Алкилирующие агенты как мутагены

Рис. 30-5. Некоторые химические агенты, способные изменять структуру пуриновых или пиримидиновых оснований ДНК. Такие соединения называются мутагенами, поскольку последствия их действия, если они не исправлены, могут вызвать постоянные наследуемые изменения. А. Наиболее активный дезаминирующий агент-азотистая кислота, которая может образовываться из различных предшественников. Б. Алкилирующие агенты воздействуют на основания, осуществляя перенос алкильной группы на реакционноспособный атом кислорода или азота и изменяя тем самым комплементарные свойства основания. В. Аналоги оснований вызывают мутации, замещая нормальные основания в процессе синтеза ДНК, что приводит к неправильному спариванию оснований. Токсичные или аномальные группы показаны красным цветом.

Получить такие мутации, как замена ОС-пар на АТ-пары, можно простым химическим способом, а именно обработав нх азотистой кислотой (НМОг), которая осуществляет дезаминирование аминогрупп до гидроксильных групп. При этом цитозин превращается в урацил, который спаривается уже не с О, а с А. Таким образом, происходит по существу простое замещение или транзиция (разд. Г, 1). Под влиянием азотистой кислоты аденин превращается в гипоксантин, который (подобно гуанину) имеет тенденцию спариваться не с Т, а с С. (Гуанин также можно превратить в ксантин, однако такая замена не оказывает, по-видимому, существенного влияния на спаривание.) Многие другие химические модификации оснований также мутагенны. Так, например, к атому углерода в шестом положении в пиримидинах может присоединяться гидроксиламин, обладающий слабыми мутагенными свойствами. К наиболее сильным мутагенам относятся алкилирующие агенты. Эти соединения независимо от того, действуют ли они по или [c.289]

Наследственные изменения можно подразделить на изменения, возникающие в результате мутаций и рекомбинаций генетического материала. Скачкообразные изменения в генетическом материале клетки, приводящие к появлению новых признаков, получили название мутаций. Мутации возникают в популяции особей всегда, часто без видимых воздействий на популяцию. Такие мутации, причины возникновения которых нам неизвестны, называются спонтанными. Повышать частоту мутаций по сравнению со спонтанным фоном, т.е. индуцировать их, могут физические, химические и биологические факторы, действующие на генетический материал клетки. Физические факторы — это прежде всего коротковолновое излучение (ультрафиолетовые и рентгеновские лучи). К химическим мутагенам относятся аналоги оснований, производные акридина, алкилирующие и дезаминирующие агенты. Биологические факторы — это в первую очередь мигрирующие элементы (транспозоны и 15-элементы). [c.147]

Мутагенные вещества по характеру действия классифицируют на две группы. К первой группе относят аналоги пиримидиновых и пуриновых оснований, например 5-бромурацил, 2-аминонурин и др., которые вызывают мутации только в процессе репликации ДНК. Вторая группа включает химические агенты, атакующие ДНК в состоянии покоя. Из них наиболее тщательно изучены азотистая кислота, гидроксиламин, алкилирующие агенты (диметил- и диэтилсульфаты), формальдегид и др. [c.475]

Состав ДНК может меняться различными путями. Например, имеющиеся основания могут быть заменены другими или вовсе выпасть из молекулы кроме того, в цепочку ДНК могут включаться новые основания. Случайные ошибки при нормальной дупликации ДНК дают начало спонтанным мутациям. Такие ошибки встречаются удивительно редко [66, 161]. Частота спонтанных мутаций зависит от температуры, pH, состава питательной среды и т. д. Однако частоту мутаций можно значительно увеличить, если подвергнуть клетки действию ультрафиолетового или ионизирующего излучения (стр. 221) или же определенных химических веществ, получивших общее название мутагены. К мутагенам относятся аналоги оснований, некоторые красители акридинового ряда, алкилирующие агенты, некоторые антибиотики, уретан, гидроксиламин и азотистая кислота. Азотистая кислота успешно применяется при изучении мутаций у некоторых вирусов, например вируса табачной мозаики (стр. 154 и 275). [c.217]

Алкилирующие агенты обладают различной биологической активностью, в том числе мутагенностью, канцерогенностью и способностью подавлять рост опухолей [66, 68, 82]. Все эти соединения содержат одну, две или больше алкильных групп в реакционноспособной форме. К их числу относятся иприт, т. е. ди(2-хлорэтил)-сульфид, и его азотистый аналог, т. е. метил-ди(2-хлорэтил)амин. [c.219]

Мутации. Скачкообразные изменения в генетическом материале клетки, приводящие к появлению новых признаков, получили название мутаций. Мутации возникают в популяции особей всегда, часто без видимых воздействий на популяцию. Такие мутации, причины возникновения которых нам не известны, называются спонтанными. Повышать частоту мутаций по сравнению со спонтанным фоном, т. е. индуцировать их, могут многие физические и химические факторы, действующие на генетический материал клетки. Физические факторы — это прежде всего коротковолновое излучение (ультрафиолетовые и рентгеновские лучи). К химическим мутагенам относятся аналоги оснований, производные акридина, алкилирующие и дезаминирующие агенты. [c.128]

Просто интеркалирующие агенты часто не проявляют сильных мутагенных свойств, тогда как соединения, совмещающие в себе свойства как интеркалирующих, так и алкилирующих агентов оказываются осо- бенно эффективными. Примером такого рода соединений может служить сильный мутаген, содержащий интеркалирующее кольцо и боковую цепь полуиприта [c.291]

Токсическое действие. Наркотик с сильной специфической ядовитостью, объясняющейся, возможно, образованием в организме формальдегида и/или этиленгликоля. Обладает раздражающим и сенсибилизирующим действием. Алкилирующий агент и мутаген. [c.774]

Изучение действия алкилирующих агентов на нуклеиновые кислоты привлекает большое внимание литература, посвященная этому вопросу, весьма обильна (обзоры — см. 37-19Э) и часто противоречива. Многие алкилирующие агенты являются эффективными мутагенами и канцерогенами с другой стороны, целый ряд химиотерапевтических веществ, используемых как противораковые агенты, также относятся к данному классу соединений. В свете этого выяснение химических превращений, которые претерпевают нуклеиновые кислоты под действием алкилирующих агентов, имеет фундаментальное значение для понимания процессов, происходящих в нормальных и опухолевых клетках. [c.359]

Действительно, появились работы, в которых удалось усилить мутагенный эффект ЭМС при растворении его в диметилсуль-фоксиде (ДМСО) [3]. В то же время многие исследователи, не обнаружили достоверного изменения мутагенной активности ЭМС при использовании растворителя [4, 5]. Следует подчеркнуть, что в перечисленных работах изучали изменение генетического действия только ЭМС (алкилирующего агента) при растворении его в ДМСО. [c.100]

Методика, приводимая ниже, предназначена для выявления роста частоты обратных мутаций под действием нескольких часто используемых химических мутагенов, Эта методика с использованием дисков из фильтровальной бумаги, пропитанных соответствующими веществами [6, 9], позволяет исследовать на мутагенную активность не только аналоги оснований и гидроксиламин, но и алкилирующие агенты (ЭМС), соединения группы I R (I R-19I), вызывающие преимущественно вставки и делеции пар оснований (сдвиги рамки), и НТГ, сходный по специфичности с ЭМС. [c.32]

Бифункциональные соединения этого типа очень токсичны и вызывают многочисленные летальные поперечные сшивки цепей ДНК- Монофункциональные полуиприты обладают мутагенными свойствами, однако-они менее токсичны. К другому классу сильных мутагенных алкилирующих агентов относятся нитрозоамины [c.290]

Азиридины выступают в качестве хороших алкилирующих агентов, так как легко раскрываются под действием нуклеофилов. Этим же обусловлены мутагенные и токсические свойства азиридинов. Природное соединение митомицин С (1) проявляет антибиотическую и противоопухолевую активность, что, по-видимому, обусловлено наличием азиридинового Щ1кла. Алкилирующие свойства азиридинов изучают с целью возможного промышленного применения например, в качестве мономеров или компонентов реакционноспособных красителей для целлюлозных волокон. [c.403]

Алкилирующие агенты. Этил- и метилметансульфонат, диметил-и диэтилсульфат, этиленимин, азотистый или серный иприт, а также Ы-метил-М -нитро-К-нитрозогуанидин принадлежат к наиболее эффективным мутагенам. Например, этилметансульфонат этилирует преимущественно атом N гуанина. Образовавшийся 7-алкилгуанин отщепляется от цепи, в результате чего в ней образуется пропуск . При очередной репликации на этом месте часто оказывается ошибочное основание. [c.444]

В табл. 5.31 приводится ряд соединений, известных в качестве мутагенов, и изображены механизмы мутагенеза. Самыми сильными из обнаруженных до сего дня мутагенов считаются алкилирующие агенты, к которым относятся азотистый иприт, этилениминовые соединения и эфиры ме-тилсульфоновых кислот. Многие из этих веществ используются при лечении злока- [c.261]

Впервые индукция мутаций под действием алкилирующих агентов была описана в работах [117—119]. В дальнейшем оказалось, что большинстю из них являются в той или иной мере мутагенами. Уровень их мутагенной активности и специфичности зависит от строения алкильной группы. [c.43]

До настоящего времени сделано лишь несколько попыток сопоставить химическую специфичность алкилирующих агентов с их мутагенностью. Наиболее широко изучены в отношении как химического действия на ДНК, так и мутагенного эффекта метилирующие и этилирующие агенты (диметилсульфат, диэтилсульфат, метнлметансульфонат, этилэтансуль( юнат, этилметансульфонат). В результате реакции ДНК с этими агентами алкильная группа замещает водород, присоединенный к нуклеофильному центру. Из всех оснований преимущественно алкилируется Г по положению Ы, алкилируются также А по положениям Ы1И N3 и Ц по положению N3 [120—125]. [c.43]

Мутагенное действие алкилирующих агентов, приводящих к образованию 7-алкилгуанина, может быть связано с тремя механизмами. Один из них обусловлен уменьшением р/( Г при его алкилировании, т. е. увеличенигм концентрации анионных форм Г в ДНК [126].Образование пары меж- [c.43]

Диметилсульфат — один из иескольких исследованных Френкель-Кои-ратом [534] алкилирующих агентов, оказывающих мутагенное действие на ВТМ и РНК ВТМ. Тонкие детали механизма действия этого соединения не известны, однако показано, что в присутствии диметилсульфата многие остатки гуанина метилируются с образованием 7-метилгуанина. [c.286]

Есть химические соединения, которые не влияют на саму ДНК, но нарушают ре-паративные процессы. Наиболее широко известен среди них-кофеин. Это вещество не индуцирует каких-либо хромосомных аномалий у млекопитающих, согласно результатам, полученным в тест-системах in vivo, однако в его присутствии в культурах лимфоцитов человека обнаруживаются хромосомные бреши и разрывы. Вероятно, условия культивирования приводят к значительным повреждениям ДНК, которые в норме репарируются, а в присутствии кофеина-нет. Доказательство, что кофеин действительно является ингибитором репарации, получено в исследованиях на низших организмах [1419 1604]. При применении вместе с алкилирующим мутагеном кофеин увеличивал число хромосомных разрывов и транслокаций в клетках костного мозга китайского хомячка. Такие синергические эффекты мутагенных агентов легко могут пройти незамеченными и могут иметь важное значение для людей, подвергающихся воздействию разнообразных потенциальных мутагенов. [c.264]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология