-ника и С. Дэвиса. Они обратили внимание, что полиморфизм длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) человека порождает полиморфные аллели (маркерные локусы), поддающиеся картированию. Как писали авторы в своей статье, мы хотим предложить новый способ построения генетической карты сцепления человека. В его основе лежит создание при помоши технологии рекомбинантных ДНК случайных однокопийных ДНК-зондов, способных выявлять полиморфные нуклеотидные последовательности при гибридизации с индивидуальными ДНК, обработанными рестриктазой . Более того, они осознали, что, используя сцепление гена того или иного заболевания с маркерным локусом, можно определить хро- [c.458]

ДНК-варианты в анализе сцепления. Большое количество полиморфных локусов ДНК дает в руки исследователей много новых маркеров. Когда имеют дело с ген-специфическими ДНК-зондами (табл. 2.13), такими, как, например, в [З-глоби-новом локусе, физическое расстояние от сайта полиморфизма до сайта [З-гемогло-бинопатии настолько мало, что возможностью рекомбинации между ними можно пренебречь. С другой стороны, сцепление между локусом генетического заболевания и анонимным ДНК-зондом вряд ли будет очень тесным. То же самое рассуждение применимо для сцепления, установленного между ген-специфическим зондом и локусом заболевания, которое биохимически не связано с этим зондом. При таких обстоятельствах обычно будут обнаруживаться кроссоверы между ДНК-маркером и геном заболевания. Примерами могут служить маркеры болезни Гентингтона (маркер 08, 5сМ) и мышечной дистрофии Дюшенна (Х-сцепленные маркеры, 15 сМ) [369 667, 2306]. [c.205]

Два других подхода связаны с использованием маркеров, определяемых по ПДРФ. Они есть у каждого индивидуума, здорового и больного. Если генетическое заболевание передается потомкам вместе с определенным вариантом ПДРФ, то, значит, мутантный ген сцеплен с ним. Этот вывод позволяет делать соответствующие заключения по итогам пре- и постнатальной диагностики. [c.456]

Все клетки хориона, как и клетки эмбриона, произошли от зиготы, и, следовательно, генетически идентичны им. Поскольку клетки хориона на ранних стадиях развития активно делятся, их можно сразу использовать для хромосомного анализа (кариотипирования). При этом диагностируются болезни, связанные с хромосомными аномалиями, такие как синдромы Дауна, Клайнфельтера или Тернера. Можно также сделать вывод о поле ребенка, что чрезвычайно важно, если подозревается сцепленное с полом заболевание. Отобранные клетки можно культивировать в подходящей среде и использовать для анализа ДНК. Таким образом выявляют, например, муковисцидоз, хорею Гентингтона или талассемию. [c.258]

Почти всегда в рамках мультифакториального заболевания можно идентифицировать редкие менделевские варианты. Так, Х-сцепленная недостаточность фермента HGPRT составляет 1% всех случаев подагры. Некоторые случаи гипертонической болезни вызываются редкой наследственной феохромоцитомой. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки выступает как часть симптомокомплекса при болезни Золлингера-Эллисона. Рак пищевода иногда возникает при генетически обусловленных кератомах одновременно на ладонях и подошвах (рис. 3.66). [c.257]

Харрис и соавт. [1787] показали, что по крайней мере треть структурных генов, определяющих ферменты крови, полиморфна, т. е. и в норме далеко не все индивиды оказываются идентичными по производимым в их организмах генным продуктам межиндивидуальные различия в структуре белков и ферментов-это обычная ситуация. По оценкам у человека имеется примерно от 50000 до 100000 структурных генов. Следовательно, теоретически должны существовать тысячи полиморфных систем, хотя сейчас выявлено лишь около 150. Вот почему, если не удается нащупать какую-либо патофизиологическую связь, поиск маркеров, сцепленных с тем или иным заболеванием, будет скорее всего бесполезным. Важное направление исследований-выявление новых полиморфных систем, которые в ближайшем будущем могут оказаться полезными для поиска индивидуальных генов, вовлеченных в детерминацию заболевания. Обнаружение новых маркеров очень важно также с точки зрения полноты генетической карты человека. [c.261]

Анализ гетерогенности. Идентификация моногенных форм. Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах мультифакториальных заболеваний редких вариантов как самостоятельных форм патологии с четким менделевским наследованием. Вполне успешно это было осуществлено в отношении, например, Х-сцепленной недостаточности гипоксан-тин-фосфорибозил—трансферазы (HPRT) при подагре [737] и семейной гиперхолестеринемии при ишемической болезни сердца [686]. [c.299]

Метод сцепления полезен только в тех случаях, когда диагноз невозможно поставить с помощью традиционных методов или когда они не дают определенного диагноза. Так, этот метод неоценим для пренатальной диагностики, для преклиничес-кого диагноза заболеваний с поздним началом или для определения носителей сцепленных с Х-хромосомой болезней и (в меньшей степени) носителей аутосомно-рецессивных патологий. Напротив, анализ ДНК-маркеров не используется при постнатальной диагностике таких заболеваний, как серповидноклеточная анемия, гемофилия или фенилкетонурия, при которых можно сделать соответствующий биохимический анализ крови на наличие генных продуктов и не нужно проводить семейного исследования. Изредка, в тех случаях, когда известна природа мутации, можно поставить диагноз с помощью прямого анализа ДНК. Вследствие генетической гетерогенности, т.е. из-за того, что одно и то же заболевание могут вызывать разные мутации, этот подход ограничен и не может применяться, пока исследуемая мутация точно не определена. Мы уже знаем, что со многими мутациями связаны, например, гемофилия А и семейная гиперхолестеринемия [685], но не серповидноклеточная анемия или недостаточность а-антитрипсина [43]. [c.146]

Существуют, однако, многие другие доминантные и Х-сцепленные состояния, для которых удовлетворительной терапии нет, и естественный отбор действует еще в полную силу. В качестве примера можно привести нейрофиброматоз, туберозный склероз и миопатию Дюшенна. По мере того как эффективность лечения этих болезней будет увеличиваться, отбор в отношении их будет ослабевать. С другой стороны, целая грухша доминантных заболеваний является легкой мишенью для генетического консультирования, а состояний, сцепленных с Х-хромосомой, можно избежать путем пренатальной ДНК-диагности-ки. Следовательно, есть все основания надеяться, что пациенты, пораженные такими заболеваниями, будут все чаще добровольно отказываться от рождения детей. При таких обстоятельствах искусственный отбор заменит естественный и частота в попу- [c.176]

Такое простое вычисление справедливо только, если выполняются упомянутые выше два условия (ц = V, / = 0) и существует генетическое равновесие между мутационным процессом и отбором. Так бывает при мышечной дистрофии Дюшенна-наит более распространенной Х-сцепленной рецессивной болезни во многих популяциях. Для других заболеваний, таких, как гемофилия А и недостаточность гипоксантинфос-форибозил-трансферазы, частоты мутаций оказываются намного выше в мужских гаметах, чем в женских (разд. 5.1.3.4). Здесь долю т нужно вычислять на основе эмпирических данных. Приемлемой аппроксимацией будет V = 10 X ц, поскольку уровень мутаций в мужских гаметах примерно в 10 раз вьпне, чем в женских. При отсутст- [c.235]

Изучение большинства наследственных заболеваний шло именно таким путем. В некоторых случаях хромосомная локализация интересуюш,его гена устанавливается достаточно легко. Это бывает, если у индивидов с аберрантным фенохипом наблюдаются устойчивые аномалии определенной области хромосомы (к примеру, 13д14 делеции при ретинобластоме). К сожалению, для большинства наследственных заболеваний такая благоприятная в плане диагностики ситуация не характерна и для локализации гена необходимо проводить анализ генетического сцепления. [c.205]

За последние несколько лет генетика человека достигла значительных успехов. Конечно, еще с момента переоткрытия законов Менделя было очевидно, что человек подчиняется тем же законам наследственности, что и другие организмы. Более того, именно анализ наследования семейных заболеваний убедительно свидетельствовал в пользу менделизма. Однако, несмотря на это многообещающее начало, генетика человека намного отстала от частной генетики таких организмов, как дрозофила и кукуруза, по двум главным причинам. Во-первых, люди не лабораторные животные, с которыми можно проводить скрещивания, адекватные целям эксперимента, и, во-вторых, обнаружено лищь небольшое число генетических маркеров, степень гетерозиготности по которым, позволяла рассматривать встречающиеся в естественной популяции браки как информативные для анализа сцепления. [c.214]

Смотреть страницы где упоминается термин Генетические заболевания сцепления: [c.454] [c.456] [c.480] [c.33] [c.56] [c.150] [c.12] [c.442] [c.444] [c.462] [c.465] [c.480] [c.166] [c.203] [c.205] [c.260] [c.33] [c.179] [c.64] [c.145] [c.177] [c.241] [c.27]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология