Гены вариабельные сегментов

Случайная рекомбинация генных сегментов — основа вариабельности иммуноглобулинов [c.76]

Чтобы решить эту задачу, мышиные гены Н-и к-цепей были заменены ( нокаутированы ) небольшим участком кластера генов Н-цепи человека (который включал 4 Уд-домена, 16 Од-доменов, 6 Тд-доменов, Су и Сц) и кластера генов к-цепи человека (содержащего 4 Ук-домена, 5 jK-доменов и Ск). Трансгенные мыши с таким набором генов антител человека синтезировали человеческие антитела к некоторым антигенам кроме того, бьши созданы гибридомы, продуцирующие человеческие моноклональные антитела. Однако разнообразие человеческих антител, продуцируемых такими трансгенными мышами, было невелико вследствие ограниченности набора вариабельных сегментов Н- и к-цепей. Чтобы решить эту проблему, создали YA с большим числом генов вариабельных участков Н- и к-цепей гемоглобина человека. [c.429]

Имеются три типа сегментов генов иммуноглобулинов, которые организованы принципиально сходным образом гены константной области, гены вариабельной области и так называемый соединительный сегмент. Далее эти сегменты будут обозначаться соответственно буквами С, V и I-прямыми заглавными в случае участков молекул белка и курсивом в случае кодирующих их сегментов генов Впрочем, в деталях эти элементы различаются (см. рис. 4.64). Для легкой А,-цепи имеются два гена константной области. Поскольку белок содержит единственную С-область, при его синтезе должен происходить выбор одного из четырех генов С-области (по два таких гена имеется на каждой из двух гомологичных хромосом). Помимо этого, для каждого С-гена имеются собственный ген 7 и один ген V. Имеется также короткий сегмент (так называемый Ь-сегмент), на- [c.104]

Система генов, кодирующих легкие цепи Генный Ук-сегмент кодирует V-область легких цепей с 1 по 95 позицию, а JK-сегмент — остальную часть V-области (рис. 8.8). В геноме человека обнаружен лишь один ген константной области легких цепей к-типа и 76 VK-сегментов, из которых только 35 потенциально способны функционировать, 16 имеют минорные дефекты, а 25 представляют собой псевдогены. В результате рекомбинации ДНК в процессе дифференцировки лимфоидных клеток один из V-сегментов соединяется с одним из пяти J-сегментов. Впоследствии это может дать не менее 150 (т. е. 30 х 5) разных вариабельных областей к-цепей. Каждому V-сегменту предшествует участок ДНК, кодирующий короткий сигнальный (лидерный) пептид, который состоит из гидрофобных аминокислотных остатков и служит опознавательным знаком синтезируемой цепи для направления ее в эндоплазматический ретикулум, где лидерный [c.134]

A. Образуется полный ген вариабельной части из сегментов У, О, J. [c.86]

Любой из используемых 1-сегментов становится концевым участком интактного вариабельного экзона. Все 1-сегменты, расположенные слева от него, элиминируются (на рис. 39.4 это Л и 12). Сегменты, расположенные справа, рассматриваются как часть интрона между вариабельным и константным экзонами (на рис. 39.4 15 относится к той области, которая удаляется во время сплайсинга). Таким образом, все функциональные 1-сегменты имеют сигнал для рекомбинации с У-сегментом на левой границе и сигнал для сплайсинга с С-экзоном на правой. Каждый из 1-сегментов, который выбран для построения У-гена, использует свой сигнал сплайсинга. [c.505]

Изучение хромосомной организации иммуноглобулиновых генов и этапов их реорганизации в процессе развития В-клеток позволило достаточно точно определить первопричину вариабельности антител. Ее основу составляет случайное объединение отдельных генных сегментов в результате рекомбинации y,D,J — для тяжелых цепей и У,J — для легких цепей иммуноглобулинов. Если число Уд-генов равно 500 (не исключено, что их больше), D-сегментов — 15 и J-сегментов — 4, число вариантов У-доменов при использовании только этих показателей составит величину 50041544=30 ООО (рис. 2.23). Учитывая возможные нарушения при 76 [c.76]

Так же как в случае с иммуноглобулинами и иммуноглобулиновыми рецепторами, вариабельность ТКР зависит от случайного взаимодействия генных сегментов в процессе рекомбинации генетического материала, кодирующего У-домены УJ — для и-цепей и УВ -для р-цепей. Расчет вариабельности У-доменов ТКР, который проводится так же, как и для иммуноглобулинов (см. гл. 2), показывает крайне высокий уровень разнообразия этих анти- [c.101]

Характерными особенностями вариабельных генов р-субъединицы рецептора Т-лимфоцитов является то, что число Кр-ге-нов, передаваемых по наследству, значительно меньше числа наследуемых генов вариабельных районов полипептидных цепей иммуноглобулинов. Согласно убедительным данным, полученным группой L. Hood (1985), число наследуемых мышью Кр-ге-нов составляет не более 21. К этому следует добавить, что в ходе индивидуального развития в генах вариабельного района р-субъединицы соматические мутации, очевидно, не возникают. В силу этого индивидуальные вариации строения вариабельных районов р-субъединиц могут возникать лишь в результате флуктуации мест слияния всех трех сегментов ДНК (Кр, Dp и /р), кодирующих этот район. [c.73]

Гены иммуноглобулинов — сегменты ДНК, кодирующие аминокислотную последовательность полипептидных цепей иммуноглобулинов. Легкие цепи кодируют три сегмента Vl, Jl и l. Вариабельный район тяжелой цепн кодируют три сегмента Vh, D и Лн. Константные районы тяжелых цепей кодируют С-сегменты, которые обозначают в зависимости от класса цепи как С , Сц, С , Сб и Сс. [c.274]

Подобная погрешность соединения наблюдается и при рекомбинации генных сегментов D и J тяжелой цепи отклонения могут достигать 10 нуклеотидов рис. 8.14). Кроме того, возможна вставка еще нескольких нуклеотидов между сегментами D и Jh, а также между сегментами Vh и D, при участии концевой дeзoк инyкJ eoтидил-трансферазы без какой-либо матрицы рис. 8.12). Добавлением таких N-нуклеотидов создается дополнительное аминоконцевое разнообразие антител. У мышей активность концевой дезокси-нуклеотидил-трансферазы с возрастом повышается, приводя к накоплению длинных N-сегмен-тов у взрослых животных. В результате рекомбинационная вариабельность D-участка может быть настолько высокой, что изменяются все до одного генные D-сегменты. [c.138]

В любой соматической клетке вариабельные участки генов, включающие сегменты V, D и J, находятся в гаметной конфигурации (см. гл. 8). На ранних стадиях развития В-клеток происходит деления промежуточных последовательностей между сегментами D и J и эти сегменты сближаются. На стадии В-клеток-предшествен-ников происходит дальнейшая перестройка V-, D- и J-сегментов вариабельного участка генов тяжелых цепей (Vh) (рис. 12.14). Рекомбинированный ген крупной пре-В-клетки экспрессируется с образованием 1-цепи, локализованной в цитоплазме. Эти активно пролиферирующие В-клет-ки-предшественники затем перестраивают свои Ук-гены, а если такая перестройка оказывается непродуктивной, то и УЯ,-гены. При продуктивной перестройке генов легких цепей незрелая В-клетка экспрессирует на своей поверхности i-ue-пи в сочетании с имеющейся легкой цепью (к или Х). Клетки, в которых происходит непродуктивная перестройка генов, погибают в результате апоптоза. Этим объясняется гибель столь значительного количества пре-В-клеток в ходе их созревания (см. выше). В случае появления в незрелых В-клетках после перестройки генов таких легких цепей рецепторов, которые специфичны по отношению к собственным антигенам, легкие цепи могут подвергаться дальнейшей перестройке (так называемое редактирование рецепторов). Экспрессия )1-цепей с суррогатными легкими цепями до появления к- и Я,-цепей (на сталии пре-В-клеток), возможно, важна для селекции В-клеток на ранних стадиях развития (см. выше). [c.231]

Каждая легкая цепь детерминирована тремя отдельными сегментами—вариабельным (VJ, соединительным (Jl) и константным (С ). Гаплоидный геном млекопитающих содержит около 500 различных V,-сегментов, 5—6 Д -сегментов и, вероятно, 10 или 20 L-сегментов. При дифференцировке лимфоидных В-клеток VL-сегмент переносится с дистального участка данной хромосомы ближе к J - и С -сегментам. Такая перестройка хромосомной ДНК позволяет осуществить транскрипцию всех трех сегментов в виде единого первичного транскрипта РНК-предшественника, образующего после процессинга зрелую молекулу мРНК легкой цепи иммуноглобулинов данного вида. Перестановка различных Vl-, Jl- и l- tm htob в геноме позволяет иммунной системе организма создать чрезвычайно разнообразную библиотеку антигенспецифических молекул иммуноглобулинов. Такие перестановки при образовании генов легких цепей называют V— J-соединением. [c.121]

В структурах соответствующих фагов были обнаружены различные белки (Ис1а, 1984). В фагах с областью С(G) в (+)-ориента-ции синтезируются Зк11 белки, а с областью С(G) в (-)-ориента-ции — 3 и и белки. Их гены построены следующим образом. Промотор находится слева от области С(G), а рядом с ним — константная часть гена 5" — сегмент 8 , общий для генов 5 8 (см. рис. 4.11). На разных концах области помещаются лишь вариабельные части генов 5" и 5 (5" и 8 ), а гены и II полностью располагаются в ней. Поэтому при ее (+)-ориентации синтезируются белки 5 —VI и, а при (-)-ориентации — белки 5 —-У [c.123]

Н-цепи кодируются 4 сегментами ДНК Уд, D (сегмент разнообразия), С . У человека существует около 1000 Уц-сегментов, более 12 D-сегмен-тов и 4 JH-сегмента. При формировании полного гена вариабельной части, состоящей из У -, D- и J - erM HTOB, происходят 2 рекомбинационные состыковки на первом этапе удаляется участок между выбранными Ур и Dx-кодируюшими последовательностями, а на втором - между y Dx- и Jy-сегментом. Описано 9 С -генов константной области Сц, Са, СуЗ, Су1, al, Су2, Су4, Се и Са2, и они определяют классы и подклассы иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA и Т.Д. [c.86]

Первыми в иммунном ответе появляются IgM, поскольку ген, кодирующий Сц-сегмент Н-цепи, расположен на 5 -конце. Переключение классов сопряжено с дополнительной специфической рекомбинацией, в процессе которой удаляются С-сегмен-ты между полным геном вариабельной части и С-областью синтезируемого класса. Таким образом, перестройка генетического материала в процессе формирования полных генов Ig проходит несколько последовательных этапов и каждый из них приурочен к строго определенной стадии дифференцировки В-лимфоцитов. Аналогичные процессы наблюдаются и в ходе дифференцировки Т-лимфоцитов. [c.86]

Изучение аминокислотных носледовательностей миеломных белков привело к предположению о том, что вариабельная (V) и константная (С) области каждой из ценей Ig могут кодироваться двумя отдельными генными сегментами, которые каким-то образом соединяются в ДНК перед их экспрессией Первые прямые данные о перестройке ДНК в процессе развития В-клеток были получены в 1976 г. при сравиеиии ДНК из раииих мышиных эмбрионов, неснособных к выработке антител, с ДНК из клеток мышиной миеломной клеточной линии, вырабатывающих антитела. Как показали эксперименты, специфические носледовательности, кодирующие V- и С-области и исиользуемые клетками миеломы. находились в этих клетках в одном и том же рестрикционном фрагменте, а у эмбрионов - в двух разных рестрикционных фрагментах. Следовательно, на каком-то этане дифференцировки В-клеток происходит перестройка последовательностей ДНК, кодирующих молекулы антител (рис. 18-30). [c.244]

Непрямые данные были получены прн изучении антиидиотипнческнх антител. Как уже говорилось, можно получить антитела, которые узнают антигенные детерминанты антиген-связывающих участков других антител такие детерминанты называются идиотипами. Антиидиотипические антитела, способные реагаровать с антиген-связывающим участком растворимого антитела к некоторому антигену X, будут связываться не только с анти-Х-антитела-ми в растворе, но также и с В-клетками, имеющими на своей поверхности те же самые антитела (как рецепторы для антигена X). Неудивительно, что присоединение антиидиотипических антител к этим рецепторам на поверхности В-клеток может ингибировать способность В-клеток узнавать антиген X н отвечать на него. Было показано, что в некоторых случаях антиидиотипические антитела связываются с Т-клвткамн н тоже ингибируют их способность отвечать на антиген X (рнс. 17-55). Генетические исследования позволяют предполагать, что идиотипы, общие для рецепторов В- н Т-клеток, могут кодироваться генными сегментами, определяющими вариабельные области Н-цепей иммуноглобулинов. Антиидиотипические антитела были использованы для выделения малых количеств рецепторов нз плазматических мембран Т-клеток. Хотя эти рецепторы состоят нз полипептидов, сходных по размерам с обычными Н-цепями, они не реагируют с антителами к константным областям каких-либо известных Н- или L-цепей иммуноглобулинов. Эти данные наводят на мысль, что рецепторы Т-клеток могут представлять собой какой-то новый класс Н-цепей, кодируемый специальным набором генов константной области н, возможно, некоторыми генными сегментами, кодирующими Ун-области обычных антител Этой гипотезе противоречит то, что в экспериментах с нспользованнем техники рекомбинантной ДНК не удалось [c.51]

Структурное разнообразие TOL-плазмид размером от 115 до 270 тыс. п. н., кодирующих одну и ту же катаболическую функцию, объясняется тем, что последовательность ДНК, кодирующая ферменты деградации, может быть перенесена из одного репликона в другой. Однако единой единицы транспозиции не существует. Несколько исследований на независимо выделенных плазмидах устойчивости — tol-гибридах — обнаружили щирокую вариабельность в количестве TOL-ДНК, присутствующей в гибридных плазмидах. В tol-участке имеется два молекулярных компонента [672] сегмент в 56 тыс. п. н., кодирующий tol-гены, который ведет себя подобно транспосибельным элементам [683, 684], и сегмент в 39 тыс. п. н., ограниченный повторяющимися последовательностями длиной 1400 п. н., который способен к точному вырезанию [685]. [c.328]

Лямбда-цепь собирается из двух частей, как показано на рис. 39.3. V-ren состоит из лидерного экзона (L), отделенного одним интроном от вариабельного (V) сегмента. С-ген состоит из J-участка, отделенного одним интроном от константного (С) экзона. Название J-сегмента происходит от слова joining (соединение) и обозначает ту область, к которой присоединяется V-сегмент. J- er-мент представляет собой короткую последовательность, кодирующую несколько (13) концевых аминокислотных остатков вариабельной области. В функционирующем гене V—J сегмент представляет собой [c.505]

Локус генов тяжелой цепи состоит из нескольких отдельных участков. Их структура показана на рис. 39.7. В геноме мыши содержится около 300 Ун-генов. На некотором расстоянии от них расположен кластер D-сегмен-тов. Возможно, не очень далеко от него находится кластер сегментов J. Далее в пределах 170 т.п.н. ДНК расположены все Сн-гены. За счет комбинаций из 300 Ун-генов, десяти D-сегментов и четырех J-фрагментов геном мыцш может потенциально обеспечить 12000 вариабельных участков, каждый из которых присоединяется к любому из Сн-генов. [c.508]

Антитела синтезируются при участии трех пулов генных сегментов, кодирующих соответственно -. X- и Н-цепи. В кажОом пуле отдельные генные сегменты, кодирующие разные части вариабельных областей L и и Н-цепей, соединяются путем сайт-специфической рекомбинации в процессе дифференцировки В-клеток. Пулы для L-цепей содержат один или несколько константных (С) генных сегментов и наборы вариабельных (V) и соединительных [c.253]

Тяжелая цепь кодируется четырьмя сегментами V , D (от англ. diversity — разнообразие), J и С . Вариабельная область тяжелой цепи образуется при соединении Уц-, J - и D-сегментов. Образовавшая Уц—D -1н-область ДНК в свою очередь соединяется с одним из восьми Сн-генов. Эти Сн-гены (С ,, g, С З, С 1, С 2Ь, С 2а, С и С ) определяют классы и подклассы — IgM, IgG, IgA и т.д.— иммуноглобулиновых молекул (см. гл. 55). Пример перестроек и процессинга, приводящих к образованию тяжелой цепи С 2Ь, представлен на рис. 41.14. [c.121]

Сегменты РНК, кодирующие внутренние белки (Р, NP, М), относительно хорошо сохраняются, в то время как сегменты РНК, кодирующие гликопротеиды (НА, КА), проявляют высокую вариабельность. Некоторые из варьирующих областей генов НА могут коррелировать с антигенными сайтами продуктов гена. Скорость мутации одинакова для различных сегментов РНК и даже в пределах сегментов, что определялось распределением безмолвных мутаций вдоль молекул РНК. Поэтому увеличение числа замев аминокислот, образующих вариабельные участки, может происходить вследствие мутации и селекции иммунной системы хозяина. Это, однако, означает, что данные вариабельные области не так важны для функционирования продуктов гена, т. е. сайта прикрепления клетки или энзиматической активности соответственно. [c.118]

Несмотря на то что в течение нескольких десятилетий предпринимались попытки получить штаммы вируса гриппа, адаптированные к человеческому организму сериями пассажей на чужеродных для хозяина клеточных системах, результаты этих опытов были весьма вариабельными [7]. Кроме того, даже когда наблюдали нарушение адаптации к человеческому организму, было невозможно определить генетические основы изменения фенотипа. Подобно этому до сих пор не уточнены мутации, необходимые для адаптации к человеческому организму вирусов, обитающих не в человеческой популяции [26]. К настоящему времени ймоют-ся лишь крайне ограниченные сведения о специфических мутациях в отдельных генах, влияющих на адаптацию к определенным хозяевам. В этом отношении определенный интерес представляет недавнее выделение и изучение вируса H7N7 при диссеминированной смертельной гриппозной эпизоотии у тюленей. С помощью метода конкурентной гибридизации было найдено, что каждый из 8 сегментов РНК этого вируса был очень близок к эквивалентным сегментам других птичьих вирусов. Однако было обнаружено, что вирус лучше размножался в организме млекопитающих, чем птиц [61]. Хотя такое изменение вида хозяев может быть связано с определенным набором генов птичьего вируса, также вполне возможно, что адаптация - была обусловлена серией последовательных мутаций. [c.309]

Поскольку реорганизация генных сегментов носит случайный характер, с рмировавшиеся иммуноглобулиновые молекулы будут иметь широкую вариабельность по специфичности анти-генсвязываюшего участка (см. главу 2). Причем в процессе такой реорганизации у отдельно взятой клетки будут синтезироваться моноспецифические иммуноглобулины одной, случайно сформированной специфичности. Интродукция в геном клетки уже реорганизованного гена для тяжелых цепей прерывает процесс собственной рекомбинации генов для этого типа цепей. Все В-клетки таких трансгенных мышей будут синтезировать тяжелую цепь, соответствующую использованному трансгену. При этом гены легких цепей реорганизуются по заданной программе, обеспечивая широкий набор Ь-цепей. Аналогично у мыши, в геном которой ин-194 [c.194]

Структура вариабельных районов легких цепей закодирована в большом числе сегментов ДНК (К -гены) и нескольких коротких сегментах ДНК, получивших наименование / -гепов пли /-сегментов (от англ. joining — соединяющие). Гены для легких ценен к- и /.-типа находятся в различных хромосомах, поэтому существуют два набора вариабельных — соответственно Уу,- и V),-гепов и два набора /-генов (/ и /х). [c.66]

Вариабельные районы тяжелых цепей кодируют большая группы 1/н-генов и две группы коротких сегментов ДНК, обозначаемых соответственно как Оц (от англ. diversity — разнообра-3iie) и /л-геиы. [c.66]

Смотреть страницы где упоминается термин Гены вариабельные сегментов: [c.40] [c.136] [c.60] [c.60] [c.216] [c.216] [c.523] [c.45] [c.505] [c.515] [c.261] [c.479] [c.121] [c.122] [c.122] [c.102] [c.104] [c.523] [c.121] [c.122] [c.122]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология