Эндорфин, аминокислотная последовательность

Сказанное, но только в отношении С-концевых частей молекул, относится и к конформациям группы В. Лучшая среди них структура В , близкая у 0-эндорфина по энергии глобальной А], имеет состояния фрагментов Рго - Thr и Рго - Leu eff и efff, которые соответственно у О- и 7-эндорфинов приводят к структурам с i/общ = 9,7 (В5) (см. табл. Ш.22) и 7,0 ккал/моль (В2) (см. табл. III.23). В то же время относительная энергия конформаций В4 и В5 с состояниями этих фрагментов, такими же, как в самых предпочтительных структурах группы В у а- и у-гормонов, равна 8,5 и 10,0 ккал/моль. Набор оптимальных конформаций б-эндорфина с относительной энергией 0-10,0 ккал/моль использован в расчете конформационных возможностей -эндорфина, аминокислотная последовательность которого состоит из 31 остатка. [c.359]

В табл. IIL22 приведены также энергетические вклады от ван-дер-ваальсовых (включающих водородные связи), электростатических и торсионных взаимодействий в низкоэнергетических конформациях а-эндорфина. Из сопоставления этих данных следует, что решающее значение в стабилизации пространственной структуры имеют невалентные, главным образом дисперсионные взаимодействия, или, иными словами, плотность упаковки гетерогенной аминокислотной последовательности. Между величинами i/общ и i/вдв нет четкой корреляции, хотя тенденции в их изменении аналогичны. Конформации А в среднем компактнее В и тем более С в таком же порядке возрастает относительная энергш . [c.356]

Большое количество полученных в последние годы экспериментальных данных свидетельствует в пользу гетерогенности рецепторов АТ II, и в дальнейшем изложении будем исходить именно из этого предположения [379-382]. Полифункциональность АТ II и гетерогенность его рецепторов можно связать с молекулярной структурной организацией гормона, изученной теоретически. Его предрасположенность к реализации ряда функций проявляется в существовании в нативных условиях нескольких близких по энергии и легко переходящих друг в друга пространственных форм. Высокая эффективность и строгая избирательность взаимодействий АТ II с различными рецепторами связаны с тем, что каждая его функция реализуется посредством актуальной только для данного рецептора конформации из состава самых предпочтительных структур свободной молекулы. Таким образом, поиск структурно-функциональной организации АТ II сводится к выяснению для каждой биологической активности пептида актуальной конформации. Для решения задачи в условиях отсутствия необходимых данных о потенциальных поверхностях мест связывания требуется использование дополнительной информации. В качестве такой информации, как правило, привлекаются данные по биологической активности синтетических аналогов природных пептидов. Однако при формировании серии аналогов без предварительного изучения конформационных возможностей как природного пептида, так и его искусственных аналогов в ходе исследования по существу случайным образом ищется прямая зависимость между отдельными остатками аминокислотной последовательности гормона и его функциями. Поскольку стимулированные гормоном аллостери-ческие эффекты возникают в результате не точечных, а множественных контактов между комплементарными друг другу потенциальными поверхностями лиганда и рецептора (иначе отсутствовала бы избирательность гормональных действий), нарушение функции при замене даже одного остатка может быть следствием ряда причин. К ним относятся исчезновение нужной функциональной группы, потеря необходимых динамических свойств актуальной конформации, запрещение последней из-за возникающих при замене остатков стерических напряжений, смещение конформационного равновесия из-за изменившихся условий взаимодействия с окружением и т.д. Следовательно, случайная замена отдельных остатков не приводит к решению задачи структурно-функциональной организации гормонов. Об этом свидетельствует отсутствие в течение нескольких десятков лет заметного прогресса в ведущихся с привлечением множества синтетических аналогов исследованиях зависимости между структурой и функцией АТ II, энкефалинов и эндорфинов, брадикининпотенцирующих пептидов, а также ряда других. Отсюда следует неизбежный вывод о необходимости привлечения к изучению структурно-функциональных отношений у пептидных гормонов специального подхода, который позволил бы отойти от метода проб и ошибок и при поиске синтетических аналогов делать сознательный выбор для их синтеза и биологических испытаний. [c.567]

Аминокислотная последовательность Met-энкефалина соответствует последовательности аминокислотных остатков 61—65 -липотропина — полипептида гипофиза, которому до сих пор не приписана никакая специальная функция, кроме слабо выраженного липотропного гормонального действия. Возможно, он служит предшественником для синтеза энкефалинов или по крайней мере одного Met-энкефалина. Аминокислотная последовательность Leu-энкефалина не присутствует, однако, в -ли-потропине, но содержится в динорфине — другом пептиде гипофиза. Еще одно затруднение связано с тем, что в гипофизе присутствует большой белок-предшественник (рис. 8.27), первичная структура которого не только содержит -липотропин, но также и адренокортикотропный гормон (АСТН). Последний регулирует функции желез внутренней секреции, а также образование и секрецию кортизона. Механизм образования Met-энкефалина из предшественника неясен. Помимо энкефалина, другие фрагменты липотропина также обладают опиатными свойствами. Среди этих так называемых эндорфинов -эндорфин (последовательность 61—91 липотропина) особенно известен своим заметным анальгетическим действием. [c.234]

Метод очистки -эндорфина, секретируемого в среду клетками Е. oli [43], приведен в табл. 4.25. Для подтверждения того факта, что -эндорфин действительно секретировался в культуральную среду, а не проникал туда из периплазматического пространства, определяли активность периплазматических фер-ментов-маркеров -лактамазы [47] (табл. 4.26) и щелочной фосфатазы [48] (табл. 4.27). После очистки рекомбинантных полипептидов, секретируемых в среду, гель-фильтрацией и обратнофазовой ЖХВД определяли их аминокислотный состав в целом и N-концевые аминокислотные последовательности. Результаты определения N-концевых аминокислотных последовательностей выявили гетерогенность N-концов, но во всех полипептидах отсутствовали сигнальные последовательности. Гетерогенность, по-видимому, обусловливается действием протеиназ [42]. [c.131]

Б. р-Липотропин (Р-ЛПГ). Этот пептид состоит из 91 аминокислотного остатка С-конца ПОМК (рис. 45.7). Р-ЛПГ содержит последовательности Р-МСГ, у-липотропина, мет-энкефалина и Р-эндорфина. В гипофизе человека найдены Р-липотропин, у-липотропин и р-эндорфин Р-МСГ не обнаружен. Р-Липотропин характерен только для гипофиза, потому что в других тканях он быстро превращается в у-липотропин и Р-эндорфин. Р-ЛПГ содержит 7-членную аминокислотную последовательность (Р-ЛПГ47 5з), идентичную фрагменту АКТГ4 ,( (рис. 45.9). Р-Липотропин стимулирует липолиз и мобилизацию жирных кислот, но его физиологическая роль невелика. По-видимому, он имеет значение только как предшественник Р-эндорфина. [c.182]

Эндорфин — опиат мозга, состоящий из 31 аминокислотного остатка, был синтезирован в генетически сконструированных клетках в 1980 г. группой ученых из Австралии и США. -Эндорфин получен в клетках Е. соН в виде гибридного белка с -галактози-дазой. Процедура синтеза -эндорфина включала получение путем обратной транскрипции мРНК — кДНК, кодирующей белок-предшественник, содержащий помимо последовательности -эндорфина последовательность АКТГ и -липотропина ( -JITT), в дальнейшем удаляемые. -Эндорфин, полученный из гибридного белка и тщательно очищенный, обладал значительной биологической активностью. Он специфически взаимодействовал с антисывороткой против -эндорфина. От -эндорфина человека генно-инженерный -эндорфин отличался по двум аминокислотам, и эти отличия можно было легко устранить на нуклеотидном уровне путем замены двух кодонов в ДНК бактериальной плазмиды. [c.139]

Начатые вслед за открытием энкефалинов и эндорфинов тщательные и систематические поиски привели к обнаружению новых эндогенных пептидов, сходных по своему действию с известными экзогенными психотропными препаратами. Этому способствовало совершенствование методов экстрагирования, хроматографии, иммунологического и радиоиммуно-логического тестирования. В результате были выделены и идентифицированы динорфин, а- и -неоэндорфины, представляющие собой Leu-энкефалины с дополнительными последовательностями аминокислотных остатков на С-конце, и ряд других нейропептидов. [c.338]

Меланотропины, или меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ), -олигопептиды, секретирующиеся клетками промежуточной доли гипофиза хладнокровных позвоночных, птиц и млекопитающих. В настоящее время известны а-, -, у- и 8-формы меланотропинов (МСГ) млекопитающих, которые входят в состав одного предшественника, так называемого пре-проопиомеланокортина. а-Меланотропин всех животных имеет одинаковую последовательность из 13 аминокислот и представляет собой N-koh-цевую часть адренокортикотропного гормона (АКТГ). Последовательность -меланотропина является частью -липотропина и с N-конца примыкает к -эндорфину. -M r обнаруживает видовые отличия. У человека этот гормон состоит из 22 аминокислотных остатков у других млекопитающих он, как правило, включает 18 остатков. Обе формы меланотропинов содержат одинаковый гептапептидный фрагмент Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly (4-10 у а- и 7-13 у -МСГ). Существование у-меланотропина, гомологичного а- и -меланотропинам, было предсказано С. Наканиши и соавт. [138] при изучении N-концевой области пре- [c.362]

Открытие рилизинг-факторов послужило толчком для мощного всплеска работ по изучению регуляторных функций пептидов. Наиболее выдающимся их результатом оказалось обнаружение семейства опиоидных, эндогенных пептидов (эндорфины и энкефалины), являющихся индукторами ощущений удовольствия, приятного настроения, состояния эйфории в результате их прямого морфиноподобного воздействия на опиатные рецепторы центральной нервной системы. Они же оказывают болеутоляющее действие, влияют на кровяное давление, двигательную и дыхательную функщ1Ю, температуру тела и т. п. Будучи пептидами протяженностью от 5 до 31 аминокислотного остатка, опиоидные пептиды возникают из проопиокортина (М = 29 кДа, 265 аминокислотных остатков, синтезируется в мозге) путем его селективного гидролиза. Так как характерная для них последовательность с К-конца молекулы—тир-гли-гли-фен- довольно распространена в пищевых белках, они могут возникать при деструкции последних. [c.459]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология