Справочник химика 21

Химия и химическая технология

Статьи Рисунки Таблицы О сайте English

Проинсулин

    Полный химический синтез инсулина был осуществлен в ряде лабораторий, причем наиболее трудной частью этого синтеза оказалось образование дисульфидных мостиков в требуемых местах молекулы. Для решения этой задачи были предприняты попытки подражательного характера, в которых образование поперечных мостиков производилось не в инсулине, а в проинсулине (рис. 11-9). Необходимость в синтетическом инсулине обусловлена не только тем, что его получение из животных не может удовлетворить огромной потребности людей в этом гормоне, но также и тем, что химический синтез позволяет получать инсулин с любой первичной структурой, и в частности со структурой, отличной от структуры инсулина, выделяемого из животных, что может оказаться крайне важным и полезным для определенных групп больных диабетом. [c.505]


Рис. 2-41. Первичная структура проинсулина свиньи [675]. Рис. 2-41. <a href="/info/150270">Первичная структура</a> проинсулина свиньи [675].
    Инсулин, получивший свое название от наименования панкреатических островков (лат. insula—островок), был первым белком, первичная структура которого была раскрыта в 1954 г. Ф. Сэнджером (см. главу 1). В чистом виде инсулин был получен в 1922 г. после его обнаружения в экстрактах панкреатических островков Ф. Бантингом и Ч. Бестом. Молекула инсулина, содержащая 51 аминокислотный остаток, состоит из двух полипептидных цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. Строение инсулина и его предшественника проинсулина приведено в главе 1 (см. рис. 1.14). В настоящее время принято обозначать цепью А инсулина 21-членный пептид и цепью В—пептид, содержащий 30 остатков аминокислот. Во многих лабораториях осуществлен, кроме того, химический синтез инсулина. Наиболее близким по своей структуре к инсулину человека является инсулин свиньи, у которого в цепи В вместо треонина в положении 30 содержится аланин. [c.268]

    Инсулин — гормон поджелудочной железы, регулирующий углеводный обмен и поддерживающий нормальный уровень сахара в крови. Недостаток этого гормона в организме приводит к одному из тяжелейших заболеваний — сахарному диабету, который как причина смерти стоит на третьем месте после сердечно-сосудистьк заболеваний и рака. Инсулин — небольшой глобулярный белок, содержащий 51 аминокислотный остаток и состоящий из двух полипептидных цепей, связанных между собой двумя дисульфидными мостиками. Синтезируется он в виде одноцепочечного предшественника — препроинсулина, содержащего концевой сигнальный пептид (23 аминокислотных остатка) и 35-звенный соединительный пептид (С-пептид). При удалении сигнального пептида в клетке образуется проинсулин из 86 аминокислотных остатков, в котором А и В-цепи инсулина соединены С-пеп-тидом, обеспечивающим им необходимую ориентацию при замыкании дисульфидных связей. После протеолитического отщепления С-пептида образуется инсулин. [c.132]

    Расшифрованы первичные структуры миоглобина человека (153 аминокислотных остатка), а-цепи (141) и 3-цепи (146) гемоглобина человека, цитохрома С из сердечной мышцы человека (104), лизоцима молока человека (130), химотрипсиногена быка (245) и многих других белков, в том числе ферментов и токсинов. На рис. 1.14 представлена последовательность аминокислотных остатков проинсулина. Видно, что молекула инсулина (выделена темными кружками), состоящая из двух цепей (А-21 и В-30 аминокислотных остатков), образуется из своего предшественника-проинсулина (84 аминокислотных остатка), представленного одной полипептидной цепью, после отщепления от него пептида, состоящего из 33 аминокислотных остатков. Строение молекулы инсулина (51 аминокислотный остаток) схематически можно представить следующим образом  [c.57]


    В 1981 г. синтезирован ген-аналог проинсулина — мини-С-про-инсулин, в котором 35-звенный С-пептид был заменен на сегмент из шести аминокислот арг-арг-гли-сер-лиз-арг и показана его экспрессия в Е. соИ. [c.133]

    Декан Лей-энкефалин Бычий проинсулин [c.257]

    Три примера подобных вычислений приведены в табл. 9.4-2 для небольшой молекулы декана, молекулы средней массы лей-энкефалина и макромолекулы бычьего проинсулина. Из этих примеров видно, что различие между номинальной, точной и средней молекулярными массами увеличивается с увеличением масс. Ниже 1000 а.е.м. можно легко экспериментально определить номинальную и точную массы, но для больших молекул обычно определяют среднюю молекулярную массу. [c.257]

    Работы по генно-инженерному получению инсулина начались около 20 лет назад. В 1978 г. появилось сообщение о получении штамма кишечной палочки, продуцирующего крысиный проинсулин (США). В этом же году были синтезированы отдельные цепи человеческого инсулина посредством экспрессии их синтетических генов в клетках Е. соИ (рис. 5.11). Каждый из полученных синтетических генов подстраивался к 3 -концу гена фермента -галактозидазы и вводился в векторную плазмиду (pBR322). Клетки Е. соИ, трансформированные такими рекомбинантными плазмидами, производили гибридные (химерные) белки, состоящие из фрагмента -галактозидазы и А или В пептида инсулина, присоединенного к ней через остаток метионина. При обработке химерного белка бромцианом пептид освобождается. Однако замыкание дисульфидных мостиков между образованными цепями инсулина происходило с трудом. [c.133]

    СЯ причиной иммуногенных свойств препаратов инсулина, содержащих обычно в незначительном количестве проинсулин. [c.266]

    Недавно удалось также синтезировать как цепи инсулина, так и человеческий проинсулин с помощью генной технологии [586, 682, 683]. [c.270]

    Этот процесс доказан для инсулина (3) так, были выделены проинсулины вместе с ферментами, расщепляющими его (схема (2) . [c.289]

Таблица 24.2.3. Аминокислотная последовательность проинсулина человека Таблица 24.2.3. <a href="/info/31042">Аминокислотная последовательность</a> проинсулина человека
    Стабильность белков, кодируемых клонированными генами, зависит от их клеточной локализации. Например, рекомбинантный проинсулин оказывается примерно в 10 раз более стабильным, если он секретируется (экспортируется) в периплазму (пространство между плазматической и наружной мембранами), а не остается в цитоплазме. Кроме того, белки, секретируемые в периплазму или в среду, легче очистить. [c.126]

    АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, понижают содержание сахара в крови. К ним относятся инсулин и препараты на его основе, а также производные сульфонилмоче-вины и бигуанидина. Для мед. целей применяют гл. обр. инсулин, получаемый из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота. Разработаны методы биосинтеза инсулина человека. Инсулины разл. животных и человека неск. отличаются по иммунологич. св-вам. Важнейший показатель кач-ва препаратов инсулина-степень очистки от белковых примесей, гл. обр. от проинсулина. [c.176]

    Биосинтез И млекопитающих кодируется одним геном (у нек-рых видов-двумя), определяющим образование одноцепочечного крупного белка - предшественника проинсулина (мол. м. ок. 9000), из к-рого после ферментативного расщепления образуется гормон. В организме И. гидролизуется протеолитич ферментами (трипсином, химотрипсином, пепсином), тканевыми протеазами и пептидазами, а также ферментом печени инсулиназой. [c.242]

    Полный синтез человеческого проинсулина (86 аминокислотных остатков) описан в 1977 г. Янаихара с сотр. [677], а также начат Цаном (678)  [c.266]

    Более того, имеются основания утверждать, что, по крайней мере, самые фундаментальные механизмы сигнального пептид-мембранного узнавания и последующего внутримембранного пептидного отщепления являются общими для эукариот и прокариот. В самом деле, бактерии, несущие рекомбинантные плазмиды с генами эукариотических секретируемых белков, могут синтезировать эти белки и эффективно секретировать их сквозь цитоплазматическую мембрану из клетки, специфически отщепляя амино-терми-нальный сигнальный сегмент. Например, крысиный препроинсулин, синтезируемый в Е. соИ, правильно процессируется в проинсулин, и последний секретируется из бактериальной цитоплазмы в периплазматическое пространство. [c.280]

    Другим примером является инсулин, который не удается ренату- рировать, если его нативные дисульфидные связи были разрушены тиолами или если их структура менялась при ферментативных воздействиях [101]. Этот факт стимулировал поиски предшественни->ка, который был действительно обнаружен в форме проинсулина 442]. Проинсулин стабилен к действию фермента дисульфидизомеразы (рис. 4.3) в опытах по денатурации — ренатурации он самопроизвольно повторно свертывается [443]. Протеолитическое расщепление проинсулина in vivo приводит к инсулину, стабильность которо-го обеспечивается энтропийным вкладом его нативной системы связей "S—S (разд. 8.3). Лабильность структуры инсулина имеет, по-види- мо.му, физиологическое значение [444], поскольку скорость инактивации является фактором, контролирующим степень и продолжительность действия гормона. [c.183]


    Согласно современным представлениям, биосинтез инсулина осуществляется в 3-клетках панкреатических островков из своего предшественника проинсулина, впервые выделенного Д. Стайнером в 1966 г. В настоящее время не только выяснена первичная структура проинсулина, но и осуществлен его химический сгштез (см. рис. 1.14). Проинсулин представлен одной полипептидной цепью, содержащей 84 аминокислотных остатка он лишен биологической, т.е. гормональной, активности. Местом синтеза проинсулина считается фракция микросом 3-клеток панкреатических островков превращение неактивного проинсулина в активный инсулин (наиболее существенная часть синтеза) происходит при перемещен проинсулина от рибосом к секреторным гранулам путем частичного протеолиза (отщепление с С-конца полипептидной цепи пептида, содержащего 33 аминокислотных остатка и получившего наименование соединяющего пептида, или С-пепти-да). Длина и первичная структура С-пептида подвержена большим изменениям у разных видов животных, чем последовательность цепей А и В инсулина. Установлено, что исходным предшественником инсулина является препроинсулин, содержащий, помимо проинсулина, его так называемую лидерную, или сигнальную, последовательность на N-конце, состоящую из 23 остатков аминокислот при образовании молекулы проинсулина этот сигнальный пептид отщепляется специальной пептидазой. Далее молекула проинсулина также подвергается частичному протеолизу, и под действием трипсиноподобной протеиназы отщепляются по две основные аминокислоты с N- и С-конца пептида С—соответственно дипептиды Apr—Apr и Лиз— —Apr (см. рис. 1.14). Однако природа ферментов и тонкие механизмы этого важного биологического процесса—образование активной молекулы инсулина окончательно не выяснены. [c.268]

    Синтезированный из проинсулина инсулин может существовать в нескольких формах, различающихся по биологическим, иммунологическим и физико-химическим свойствам. Различают две формы инсулина 1) свободную, вступающую во взаимодействие с антителами, полученными к кристаллическому инсулину, и стимулирующую усвоение глюкозы мышечной и жировой тканями 2) связанную, не реагирующую с антителами и активную только в отношении жировой ткани. В настоящее время доказано существование связанной формы инсулина и установлена локали- [c.268]

    При недостаточной секреции (точнее, недостаточном синтезе) инсулина развивается специфическое заболевание—диабет (см. главу 10). Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развиваются гипергликемия (увеличение уровня глюкозы в крови) и гликозурия (выделение глюкозы с мочой, в которой в норме она отсутствует). К расстройствам обмена относят также усиленный распад гликогена в печени и мышцах, замедление биосинтеза белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот (глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел (кетонурия). После введения больным инсулина все перечисленные нарушения, как правило, исчезают, однако действие гормона ограничено во времени, поэтому необходимо вводить его постоянно. Клинические симптомы и метаболические нарушения при сахарном диабете могут быть объяснены не только отсутствием синтеза инсулина. Получены доказательства, что при второй форме сахарного диабета, так называемой инсулинрезистентной, имеют место и молекулярные дефекты в частности, нарушение структуры инсулина или нарушение ферментативного превращения проинсулина в инсулин. В основе развития этой формы диабета часто лежит потеря рецепторами клеток-мишеней способности соединяться с молекулой инсулина, синтез которого нарушен, или синтез мутантного рецептора (см. далее). [c.269]

    Как известно, участок ДНК, несущий информацию о синтезе индивидуального белка, называется геном, а участок, контролирующий синтез единственной полипептидной цепи и ответственный за него,— цистроном. Следовательно, если белок состоит из нескольких (более одного) полипептидов, то естественно предположить, что в синтезе такого белка должны участвовать несколько (более одного) цистронов. Это не всегда соответствует действительности, особенно если полипептидные цепи идентичны (например, а,- и р -цепи гемоглобина). Если, например, пептидные цепи какой-либо одной белковой молекулы являются неидентичными, то это не всегда означает, что они синтезируются как результат действия разных цистронов. Подобный белок может синтезироваться в виде единственной полипептидной цепи с последующими протеолитическими разрывами в одном или нескольких местах и отщеплением неактивных участков. Типичным примером подобной модификации является гормон инсулин, синтезирующийся в виде единого полипептида препроинсулина, который после ферментативного гидролиза превращается сначала в неактивный предшественник проинсулин, а затем в активный гормон инсулин, содержащий две разных размеров и последовательности полипептидные цепи (см. рис. 1.14). [c.532]

    Инсулипоподобный фактор роста Тромбоцитарный фактор роста Проинсулин [c.137]


Смотреть страницы где упоминается термин Проинсулин: [c.223]    [c.480]    [c.480]    [c.322]    [c.357]    [c.133]    [c.134]    [c.134]    [c.496]    [c.265]    [c.278]    [c.279]    [c.74]    [c.195]    [c.290]    [c.290]    [c.555]    [c.57]    [c.154]    [c.271]    [c.74]    [c.101]   
Химический энциклопедический словарь (1983) -- [ c.480 ]

Биохимия Том 3 (1980) -- [ c.0 ]

Аминокислоты Пептиды Белки (1985) -- [ c.226 , c.263 ]

Биологическая химия Изд.3 (1998) -- [ c.268 ]

Биохимия (2004) -- [ c.165 ]

Большой энциклопедический словарь Химия изд.2 (1998) -- [ c.480 ]

Молекулярная биология клетки Том5 (1987) -- [ c.148 ]

Основы биохимии Т 1,2,3 (1985) -- [ c.782 , c.797 , c.984 ]

Новые методы анализа аминокислот, пептидов и белков (1974) -- [ c.391 ]

Биохимический справочник (1979) -- [ c.285 ]

Ферменты Т.3 (1982) -- [ c.0 ]

Биохимия человека Т.2 (1993) -- [ c.49 , c.148 ]

Биохимия человека Том 2 (1993) -- [ c.49 , c.148 ]

Биофизическая химия Т.1 (1984) -- [ c.31 ]

Биологическая химия (2004) -- [ c.139 , c.405 , c.419 ]

Биохимия Т.3 Изд.2 (1985) -- [ c.290 , c.291 ]




ПОИСК







© 2025 chem21.info Реклама на сайте