Мутагены алкилирующие

Рис. 30-5. Некоторые химические агенты, способные изменять структуру пуриновых или пиримидиновых оснований ДНК. Такие соединения называются мутагенами, поскольку последствия их действия, если они не исправлены, могут вызвать постоянные наследуемые изменения. А. Наиболее активный дезаминирующий агент-азотистая кислота, которая может образовываться из различных предшественников. Б. Алкилирующие агенты воздействуют на основания, осуществляя перенос алкильной группы на реакционноспособный атом кислорода или азота и изменяя тем самым комплементарные свойства основания. В. Аналоги оснований вызывают мутации, замещая нормальные основания в процессе синтеза ДНК, что приводит к неправильному спариванию оснований. Токсичные или аномальные группы показаны красным цветом.

Получить такие мутации, как замена ОС-пар на АТ-пары, можно простым химическим способом, а именно обработав нх азотистой кислотой (НМОг), которая осуществляет дезаминирование аминогрупп до гидроксильных групп. При этом цитозин превращается в урацил, который спаривается уже не с О, а с А. Таким образом, происходит по существу простое замещение или транзиция (разд. Г, 1). Под влиянием азотистой кислоты аденин превращается в гипоксантин, который (подобно гуанину) имеет тенденцию спариваться не с Т, а с С. (Гуанин также можно превратить в ксантин, однако такая замена не оказывает, по-видимому, существенного влияния на спаривание.) Многие другие химические модификации оснований также мутагенны. Так, например, к атому углерода в шестом положении в пиримидинах может присоединяться гидроксиламин, обладающий слабыми мутагенными свойствами. К наиболее сильным мутагенам относятся алкилирующие агенты. Эти соединения независимо от того, действуют ли они по или [c.289]

Наследственные изменения можно подразделить на изменения, возникающие в результате мутаций и рекомбинаций генетического материала. Скачкообразные изменения в генетическом материале клетки, приводящие к появлению новых признаков, получили название мутаций. Мутации возникают в популяции особей всегда, часто без видимых воздействий на популяцию. Такие мутации, причины возникновения которых нам неизвестны, называются спонтанными. Повышать частоту мутаций по сравнению со спонтанным фоном, т.е. индуцировать их, могут физические, химические и биологические факторы, действующие на генетический материал клетки. Физические факторы — это прежде всего коротковолновое излучение (ультрафиолетовые и рентгеновские лучи). К химическим мутагенам относятся аналоги оснований, производные акридина, алкилирующие и дезаминирующие агенты. Биологические факторы — это в первую очередь мигрирующие элементы (транспозоны и 15-элементы). [c.147]

Мутагены — факторы окружающей среды, которые способны вызывать ошибки при нормальной репликации ДНК, что ведет к спонтанным мутациям. Ошибки в репликации ДНК зависят от температурных условий, pH, состава среды. Особенно мощными мутагенными факторами являются ультрафиолетовые и ионизирующие излучения. К мутагенам химической природы относятся аналоги азотистых оснований, отдельные красители акридинового ряда, алкилирующие соединения, некоторж антибиотики, гидроксиламин, уретан и азотистая кислота. [c.61]

Мутагенные вещества по характеру действия классифицируют на две группы. К первой группе относят аналоги пиримидиновых и пуриновых оснований, например 5-бромурацил, 2-аминонурин и др., которые вызывают мутации только в процессе репликации ДНК. Вторая группа включает химические агенты, атакующие ДНК в состоянии покоя. Из них наиболее тщательно изучены азотистая кислота, гидроксиламин, алкилирующие агенты (диметил- и диэтилсульфаты), формальдегид и др. [c.475]

Поскольку с алкилирующими реагентами связано проявление мутагенности и канцерогенности, существует огромное количество данных по алкилированию нуклеозидов. Однако ограниченность объема позволяет сделать лишь краткий обзор методов, пригодных для получения алкилированных производных, имеющих синтетическое значение для знакомства с другими аспектами этой темы следует воспользоваться соответствующими обзорными работами [133, 172]. [c.116]

Состав ДНК может меняться различными путями. Например, имеющиеся основания могут быть заменены другими или вовсе выпасть из молекулы кроме того, в цепочку ДНК могут включаться новые основания. Случайные ошибки при нормальной дупликации ДНК дают начало спонтанным мутациям. Такие ошибки встречаются удивительно редко [66, 161]. Частота спонтанных мутаций зависит от температуры, pH, состава питательной среды и т. д. Однако частоту мутаций можно значительно увеличить, если подвергнуть клетки действию ультрафиолетового или ионизирующего излучения (стр. 221) или же определенных химических веществ, получивших общее название мутагены. К мутагенам относятся аналоги оснований, некоторые красители акридинового ряда, алкилирующие агенты, некоторые антибиотики, уретан, гидроксиламин и азотистая кислота. Азотистая кислота успешно применяется при изучении мутаций у некоторых вирусов, например вируса табачной мозаики (стр. 154 и 275). [c.217]

После того, как было установлено, что дихлордиэтиламинная группа в азотистых (горчичных) ипритах (см разд. 2.2) превращается в водных растворах в азиридиниевый (или этилениммо-ниевый) ион, была создана вторая группа алкилирующих противоопухолевых лекарственных веществ - группа азиридина или этиленимина. Эти препараты также оказывают цитотоксическое действие, тормозя рост раковых клеток благодаря алкилирова-нию ДНК в основном по гуанину, отщеплению этого пуринового основания и сшиванию молекул нуклеиновых кислот. Незамещенный азиридин (1) обладает мутагенным и канцерогенным действием и используется для моделирования раковых заболеваний на опытных животных при изучении метаболизма лекарственных вешеств и поиске новых препаратов. Его производят циклизацией 1,2-дихлорэтана с элиминированием хлора, протекающим в среде жидкого аммиака в присутствии СаО. При нуклеофильном взаимодействии азиридина с 2-аллилоксираном [c.76]

Алкилирующие агенты обладают различной биологической активностью, в том числе мутагенностью, канцерогенностью и способностью подавлять рост опухолей [66, 68, 82]. Все эти соединения содержат одну, две или больше алкильных групп в реакционноспособной форме. К их числу относятся иприт, т. е. ди(2-хлорэтил)-сульфид, и его азотистый аналог, т. е. метил-ди(2-хлорэтил)амин. [c.219]

К химическим мутагенам относят ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (НК), аналоги азотистых оснований, алкилирующие соединения, окислители, восстановители, свободные радикалы, акридиновые красители, некоторые антибиотики (таблица 23) [c.217]

За последнее десятилетие был разработан и практически опробован в больших производственных операциях метод половой стерилизации насекомых. При помощи мутагенов физических (гамма-излучение радиоактивных изотопов кобальта, цезия и других элементов) или химических (некоторые алкилирующие вещества, особенно производные этилендиамина, а также некоторые антиметаболиты) вызывают доминантные летальные мутации у куколок или взрослых вредных насекомых. Особи, подвергнутые воздействию мутагенов, остаются бесплодными у самок недоразвиваются яичники, а самцы имеют подвижную сперму,, но после спаривания с ними необработанные плодовитые самки откладывают нежизнеспособные яйца, из которых отрождения личинок не происходит. Наиболее прост и, удобен способ обработки мутагенами вредителей в природных условиях их обитания, однако из-за высокой токсичности, а иногда и канцероген-нбсти химических мутагенов (хемостерилизаторов) этот метод не может быть применен до тех пор, пока не будут найдены избирательно действующие хемостерилизаторы, относительно безопасные для человека. [c.10]

Токсическое действие. Наркотик с сильной специфической ядовитостью, объясняющейся, возможно, образованием в организме формальдегида и/или этиленгликоля. Обладает раздражающим и сенсибилизирующим действием. Алкилирующий агент и мутаген. [c.774]

Просто интеркалирующие агенты часто не проявляют сильных мутагенных свойств, тогда как соединения, совмещающие в себе свойства как интеркалирующих, так и алкилирующих агентов оказываются осо- бенно эффективными. Примером такого рода соединений может служить сильный мутаген, содержащий интеркалирующее кольцо и боковую цепь полуиприта [c.291]

Изучение действия алкилирующих агентов на нуклеиновые кислоты привлекает большое внимание литература, посвященная этому вопросу, весьма обильна (обзоры — см. 37-19Э) и часто противоречива. Многие алкилирующие агенты являются эффективными мутагенами и канцерогенами с другой стороны, целый ряд химиотерапевтических веществ, используемых как противораковые агенты, также относятся к данному классу соединений. В свете этого выяснение химических превращений, которые претерпевают нуклеиновые кислоты под действием алкилирующих агентов, имеет фундаментальное значение для понимания процессов, происходящих в нормальных и опухолевых клетках. [c.359]

Для человека и теплокровных животных производные этиленимина высокотоксичны и обладают мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием. В некоторых случаях отмечалась стерильность млекопитающих под влиянием алкилирующих веществ. [c.217]

SOS-система — это не единственная индуцируемая система репарации у . соИ. Совершенно другой набор генов индуцируется в ответ на алкилирующие соединения. Как было сказано, часть повреждений, вызываемых в ДНК этими соединениями, репарируется за счет прямой реактивации метилтрансферазой, которая сама при этом инактивируется. Оказалось, что алкилированная метилтрансфе-раза служит активатором транскрипции и повышает активность ряда генов, в том числе собственного гена ada и гена alkk, кодирующего ДHK-N-гликoзилaзy, специфичную к алкилированным основаниям. Обработка клетки небольшими количествами алкилирую-щих соединений вызывает 30-кратное увеличение уровня метил трансферазы и предотвращает гибель клеток под действием существенно больших доз алкилирующих мутагенов. [c.81]

Действия ионизирующего излучения и алкилирующих мутагенов на насекомых настолько сходны, что хемостерилизаторы первоначально даже получили название радиомиметических веществ, то есть соединений, действие которых [c.5]

Его действие основано на алкилирующей способности окси-ранового цикла по отношению к компонентам клеток микроорганизмов. Такая высокая реакционная способность оксида этилена определяет его высокую мутагенную способность и по отношению к организму человека, например за счет возможности алкилирования функциональных групп белков, что определяет необходимость удаления оксида этилена из массы имплантата. Требуют удаления и возможные продукты его реакций, например этиленхлоргидрин и этиленгликоль [30]. [c.311]

Действительно, появились работы, в которых удалось усилить мутагенный эффект ЭМС при растворении его в диметилсуль-фоксиде (ДМСО) [3]. В то же время многие исследователи, не обнаружили достоверного изменения мутагенной активности ЭМС при использовании растворителя [4, 5]. Следует подчеркнуть, что в перечисленных работах изучали изменение генетического действия только ЭМС (алкилирующего агента) при растворении его в ДМСО. [c.100]

Бифункциональные соединения этого типа очень токсичны и вызывают многочисленные летальные поперечные сшивки цепей ДНК- Монофункциональные полуиприты обладают мутагенными свойствами, однако-они менее токсичны. К другому классу сильных мутагенных алкилирующих агентов относятся нитрозоамины [c.290]

Для получения хозяйственно-ценных мутаций наиболее широко применяют гамма-лучи, лучи Рентгена и нейтроны, а из химических мутагенов — алкилирующие соединения (этиленимин, Н-нитро-зоалкилмочевина, этилметансульфонат, 1,4-бисдиазоацетилбутан и др.). [c.218]

Л ногие канцерогены алкилируют, например метилируют, основания ДНК- Наиболее частые продукты этих реакций — это 0 -ме-тилгуанин, 7-метилгуанин и 3-метиладенин. Первое из этих изменений мутагенно, а два других делают еще более лабильной Ы-глико-зидную связь между основанием и сахаром, т. е. способствуют апу-рннизацин. [c.75]

МУТАЦИЯ, наследуемое изменение генотипа. Различают точечные М. и крупные перестройки ДНК. К точечным относятся замены одиночных пар оснований ДНК (транзи-ции — замены одного пурина на другой и одного пиримидина на другой, трансверсии — замены пурина на пиримидин и наоборот) и выпадения или вставки одиночных нуклеотидных пар ДНК (мутации со сдвигом рамки считывания). Замена пары оснований может приводить к изменению кодона и послед, замене аминокислоты в кодируемом белке (миссенс-мутация) или же к образованию бессмысленного кодона и прекращению трансляции данной матричной РНК (нонсенс-мутация). К крупным перестройкам ДНК относятся делении (выпадения), дупликации (удвоения), инверсии (повороты на 180°), транслокации (перемещения) участков ДНК, а также инсерции (встраивания) новых сегментов ДНК. Иногда к М. относят изменения числа хромосом в клетке (геномная М.). Различают спонтанные М., возникающие с частотой 10 —10 (отношение числа мутировавших нуклеотидных звеньев к общему числу мономерных звеньев ДНК), и индуцированные, частота к-рых может пре-вьипат . 10 М. могут быть индуцированы хим. (дезаминирующие, алкилирующие и др. реагенты), физ. (ионизирующие излучения) и биол. мигрирующие генетические элементы) мутагенными факторами. Частота и специфичность возникновения спонтанных и индуцированных М. находятся под генетич. контролем. [c.356]

По зарубежнь данны.м, И. является ОВ. Он обладает разносторонним физиол. действием. Общее отравление организма обусловлено нарушениями углеводного обмена и биоэнергетич. процессов из-за угнетения ипритом фер.мента гексокиназы. Кожно-нарывное действие И. проявляется вследствие его способности алкилировать структурные белки клеточных мембран, изменяя их проницаемость. Алкилирующим действием И. объясняются также его мутагенные св-ва. И. поражает организ.м в виде пара, аэрозоля и капель при любых видах аппликации. Миним. доза, вызывающая образование нарывов на коже, составляет 0,1 мг/см . Легкие поражения глаз наступают при концентрации 0,001 мг/л и экспозиции 30 мин. Смертельная доза при действии через кож-у 70 мг/кг (скрытый период действия до 12 ч и более). Смертельная концентрация при действии через органы дыхания в течение 1,5 ч-ок. 0,015 мг/л (скрытый период 4-24 ч). Впервые И. был применен Германией как ОВ в 1917 ) бельгийского города Ипр (отсюда назв.). Защита от И.-противогаз и ср-ва защиты кожи. в. и. Емельянов. [c.271]

Азиридины выступают в качестве хороших алкилирующих агентов, так как легко раскрываются под действием нуклеофилов. Этим же обусловлены мутагенные и токсические свойства азиридинов. Природное соединение митомицин С (1) проявляет антибиотическую и противоопухолевую активность, что, по-видимому, обусловлено наличием азиридинового Щ1кла. Алкилирующие свойства азиридинов изучают с целью возможного промышленного применения например, в качестве мономеров или компонентов реакционноспособных красителей для целлюлозных волокон. [c.403]

Алкилирующие агенты. Этил- и метилметансульфонат, диметил-и диэтилсульфат, этиленимин, азотистый или серный иприт, а также Ы-метил-М -нитро-К-нитрозогуанидин принадлежат к наиболее эффективным мутагенам. Например, этилметансульфонат этилирует преимущественно атом N гуанина. Образовавшийся 7-алкилгуанин отщепляется от цепи, в результате чего в ней образуется пропуск . При очередной репликации на этом месте часто оказывается ошибочное основание. [c.444]

Алкилирующие вещества, мутагенное действие которых основано на присутствии в них групп этилени-мина ( = азиридина), например, ТЭФ, ТИОТЭФ, МЭТЭФ, афолаты и другие они стерилизуют обычно особей обоего пола и в высшей степени активны, но неспецифичны, т. е. по своему действию очень схожи с ионизирующей радиацией. [c.135]

Появление алкилирующих веществ послужило стимулом для многих исследований фундаментальных проблем, встречающихся при работе с хемостерилизаторами. Однако их мутагенные и канцерогенные свойства не позволяют применять их иначе как в строго контролируемых лабораторных и полевых опытах. Тем не менее без этих веществ многие из вопросов, связанных с изучением возможности практического использования хемостерилизаторов, не были бы решены. Они открыли дорогу к исследованиям других групп химикатов, главным образом в области диметиламинов, три-азинов, антиметаболитов, металлоорганических соединений и многочисленных других химических соединений, где выявляются большие возможности. [c.107]

Хотя этиленимин сам по себе не является эффективным хемостерилизатором [33], он обладает мутагенными [3] и противоопухолевыми свойствами и обнаруживается обычными методами анализа для этих соединений. Утрата стерилизующей эффективности, происходящая при отделении алкилирующей части молекулы от несущей части, может быть результатом изменений в перемещении, повышенной детоксикацией, спиженим сродства с местом стерилизации или сочетанием этих и других неустановленных факторов. [c.166]

ГМФ не изучен должным образом в отношении возможностей канцерогенцо-сти или мутагенности. Однако N. N-димeтил тeapa. Iид [93] и триметилолмеламии [41] канцерогенны, и последний вызывает образование мутаций у дрозофилы [74]. Эти соединения — аналоги алкилирующих веществ, но не рассматривались в качестве хемостерилизаторов. [c.252]

Учитывая мутагенные [469] свойства N-нитрозосоединений [492—495], а также зависимость канцерогенности с генетическими свойствами клеток, вполне можно допустить, что появление опухоли обусловлено алкилирующей способностью N-нитрозосоединений. Эта гипотеза сейчас интенсивно исследуется [456]. Однако в последнем сообщении высказано предположение, что метилирование гуанина или цитозина не является результатом мутагенного действия, вызываемого такими соединениями, как нитрозогуанидины [491]. Таким образом, в настоящее время пока еще нельзя сказать точно, что алкилирование наследственного вещества клетки или фактически алкилирование любых веществ, входящих в состав клетки, является причиной канцерогенности. В любом случае вполне попятно, что N-нитрозосоединения представляют собой чрезвычайно опасные вещества, особенно по той причине, что их действие не удается обнаружить в течение длительного времени после прекращения работы с ними. Еще больше пугает вывод Мейджи и Барнеса согласно полученным ими данным, одноразовый контакт с некоторыми N-нитрозосоединениями может привести к развитию злокачественных опухолей. [c.190]

Остается непонятным еще один факт РИК ВТМ мутирует незначительно под действием диметилсульфата и практически совсем не мутирует под действием Д11этил-сульфата и большинства других алкилирующих реагентов в то же время ДНК мутирует эффективнее всего именно ири этилировании. Объяснение основывается на одной из побочных реакций алкилирования. Введенрш заместителя в положение 7 гуанина приводит к появлению положительного заряда ири этом атоме азота, ослабляя в результате гликозидную связь при атоме азота в ноло-Нчепии 9. Связь дезоксирибозы с пурином, и так довольно слабая (см. гл. VI, разд. А), еще более ослабляется в результате алкилирования при N-7. Поэтому она может разорваться даже в нейтральной среде. Можно думать, что замещение метильной группой ослабляет эту связь в большей степени, чем замещение этильной группой. Так, не исключено, что 7-метилдезоксигуанип может отщепиться почти сразу после алкилирования, почему метилирование ДНК и не оказывается высоко мутагенным. [c.201]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология