Ретинобластома

Ретинобластома (злокачественная опухоль глаза) определяется редким доминантным аутосомным геном. Пенетрантность ретинобластомы составляет 60 %. Какова вероятность рождения больных и здоровых детей в браке двух гетерозиготных родителей В браке здоровой женщины с гетерозиготным больным мужчиной [c.30]

Рис. 3.5. Родословная с ретинобластомой в случае неполной пенетрантности. Непораженная женщина II. 4 должна быть гетерозиготой, поскольку ее мать I, 2 и дочь III. 2 поражены. (Черточка под фигурой означает, что больной обследован авторами.)

Рис. 5.19. Слабый эффект отцовского возраста в случае некоторых наследственных болезней двусторонней ретинобластомы, туберозного склероза, нейрофиброматоза и несовершенного остеогенеза [1670].

Существуют семьи с доминантно наследуемыми злокачественными и незлокачественными опухолями. Среди них такие часто встречающиеся наследственные заболевания, как нейрофиброматоз, полипоз и ретинобластома (18020), или злокачественная глазная опухоль у новорожденных и маленьких детей. В литературе описаны ненаследственная и наследуемая по доминантному типу ретинобластомы. Механизм доминантного наследования ретинобластомы уникален, возможно, сходным механизмом можно объяснить и данные по другим опухолям, которые наследуются подобным образом. В противоположность спорадической ретинобластоме при ее наследственной разновидности происходит передача единичной мутации в клетках зародышевого пути от одного из родителей (разд. 5.1.6). Эта мутация сама по себе не вызывает ретинобластомы, хотя мутантными оказываются все ретинальные клетки. Если идентичный участок 13-й хромосомы, унаследованной от другого родителя, функционирует нормально, опухоль не образуется. [c.125]

Рак центральной нервной системы и глаза глиомы, ретинобластома и др. [c.447]

Наследственный амилоидоз (португальский тип) Ретинобластома (см. текст) [c.126]

Для мышечной дистрофии Дюшенна (31020) известно по крайней мере 11 оценок частот мутаций, полученных из данных о разных популяциях. Как и в случае ретинобластомы, проблемы, связанные с идентификацией заболевания, преодолеваются довольно легко. Диагноз может быть поставлен без особых затруднений [1221]. Применение непрямого метода в данном случае, очевидно, вполне обосновано. Больные никогда не имеют детей. Следовательно, против этой мутации действует очень сильный отбор. По порядку величины все десять оценок удивительно хорошо согласуются друг с другом [c.166]

Некоторые доминантные мутации обнаруживают слабый эффект отцовского возраста. Пенроуз [1590] отметил, что не все доминантные мутации проявляют сильный эффект отцовского возраста. К заболеваниям, для которых этот эффект выражен гораздо слабее, относится такая хорошо изученная болезнь, как двусторонняя ретинобластома [1683]. В числе других-туберозный склероз, нейрофиброматоз и несовершенный остеогенез. На рис. 5.20 приведены данные о соответствующих частотах мутаций. Для трех последних из вышеупомянутых болезней увеличение частот с возрастом отцов не достоверно однако обнаружен достоверный эффект порядка рождения, свидетельствующий все-таки в пользу гипотезы о влиянии отцовского возраста. Сравнение рисунков 5.18 и 5.20 приводит к обоснованному выводу о гетерогенности доминантных мутаций в отношении эффекта отцовского возраста. Вероятно, есть разные типы мутаций одни обнаруживают сильный отцовский эффект, а другие-слабый или вообще его не проявляют. Из факта существования эффекта отцовского возраста для летальных или полулетальных мутаций Х-сцепленных генов следуют важные выводы. Если предположить, что в поколении дедов мутации происходили чаще, чем в поколении отцов, можно ожидать, что эффект отцовского возраста будет часто обнаруживаться на дедах пробандов по материнской линии. [c.177]

Ретинобластома (18020). Ретинобластома представляет собой детское офтальмологическое раковое заболевание. Ретинобластома может иметь наследственную и ненаследственную природу [1669 1676]. [c.209]

Две мутационные стадии при наследственной форме заболевания. Предполагается, что становление наследственной формы болезни происходит в два этапа. На первом этапе мутирует половая клетка. Эта мутация приводит к таким изменениям хромосомной структуры, которые увеличивают риск возникновения соматической мутации. Мутация в соматической клетке трансформирует одну или несколько измененных клеток в клетки ретинобластомы. [c.211]

Для возникновения ненаследственной ретинобластомы необходимы, как принято считать, две соматические мутации на первой стадии клетка может превратиться в потенциальную клетку ретинобластомы в результате ее состояние может теперь стать идентичным состоянию любой клетки наследственной ретинобластомы. Это означает, что опухоль развивается только в том случае, если за первой стадией следует вторая, возможно эквивалентная одному из этапов, необходимых для становления наследственной формы заболевания. [c.211]

Участки хромосомы номер 13, утраченные у больных ретинобластомой [c.211]

Рис. 5.36. Делеции у больных с ретинобластомой [1676].

Даже если бы этот вывод оказался справедливым для большинства случаев, это не решило бы проблему проявления мутации лишь в немногих клетках из тех, что ее содержат. Какую-то ясность в этот вопрос могут внести молекулярно-биологические исследования (разд. 2.3) [1389 1414 1476] с использованием полиморфизма рестрикционных фрагментов ДНК, тесно сцепленных с геном ретинобластомы. Согласно полученным данным, решающая стадия протекает в гомологичной хромосоме, несущей нормальный аллель. Иногда рестрикционные маркеры, унаследованные от одного из родителей, в раковых клетках полностью отсутствовали, что свидетельствует об исчезновении хромосомы, полученной от этого родителя, и ее замещении второй копией хромосомы, несущей мутантный ген ретинобластомы в других случаях к тому же следствию - переводу мутации в гомозиготное состояние - приводят рекомбинационные события, в которых принимает участие только часть нормальной хромосомы (рис. 5.37, 5.38). Значение этого результата, по-видимому, выходит за рамки частного [c.212]

Наследственная ретинобластома, гемофилия В [c.256]

Этот результат может быть получен также из уравнения (6.1). Отсюда следует, что через несколько поколений после применения эффективного лечения наследственная ретинобластома станет встречаться примерно в 6 раз чаще. Используя реа Л>ные оценки, полученные для современных популяций (см. табл. 5.8), получаем [c.298]

Из этой величины можно вычислить суммарную частоту всех случаев ретинобластомы, включая ненаследственные случаи, если известна доля наследственных случаев среди всех случаев ретинобластомы в популяции перед ослаблением отбора. Общая частота ретинобластомы приблизительно равна 4 х 10 = следовательно, около 2,8 X 10 =-частота наследственной формы. Отсюда получаем оценку равновесной частоты после ослабления отбора [c.299]

Это значит, что частота ретинобластомы возросла с 1 25000 до 1 10000, т.е. на 150%. Кроме того, до ослабления отбора наследственными являлись около 30% случаев, тогда как при новом состоянии равновесия наследственными окажутся уже 72%. Это равновесие устанавливается относительно быстро (рис. 6.9) через 9 поколений частота наследственной ретинобластомы увеличилась более чем в 4 раза по сравнению с соответствующей частотой до ослабления отбора (при равновесии X = 5,95 Хд). На рис. 6.9 приведены также расчеты для двух альтернативных случаев 2 = 0,4 и 2 = О, т. е. отбор отсутствует. В последнем случае частота возрастает линейно и равновесие не устанавливается. Можно все же надеяться, что теоретически рассчитанные частоты на станут фактическими, естественный отбор будет частично заменен искусственным, благодаря генетическому консультированию и добровольному контролю над рождаемостью, осуществляемому носителями данной мутации. [c.299]

НАСЛВДСТВЕННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ. Примерно 5% случаев возникновения злокачественных опухолей у человека связаны с явной наследственной предрасположенностью. Речь идет о более 40 типах таких заболеваний, включая рак молочной железы, яичников и толстой кишки. Гены, имеющие отношение к возникновению опухолей, либо непосредственно детерминируют рост злокачественных клеток, т. е. являются онкогенами, либо обусловливают неспособность организма бороться с такими клетками. В большинстве случаев для развития онкологического заболевания необходимо несколько факторов, однако иногда, например при ретино-бластоме, достаточно одного дефектного гена. Ретинобластома начинается в сетчатке глаза и распространяется в головной мозг, приводя в отсутствие лечения к смерти. Вызывающий ее ген доминантен. [c.233]

Ретинобластомой называется обусловленное доминантным аллелем наследственное заболевание, приводящее при отсутствии лечения к смерти в раннем возрасте. Предположим, что частота мутационного возникновения аллеля ре-тинобластомы равна 10 Какова равновесная частота аллеля в популяции при отсутствии лечения [c.165]

Рис. 21-29. Генетические механизмы возникновения ретинобластомы. При наследственной форме болезни все клетки тела лишены одной из двух (в норме) функциональных копий гена-супрессора опухолевого роста, и при потере или инактивации оставшейся конин в результате соматической мутации в какой-либо из клеток, та может дать начало опухоли. При ненаследственной форме все клетки исходно содержат обе функциональные копии данного гена, и опухоль образуется лишь в том случае, если обе копии утеряны или инактивированы — для этого необходимо совнадение

Размножение нормальных клеток регулируется ингибирующими и стимулирующими молекулами, которые являются соответственно продуктами генов-супрессоров опухолевого роста и протоонкогенов. Проявление раковых свойств у клетки может быть результатом как потери или инактивации обеих клеточных копий гена-супрессора, так и амплификации или гиперактивации одной из двух копий протоонкогена Наследуемые нарушения пролиферативного контроля могут быть вызваны также внедрением в клетку чужеродного вирусного генетического материала. Ретровирусы могут сами становиться онкогенными, захватывая копию клеточного протоонкогена клетки-хозяина и превращая его в онкоген они могут также создавать онкоген в клетке, действуя как инсерционный мутаген и внедряясь в ее геном рядом с протоонкогеном. Хотя полагают, что большинство онкологических заболеваний у человека вызывается не вирусами, обнаруживаемые в опухолевой ДНК мутации часто затрагивают те же протоонкогены, что и найденные при изучении ретро-вирусов. Способы превращения протоонкогенов в онкогены в опухолях у человека включают точковые мутации, амплификацию генов, а также хромосомные транслокации, которые могут привести к нарушению контроля экспрессии этого протоонкогена или к его соединению с другим геном с последующим синтезом нового белка. Подобно этому, гены-супрессоры опухолевого роста могут быть функционально утеряны в результате мутаций самого разного характера люди, унаследовавшие от родителей делецию или дефектную копию одного из таких генов, могут проявить выраженную предрасположенность к определенному типу рака, что демонстрирует пример с ретинобластомой. Молекулярнобиологический анализ опухолевых клеток от больных, страдающих одной из наиболее распространенных форм рака, выявил сложный и неоднородный спектр генетических повреждений, включая и активацию онкогенов и потерю генов-супрессоров опухолевого роста. Эти данные являются отражением случайного характера эволюционного процесса, в ходе которого возникает рак, и говорят о том, что каждая злокачественная опухоль, с молекулярной точки зрения уникальна. [c.481]

Но если в гомологическом участке одной из ретинальных клеток происходит соматическая мутация, пораженными оказываются оба аллельных локуса. Это приводит к наследственной ретинобластоме. Таким образом, в данном случае наследуется мутация, фенотипически никак не проявляющаяся во всех ретинальных клетках. Вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока-до 90%. В результате возникает гомозиготная мутантная клетка, это приводит к злокачественной пролиферации и в конечном счете к ретинобластоме. Важно помнить, что в действительности наследуется рецессивный аллель, который вызывает патологию только после перехода в гомозиготное состояние вследствие соматической мутации гомологичного аллеля. [c.126]

Ее обнаружили во всех клетках пациента с билатеральной ретинобластомой и не очень значительными конституциональными аномалиями [1531]. В последние годы, особенно после введения дифференциального окрашивания высокого разрешения, выявлено большое число таких пациентов у многих из них делегирован или вовлечен в реципрокную транслокацию лишь очень небольшой участок длинного плеча 13-й хромосомы (рис. 5.36). Сравнивая множество подобных фактов, можно установить, что делетированный сегмент приурочен к 13я14 (или даже к 13д14.13 рис. 5.36). Ген ретинобластомы (если мы назовем данный участок хромосомы геном) тесно сцеплен с геном эстеразы В (Е8В). [c.211]

Другой механизм возникновения опухолей-гомозиготизация, обнаруженная в случае ретинобластомы, опухоли Вилмса и других эмбриональных опухолей, обусловлена сочетанием герминативной мутации и соматической мутации или перестройки, произошедшей в отдельной соматической клетке. Возможно, этот механизм более универсален и действует при образовании других опухолей (раздел 5.1.6.4). [c.218]

Ослабление отбора против ретинобластомы. Ретинобластома-это злокачественная опухоль глаза, поражающая детей раннего возраста. Подавляющее большинство случаев возникновения ретинобластомы в популяциях являются спорадическими. Однако заболевание часто встречается в семьях и имеет аутосомное доминантное наследование с 90%-ной пенетрантностью. Все билатеральные, но только 10-12% унилатераль-ных спорадических случаев обусловлены вновь возникающими мутациями. [c.298]

В прежнее время ретинобластома почти всегда приводила к фатальному исходу больные погибали в детском возрасте. В 1865 г. ван Графе впервые применил энуклеацию пораженного глаза позднее в практику были введены дополнительные терапевтические меры - рентгеновское облучение и коагуляция светом в настоящее время около 90% больных с унилатеральным и 80% больных с билатеральным поражениями могут вылечиться и иметь детей [1887]. Из всех [c.298]

Путь Хц-частота больных наследственной ретинобластомой в популяции поскольку это заболевание очень редкое, частотой гомозигот можно пренебречь, а частоту нормального аллеля принять за д тогда Хо почти равна частоте гетерозигот (2рд г 2р). Пусть перед релаксацией отбора 1= 1. После появления эффективных методов лечения давление отбора в случае унилатеральной формы стало = 0,1 (только 10% больных унилатеральной формой ретинобластомы умирают в детском возрасте 90% из них выживают и имеют потомство) давление отбора в случае билатеральной формы, в = 0,2 (80% больных выживают и имеют потомство). Отсюда получаем следующую суммарную оценку 2 (сохранившийся после релаксации отбор против ретинобластомы) [c.298]

Биология Том3 Изд3 (2004) -- [ c.233 ]

Современная генетика Т.3 (1988) -- [ c.165 ]

Молекулярная биология клетки Т.3 Изд.2 (1994) -- [ c.476 ]

Генетика человека Т.3 (1990) -- [ c.144 , c.155 , c.290 ]

Анализ генома (2001) -- [ c.215 , c.222 ]

Анализ генома Методы (1990) -- [ c.215 , c.222 ]

Гены и геномы Т 2 (1998) -- [ c.350 ]

Молекулярная биология клетки Т.3 Изд.2 (1994) -- [ c.476 ]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология