Глюкокортикоид, рецептор

При длительном голодании запасы гликогена во всем организме истощаются и главным топливом становятся жиры. Глюкозы и пирувата хватает лишь на короткое время. Хотя гидролиз липидов и приводит к образованию некоторого количества глицерина (который окисляется до диоксиацетона и фосфорилируется), количество предшественников глюкозы, образованных этим путем, ограничено. (Следует при этом иметь в виду, что организм животного не может превращать аце-тил-СоА обратно в пируват.) Таким образом, потребность в глюкозе и в пирувате сохраняется. Первое из этих соединений необходимо для процессов биосинтеза, а второе играет важную роль в качестве предшественника оксалоацетата — субстрата, регенерирующегося в цикле трикарбоновых кислот. В результате всего этого в процессе голодания организм вынужден перестроить свой метаболизм. Надпочечники выделяют глюкокортикоиды (например, кортизол гл. 12, разд. И, 3,6). Через механизмы индукции ферментов эти гормоны повышают количество различных ферментов в клетках органов-мишеней, таких, как, например, печень. Глюкокортикоиды повышают, кроме того, чувствительность клеточных рецепторов к циклической АМР, а следовательно, и к таким гормонам, как глюкагон [57]. Было высказано предположение, согласно которому этот эффект обусловлен тем, что кортикоиды обеспечивают сохранение нормального ионного окружения, и в частности нормальных концентраций ионов Са +, К и Na+. [c.515]

В цитоплазме клеток разных органов есть белковые рецепторы, способные избирательно присоединять глюкокортикоиды. После связывания с рецептором гормон перемещается внутрь клетки, где в составе транспортных комплексов с белками переносится в ядро и взаимодействует с хроматином, изменяя скорость транскрипции определенных генов, влияя тем самым на скорость синтеза соответствующих белков. Таким образом, глюкокортикоиды влияют на генетический аппарат клеток. Глюкокортикоиды преимущественно воздействуют на обмен углеводов усиливают синтез гликогенсинтетазы, вследствие чего ускоряется синтез гликогена. Они также мобилизуют триацилглицерины из жировой ткани и подавляют синтез антител, уменьшая чувствительность организма к чужеродным веществам и предотвращая развитие аллергических реакций и воспалительных процессов. В результате действия глюкокортикоидов в крови повышается содержание глюкозы, аминокислот, жирных кислот, глицерина, кетоновых тел. [c.303]

Рецепторы стероидных гормонов тоже являются белками. На протяжении последних лет была изучена их функция, а теперь начинает выясняться и структура. Рассмотрим в качестве примера рецептор глюкокортикоидов (рис. 43.2). Он содержит три функционально разные области 1) участок связывания гормонов, расположенный в С-концевой части полипептидной цепи 2) прилегающий к нему участок связывания ДНК 3) специфическая область Ы-концевой половины белковой молекулы, необходимая для высокоаффинного связывания с соответствующим участком ДНК (и содержащая большую часть антигенных участков молекулы). Существование этих трех функциональных доменов было подтверждено путем анализа рецепторов, синтезированных с использованием ДНК. Видимо, такая структура в принципе свойственна разным типам рецепторов стероидных гормонов при этом наблюдается высокая степень гомологии в последовательности аминокислот соответствующих участков. Очень любопытна также гомология между этим типом рецепторов и у-ег/)А-онкогеном. [c.154]

Иллюстрацией современных представлений о механизме действия стероидных гормонов может служить краткое описание того, как глюкокортикоиды влияют на транскрипцию ДНК вируса рака молочной железы мыши. Система этого онкогенного вируса удобна тем, что эффект стероида проявляется на ней быстро и сильно, а молекулярная биология вируса подробно изучена. Комплекс глюкокортикоидный гормон-рецептор связывается с высокой избирательностью и специфичностью с областью ДНК вируса—глюкокортикоидным регуляторным элементом, расположенным на несколько сотен пар оснований выше сайта инициации транскрипции. В состав глюкокортикоидного регуляторного элемента входят последовательности, очень сходные с консенсусной последовательностью АСА ) САС , обнаруженной в регуляторных элементах целого ряда генов, регулируемых глюкокортикоидами. Нагруженный рецептором глюкокортикоидный регуляторный элемент стимулирует инициацию транскрипции вируса рака молочной железы мыши и, кроме того, активирует гетерологичные промоторы. Этот цис-действующий элемент работает при перемещении от одной области к другой по ходу или против хода [c.217]

В коре надпочечников синтезируются десятки различных стероидов, но лишь очень немногие из них обладают биологической активностью. Эти последние составляют три класса гормонов глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены. Механизм действия перечисленных гормонов состоит в том, что сначала они соединяются со специфическими внутриклеточными рецепторами, далее этот комплекс связывается со специфическими участками ДНК и оказывает регулирующий эффект на экспрессию генов в результате меняется скорость синтеза некоторых белков, что в свою очередь влияет на различные метаболические процессы, например глюко-неогенез, и соотношение Ыа+ и К+. [c.205]

Глюкокортикоиды — это класс стероидных гормонов, регулирующих экспрессию генов (см. гл. 44). При попадании молекул глюкокортикоидов в клетку млекопитающих они связываются со стероидч пе-цифичным рецептором, который претерпевает при этом конформационные изменения в цитоплазме и проникает в ядро. Комплекс глюкокортикоид— рецептор взаимодействует со специфическим рецеп-тор-связывающим сайтом ДНК в 5 -регуляторной области стероид-зависимых генов, например гена вируса рака молочной железы мыши, на расстоянии в несколько сот пар оснований от сайта инициации транскрипции. Посадка комплекса на рецептор-свя-зывающий сайт, судя по всему, приводит к более эффективному использованию промотора РНК-полимеразой, усиливая таким образом экспрессию стероид-зависимых генов. Область ДНК, связывающаяся с гормон-рецепторным комплексом, также может быть клонирована и присоединена к другому структурному гену. После встраивания таких химерных конструкций в геном культивируемых клеток млекопитающих репортерные структурные гены приобретают способность контролироваться содержанием глюкокортикоидов в среде, т.е. становятся стероид-индуцибельными генами. Постепенно укорачивая нуклеазной обработкой концы клонируемого фрагмента и вводя в него мутации, можно идентифицировать районы ДНК, которые непосредственно участвуют в связывании с гормон-рецепторным комплексом. Создается впечатление, что связывание гор-мон-рецепторного комплекса с определенным участком ДНК превращает его в активный энхансерный элемент. В ближайшем будущем мы, вероятно, сможем разобраться в молекулярном механизме точной регуляции экспрессии эукариотических генов, в частности на примере стероид-зависимых генов. [c.124]

Синтез. Биологический синтез. Образование адренокортикотропина стимулируется пептидным фактором гипоталамуса кортиколиберином, который воздействует на рецепторы плазматической мембраны гипофиза в присутствии ионов Са" . Передача сигнала на синтез АКТГ осуществляется через аде-нилатциклазную систему и цАМФ. Глюкокортикоиды по принципу обратной связи могут тормозить синтез АКТГ на уровне как гипофиза, так и гипоталамуса, кроме того, сам адренокортикотропин способен подавлять образование кортиколиберина. АКТГ синтезируется в виде прогормона с дополнительной аминокислотной последовательностью, которая удаляется посредством экзо-протеиназ с образованием активного гормона. [c.145]

АКТГ — это полипептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Связываясь с рецепторами на поверхности корковых клеток-мише-ней, он активирует аденилатциклазу, превращающую АТФ в цАМФ (разд. 17.6.1). Это активирует протеинкиназы, что в конечном итоге приводит к превращению холестерола в глюкокортикоиды. [c.346]

Сходные результаты получены и для регуляторных белков млекопитающих. Например, хорошо изучено действие белков-регуляторов, относящихся к семейству рецепторов стероидных гормонов. Эти рецепторные белки обеспечивают ответ клеток на различные липид-растворимые гормоны, активируя или подавляя активность определенных генов, В состав этих белков-рецепторов входит центральный ДНК-сязывающий домен, содержащий около 100 аминокислотных остатков. Как и в случае gal4, этот домен несет серию цинковых пальцев и узнает специфическую последовательность ДНК. У некоторых белков, входящих в состав семейства, домен, активирующий транскрипцию, находится на аминоконце. Кроме того, все рецепторы на карбоксильном конце белка содержат гормон-связывающий домен (рис. 10-25). Эксперименты по обмену доменов показали их взаимозаменяемость. Например, замена ДНК-связывающего домена рецепторного белка глюкокортикоида на ДНК-связывающий домен рецептора эстрогена приводит к тому, что [c.196]

Рис. 12-9. Модель белка-рецептора для стероидного гормона. Как полагают, в неактивном состоянии он связан с ингибиторным белком, который блокирует ДНК-связывающий домен рецептора. Связывание гормона рецептором приводит к отделению белка-ингибитора, и в результате рецептор активируется. Прообразом для этой модели послужил рецептор кортизола (глюкокортикоида), но сходную структуру имеют также рецепторы для эстрогенов, тестостерона, прогестерона, альдостерона, тиреоид-ного гормона, ретиноевой кислоты и витамина D (см. рис. 10-25) вместе все эти белки образуют надсемейство рецепторов стероидных гормонов. В случае рецепторов кортизола и эстрогенов белком-ингибитором

Б. Промежуточная доля. Эта доля гипофиза бедна кровеносными сосудами гипоталамо-гипофизарная портальная система ее не достигает, и поэтому на нее не влияет кортиколиберин. В промежуточной доле нет рецепторов глюкокортикоидов, что исключает участие этих гормонов в регуляции продукции ПОМК. Промежуточная доля гипофиза обильно иннервирована дофаминергическими волокнами и, кроме того, содержит серотонинергические и катехо- [c.181]

Инсулин действует как антагонист гормонов, стимулирующих липолиз. В настоящее время полагают, что липолиз более чувствителен к изменению концентрации инсулина в крови, чем процессы утилизации глюкозы и реакции эстерификации. Антилипо-литическое действие инсулина, никотиновой кислоты и простагландина Е, можно объяснить либо ингибированием синтеза с АМР на стадии, катализируемой аденилатциклазой, либо стимулированием действия фосфодиэстеразы. В основе механизма действия гормонов щитовидной железы лежит, вероятно, увеличение уровня с АМР за счет создания более благоприятных условий для прохождения стимула от рецептора на наружной стороне клеточной мембраны к участку локализации аденилатциклазы на внутренней стороне мембраны, а также ингибирования активности фосфодиэстеразы. Стимулирующее действие гормона роста на липолиз развивается медленно. Оно связано с синтезом ферментов, участвующих в образовании сАМР. Глюкокортикоиды стимулируют липолиз, ускоряя синтез липазы сАМР-независимым путем, который ингибируется инсулином. Приведенные данные помогают понять роль гипофиза и коры надпочечников в усилении мобилизации жиров. [c.270]

Анализ аминокислотных последовательностей рецепторов эстрогенов и глюкокортикоидов, установленных по данным о нуклеотидных последовательностях соответствующих кДНК, показал, что вблизи центра каждого рецептора находится высококонсервативный короткий участок (область С на рис. 8.48). По данным скрининга продуктов расщепления геномной ДНК при помощи олигонуклео-тидных зондов, синтезированных на основе этой консервативной последовательности, подобная область характерна для большого семейства генов, очевидно кодирующих другие рецепторы. Неудивительно, что с помощью тех же самых зондов были выделены кДНК еще некоторых рецепторов это указывает на важность данного домена для функционирования рецепторов. Белки, кодируемые некоторыми из этих кДНК, только предположительно можно отнести к рецепторам, поскольку их лиганды или HRE неизвестны. Отдельные гены рецепторов стероидов клонированы, частично секвенированы и отнесены к соответствующим хромосомам (рис. 8.48). [c.74]

Для специфичного связывания с HRE необходимы оба цинковых пальца. Однако если у разных рецепторов произвести взаимную замену любых цинковых пальцев, то химерные рецепторы будут иметь специфичность по отношению к гену-мишени, присущую цинковому пальцу 1 рецептора. Мутащш, затрагивающие последовательность, которая находится перед цинковым пальцем 1, или сам этот палец не влияют на специфичность связывания ДНК рецептором. Однако некоторые изменения последовательности, примыкаюшей к последнему цистеи-новому остатку цинкового пальца I рецептора эстрогенов, нарушают связывание этого рецептора с эстроген-акцепторным элементом, и он приобретает способность связываться с глюкокортикоид- [c.76]

Связывание гормона нужно как для специфического и эффективного присоединения рецепторов к соответствующим HRE, так и для регуляции транскрипции генов. Необходимым условием связывания гормона с рецептором является целостность области Е, поскольку делеции, вставки или замены оснований в гене белка Е предотвращают связывание. Интересно, что способность рецептора связывать лиганд сохраняется и в отсутствие областей А/В, С и D, вероятно, потому, что Е может связывать лиганд независимо от остальной части молекулы белка. Об этой независимости области Е свидетельствуют также результаты опытов по ее замене у разных рецепторов, аналогичных опытам по замене доменов связывания ДНК (рис. 8.49). Так, если область Е рецептора эстрогенов заменить на область Е рецептора глюкокортикоидов, то химерный рецептор будет активировать транскрипцию экстроген-акцепторных генов в ответ на действие глюкокортикоидов, а не эстрогенов. [c.77]

Стероидные гормоны влияют на общую нейроэндокринную регуляцию в организме. Поскольку рецепторы стероидов есть во многих отделах мозга, изменение уровня этих гормонов в крови сказывается на функциях ЦНС и работе гипоталамо-гипофизарной системы (например, глюкокортикоиды тормозят секрецию тироксина, действуя на гипоталамус). Эстрогены индуцируют образование рецепторов прогестинов в эпителиальных клетках, рецепторов окситоцина в матке. Глюкокортикоиды усиливают чувствительность жировых клеток и сердца к катехоламинам (пермиссивный эффект). [c.88]

В настощее время в виде очищенных индивидуальных белков получены рецепторы стероидных гормонов (прогестинов, глюкокортикоидов и половых гормонов) и холинергический рецептор никотинового типа. Успех в выделении холинергического рецептора в значительной степени определился удачным выбором объекта. Было обнаружено, что концентрация этих рецепторов в электрическом органе ската Torpedo или угря Ele trop-horus в сотни раз выше, чем во всех других исследованных тканях и объектах. В электрическом органе тысячи мембран соединены параллельно в одну батарею , в результате чего изменение потенциала на каждой из мембран, возникающее под действием ацетилхолина И составляющее десятки милливольт, суммируется и дает на выходе потенциал, равный киловольту. Эти мембраны буквально насыщены холинергическими рецепторами. Из 1 кг электрического органа можно выделить сотни миллиграммов гомогенного препарата холинергического рецептора. Для получения индивидуального белка достаточна его очистка всего в сто раз. [c.143]

Смотреть страницы где упоминается термин Глюкокортикоид, рецептор: [c.151] [c.201] [c.484] [c.436] [c.201] [c.395] [c.196] [c.197] [c.197] [c.181] [c.243] [c.181] [c.243] [c.13] [c.35] [c.36] [c.278] [c.73] [c.74] [c.75] [c.76] [c.77] [c.79] [c.83] [c.84]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология