Карбодиимидный метод рацемизация

Большим достоинством защитных группировок такого типа является их способность к легкому отщеплению в частности, их можно удалить действием 1 экв кислоты при 0°. Эти производные проявляют весьма незначительную тенденцию к рацемизации, поскольку образование азлактонов в этом случае невозможно. Описано несколько синтезов пептидов с применением указанных защитных групп при этом использовали карбодиимидный метод и метод смешанных ангидридов. [c.85]

Другая очень сложная проблема в синтезе пептидов — рацемизация. Образование пептидной связи почти во всех используемых методах, кроме азидного и немногих других, сопровождается частичной или полной рацемизацией Карбодиимидный метод не составляет исключения [c.121]

Особое значение в синтезе пептидов имеет выбор таких защитных и активирующих групп и условий реакции, при которых не происходит рацемизации, так как в противном случае не только образуется смесь трудно разделимых стерео изомеров, но синтез не достигает основной цели — получения природных соединений. Лучше всего отвечают этому требованию синтезы с применением дициклогексилкарбодиимида (карбодиимидный метод) или этоксиацетилена и азидный метод. Недавно было обнаружено, что пептиды подвергаются наименьшей рацемизации, если проводить синтез последовательным нанизыванием ами- oки лoтныx остатков со стороны карбоксильной группы. [c.496]

Основной вывод этих исследований заключается в том, что методы дают незначительную степень рацемизации или вообще ее не дают при условии использования защитных групп уретано-вого типа, таких, как карбобензоксигруппа. Исключение составляют методы цианметиловых эфиров и тиофениловых эфиров в ледяной уксусной кислоте, дающие соответственно 2 и 29% рацемизации. Напротив, всем методам с М-ацильными защитными группами, подобными М-трифторацетильной, за исключением азидного и метода виниловых эфиров, присуща большая или меньшая рацемизация. Степень рацемизации зависит от растворителей, температуры реакции и метода присоединения метилового эфира ь-валина. Степень рацемизации меньше, если добавляется свободный эфир, а не эфир, полученный из хлоргидрата действием триэтиламина, так как в растворе всегда частично остается хлоргидрат триэтиламина, количество которого зависит от природы растворителя. На основании высокой степени рацемизации, обнаруженной при добавлении имидазола или Ы-бен-зилимидазола в карбодиимидном методе, сделан вывод о том, что синтез гистидинсодержащих пептидов должен проводиться только с ациламинокислотами уретанового типа или азидным методом с М-ацилпептидами. [c.176]

Рацемизацию в карбодиимидном методе пептидного синтеза связывают обычно с образованием промежуточных быстро ра-цемизующих оксазолонов. 2 Трифторметил-4-изопропилпсевдо-оксазолон-5 (I) действительно обнаруживали с помощью ГЖХ как промежуточный продукт в реакции N-TФA-L-вaлинa с метиловым эфиром L-валина (И) и дициклогексилкарбодиимидом в абсолютном тетрагидрофуране при 20 °С [20]. [c.178]

Другой подход к синтезу полипептидов, обладаюидий рядом преимуществ по сравнению с описанным выше, состоит в последовательном наращивании пептидной цепи, начиная с Сд<он-цевой аминокислоты, путем постепенного присоединения к иоследней Ы-защин еиных аминокислот. В этом случае наиболее широкое применение находит метод п-нитрофениловых эфиров, хотя хорошие результаты получаются и при использовании карбодиимидного метода, а в тех случаях, когда п-нитрофениловый эфир какой-либо Ы-защииденной аминокислоты не может быть получен, применяется азидный метод. Обычно карбоксильный компонент берется в избытке, поскольку его легче отделить от продукта реакции, чем разделить два пептида с практически одинаковой длиной цепи. Следует подчеркнуть, что до сих пор при таком методе построения пептидной цепи еще ни разу не наблюдалось рацемизации кроме того, в этом случае продукты реакции гораздо чаще могут быть получены в кристаллическом состоянии, чем при синтезе пептидов из отдельных блоков, т. е. по первому пути. В то же время некоторые исследователи считают, что существенным недостатком второго подхода к синтезу пептидов является большая затрата времени. [c.27]

НИИ, а также в том, что выбранная схема синтеза не обеспечивала отсутствия рацемизации на ряде стадий. Последнее в наибольшей степени относится к той стадии синтеза, в которой карбоксильным компонентом служит карбобензоксидипептид с С-концевым остатком нитро-ь-аргинина в этом случае рацемизация наблюдалась при использовании как карбодиимидного метода, так и метода смешанных ангидридов (ср. стр. 241, 243). После того как описанный выше синтез Пеи -ангиотензина II был завершен, Шварц и Бампус [1992] детально изучили этот во [c.49]

Первая стадия получения фрагмента (I б—13) — реакция дипептида H-Phe-Arg(N02)-0H (Е 7—8) (в смеси вода—триэтиламин) с азидом карбобензоксигистидина (в этилацетате). Образовавшийся трипептид (F 6—8) конденсировали карбодиимидным методом с H-Try-Gly-OBzl НС1 при этом выделили пентапептид (G 6—10) с выходом 86% (F 9—10 получали этерификацией H-Tyr-Gly-OH бензиловым спиртом в присутствии НС1). Образующуюся в результате обработки G 6—10 0,5 и. едким натром в метаноле при комнатной температуре кислоту [ bo-His-Phe-Arg(N02)-Try-Gly-0H (Н 6— 10)] выделили в кристаллическом виде с выходом 91%. Гофманн и Ланде [1023] позднее показали, что конденсация bo-His-Phe-Arg(N02)-ОН (F 6—8) с H-Try-Gly-OBzl НС (F 9—10) сопровождается сильной рацемизацией остатка аргинина. Одна из фракций, полученная после дробной кристаллизации продуктов реакции и последующего гидрогенолиза, оказалась устойчивой к действию лейцинаминопептидазы [1017]. Из этой фракции после ее полного гидролиза удалось выделить в виде флавианата DL-аргинин.- [c.241]

Гофманн и Ланде [1023] описали усовершенствованный, про--текающий без рацемизации синтез H-Hia-Phe-Arg-Try-Gly-ОЙ, являющегося ключевым соединением для получения а-МСГ, -M r и АКТГ. Дипептид bo-Phe-Arg(N02)-OH конденсировали методом смешанных ангидридов (изобутиловый эфир хлоругольной кислоты, тетрагидрофуран) с H-Try-Gly-OMe, после чего проводили омыление сложного эфира. Удаление карбобензоксигруппы бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте или каталитическим гидрогенолизом привело соответственно к оптически чистым тетрапептидам H-Phe-Arg(N02)-Try-(jly-0H и H-Phe-Arg-Try-Gly-OH. Швицер и Каппелер [2019] также сообщают о рацемизации остатка аргинина при синтезе b0-Phe-Arg(N02)-Try-Gly-0H авторы получили этот пептид карбодиимидным методом и не смогли подтвердить, что при синтезе методом смешанных ангидридов реакция протекает без рацемизации. Однако после перекристаллизации пептид получается оптически чистым примесь оптического изомера в нем (l-d-L-формы) может быть обнаружена при измерении удельного вращения в метаноле, во не в диметилформамиде. [c.243]

Дициклогексилкарбодиимид нашел чрезвычайно широкое применение в синтезе пептидов карбодиимидный метод стал классическим методом пептидного синтеза. Однако в ряде случаев, особенно при работе с крупными пептидными фрагментами, использование этого метода осложняется невысокими выходами, частичной рацемизацией или трудностями при выделении и очистке продукта синтеза. Поэтому иногда целесообразнее применять дициклогексилкарбодиимид для синтеза других активированных по карбоксильной группе производных аминокислот (например, п-нитрофениловых или К-оксисукцинимидных эфиров). [c.117]

Три фрагмента, полученные через и-нитрофениловые эфиры, затем конденсируют по азидному методу. На последней стадии карбобензокси-защита аминогруппы, бензильная защита карбоксильной группы аспарагиновой кислоты и и-нитробензильная группа с карбоксильного конца снимаются одновременно каталитическим гидрированием. Вместо активации через и-нитрофениловые эфиры может быть применен также карбодиимидный метод, который в случае ступенчатого удлинения не приводит к рацемизации [c.126]

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что все методы пептидного синтеза, за исключенчием азидного, могут сопровождаться рацемизацией. Сравнительно хорошие результаты дает также метод /г-нитрофениловых эфиров и при соблюдении некоторых условий карбодиимидный и имидазолидный методы. Все другие методы можно использовать лишь для конденсации N-защищенных аминокислот с аминокомпонентом в этом случае рацемизации, как правило, не наблюдается. [c.409]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология