Домены внеклеточные, рецепторы

Каким образом связывание лиганда с внеклеточным доменом рецептора активирует каталитический домен на другой стороне плазматической мембраны Трудно представить себе, как конформационные изменения могли бы передаваться через липидный бислой по одиночной трансмембранной а-спирали. В случае рецептора для EGF связывание лиганда вызывает конформационные изменения наружного домена, что приводит к димеризации рецептора. Возможно, что в результате взаимодействия двух соседних цитоплазматических доменов димер приобретает каталитическую активность. [c.369]

Наблюдается также гомология первичной структуры между первым и вторым внеклеточными доменами рецептора гормона роста, причем по участкам, сходным с FRЗ вариабельных доменов иммуноглобулинов. [c.61]

Фибронектин-это крупный гликопротеиновый компонент внеклеточного матрикса. В его молекуле имеется несколько связывающих доменов, расположенных вдоль полипептидной цепи один из них служит для присоединения к рецепторам фибронектина на клеточной поверхности. [c.270]

Роль различных доменов, в особенности доменов, связывающихся с клетками, была изучена путем расщепления молекулы на отдельные домены протеолитическими ферментами или путем синтеза специфических белковых фрагментов химическим методом или с помощью рекомбинантных ДНК. Так, из протеолитических фрагментов был выделен домен, ответственный за связывание с клеткой, и определена его аминокислотная последовательность. Были приготовлены синтетические пептиды, соответствующие различным сегментам этого домена, и удалось выяснить, что за связывающую активность ответственна специфическая трипептидная последовательность (Arg-Gly-Asp, или R-G-D). Пептиды, содержащие эту RGD-последовательность, конкурируют за места связывания на клетке и таким образом ингибируют прикрепление клеток к фибронектину когда же эти пептиды связываются с твердой поверхностью, они обусловливают прикрепление к ней клеток. RGD-последовательность содержится не только в фибронектине - она является общей для многочисленных внеклеточных адгезивных белков и узнается целым семейством гомологичных рецепторов клеточной поверхности, связывающих эти белки (разд. 14.2.17). Хотя в молекулах, узнаваемых этими рецепторами, имеется общая трипептидная последовательность, каждый рецептор специфически узнаёт свою собственную небольшую группу адгезивных молекул таким образом, связывание с рецептором должно также зависеть и от других участков адгезивной белковой последовательности. [c.505]

Трехмерные структуры субъединиц димера, не ассоциированного с лигандом, идентичны и имеют вид, схематически представленный на рис. 1.8. Каждая из них состоит из четырех а-спиралей, образующих цилиндр диаметром около 20 А и длиной более 70 A. Дисульфидсвя-занный димер принадлежит к группе симметрии Сгу При взаимодействии с лигандом и комплексообразовании симметрия нарушается. Центр связывания аспартата с рецептором находится вблизи вершины димера между контактными поверхностями субъединиц на высоте более 60 A от предполагаемой поверхности внешнего фосфолипидного слоя мембраны. В соответствии со своей симметрией димер, образованный из внеклеточных доменов двух рецепторов, имеет два лигандсвя-зывающих гидрофильных кармана. Один из них, наиболее четко проявляющийся на картах электронной плотности, показан на рис. 1.9. Он включает остаток Arg-64 и фрагмент 149-154 одной субъединицы и остатки Arg-69, Arg-71 - другой, а также молекулу кристаллизационной [c.62]

НОВ на всей их протяженности (К. Е. Мо51оу е а ., 1984). Вс внеклеточных доменах этого рецептора 28 /о остатков гомологичны остаткам вариабельных доменов легкой / цепи моноклонального иммуноглобулина человека S W, использованного в качестве эталонного. Наибольшая степень гомологии найдена для первого с Ы-конца домена пoли-Ig/ , где она составляет 36%. Именно в пределах этого домена находятся участки, гомологичные вариабельным доменам иммуноглобулинов по консервативным участкам аминокислотной последовательности (рис. 17). [c.63]

Растворимый рецептор, связывающийся с цитокином, -это отщепленный ферментом внеклеточный домен мембранного рецептора, например для ФНО (ФНОР-1 [р55]), ИФу, ИЛ-6 или ИЛ-2. Растворимые рецепторы для ФНО (и, возможно, для других цитокинов) сохраняют высокую аффинность в отношении своих лигандов и благодаря этому способны нейтра-лизовывать ФНО, препятствуя его доступу к интактным мембранным рецепторам. Если же ФНО свяжется с одним из неспецифических растворимых рецепторов (например, с фрагментом ИЛ-6Р), возникший комплекс может затем связаться с каким-то другим мембранным рецептором и все же вызвать сигнальный эффект. [c.191]

Рецепторы факторов роста (например, фактора роста эпидермиса, тромбоци-тарного фактора роста) участвуют в регуляции клеточного деления и роста. На своем внеклеточном N-конце они содержат участок связывания фактора роста, затем следует трансмембранный домен, а цитоплазматический С-конец имеет домен с ферментативной, обычно протеинкиназной активностью, т. е. способностью катализировать перенос g-фосфатной группы от АТФ к белку-субстрату. Эти трансмембранные пептиды диффундируют в плазматической мембране. Связывание фактора роста со своим рецептором способствует димеризации рецепторов R + R — 2R) в плазматическоймембране, фосфорилированию киназного домена одной рецепторной молекулы протеинкиназой другой молекулы и активации фосфорилированного домена. В результате фосфорилированными и активированными оказываются оба домена у димера, что обеспечивает интенсивное фосфорилирование соответствующих внутриклеточных белковых субстратов — передачу сигнала вовнутрь клетки. [c.259]

Рис. 12-25. Размеры и локализация каталитических доменов некоторых протеинкиназ, рассмотренных в этой главе. Во всех случаях каталитический домен (выделен цветом) состоит примерно из 250 аминокислотных остатков и имеет сходную аминокислотную последовательность это позволяет предполагать происхождение их всех от общего предшественника. Три представленные здесь тирозин-специфические киназы-трансмембранные белки-рецепторы, которые при связывании специфического внеклеточного лиганда активируются и фосфорилируют ряд белков внутри клетки (в том числе и самих себя) по остаткам тирозина. Обе цепи рецептора инсулина кодируются одним геном, продукт которого - белок-предшественник - расщепляется на две цепи, связанные дисульфидными мостиками. Внеклеточная часть рецептора PDGF, по-видимому, сложена в пять иммуноглобулиноподобных доменов - возможно, этот белок относится к суперсемейств> иммуноглобулинов (разд. 18.6.20). Регуляторные субъединицы А-киназы (см. рис. 12-27) и киназы фосфорилазы (см. рис. 12-31), в норме

Существуют волокнообразующие белки двух функциональных типов преимущественно структурные (коллаген и эластин) и главным образом адгезивные (такие, как фибронектин и ламинин). Фибриллярные коллагены (типы I, II и III) представляют собой канатовидные трехспиральные молекулы, которые во внеклеточном пространстве агрегируют в длинные фибриллы, а те в свою очередь могут организовываться в разнообразные высокоупорядоченные структуры. Молекулы коллагена типа IV организуются в пластоподобные сети, составляющие основу всех базальных мембран. Молекулы эластина благодаря многочисленным поперечным сшивкам образуют сеть волокон и слоев, которые могут растягиваться и вновь сокращаться, придавая матриксу упругость. Фибронектин и ламинин служат примерами крупных адгезивных гликопротеинов матрикса фибронектин очень широко распространен в соединительных тканях, а ламинин содержится главным образом в базальной мембране. Благодаря своим множественным прикрепительным доменам такие белки способствуют клеточной адгезии и участвуют в организующем влиянии внеклеточного матрикса на клетки. Многие из этих адгезивных гликопротеипов содержат общую трипептидпую последовательность (КОВ), которая составляет часть структуры, узнаваемой интегринами - членами суперсемейства гомологичных трансмембранных рецепторов для компонентов матрикса. [c.513]

Рецептор фактора роста тромбоцитов. (ФРТ) относится к семейству рецепторных тирозинкиназ для него характерно наличие пяти иммуноглобулиноподобных доменов во внеклеточной области и дополнительного регуляторного участка в тирозинкиназном домене (рис. 18). [c.60]

Значительная часть мембранных белков является рецепторами, т.е. аллостерическими белками, обладающими способностью при взаимодействии с гормонами - специфическими сигнальными медиаторами -определенным образом перестраивать пространственную структуру молекулы. Аллостерическое изменение конформации передается по трансмембранной цепи сопряженных бёлков или доменов одного большого белка внутрь клетки, достигает воспринимающей посланный сигнал системы и стимулирует в ней соответствующий физиологический процесс. Имеющаяся информация о трехмерных структурах рецепторов и других составляющих трансмембранных белков крайне скудна. До недавнего времени удалось получить кристаллы и определить структуру только двух специфических мембранных рецепторов, фоторецепторного центра и порина [246-248]. В 1990-е годы исследования рецепторных белков начинают приобретать систематический характер. Полученные к настоящему времени сведения об их пространственном строении, как показано ниже, относятся не к структурам целых мембранных рецепторов, а лишь к внешним частям молекул, внеклеточным доменам. [c.61]

Рис. 1.9. Схема водородных связей аспарагиновой кислоты с ли-гандсвязывающим центром, образованным внеклеточными доменами двух аспартатных рецепторов [250]

Структура внеклеточного фрагмента рецептора D4, содержащего домены 3 и 4. Ранее полагали, что пространственное строение молекул рецепторов D4 и D8 близко, а поэтому их взаимодействия с молекулами МНС классов I и II должны оказывать одинаковое воздействие на активацию и развитие Т-лимфоцитов [296]. Однако кристаллографические исследования D4 [297-300] и DS [293] показали, что трехмерные структуры этих белков, во всяком случае во внеклеточной области, существенно отличаются друг от друга. Главные различия касаются следующих двух моментов. Во-первых, N-концевой Ig-V-подобный домен D4 функционирует в мономерном состоянии, а N-концевой домен DS образует Р -подобный гомодимер (рис. 1.10). Во-вторых, структура D4 во внеклеточной области состоит из четырех, в значительной мере автономных доменов, а DS - только из одного домена, который соединен с трансмембранной частью рецептора практически ненаблюдаемым в дифракционной картине и, по-видимому, лабильным участком из 48 аминокислотных остатков. Единственная структурная особенность, присущая как D4, так и DS, и отсутствующая в иммуноглобулиновых вариабельных доменах, заключается в большей на 6 аминокислотных остатков длине петли DR2 (рис. 1.11). Функциональное значение такого локального изменения последовательности остается неясным. Остановимся более подробно на пространственном строении рецептора D4. [c.72]

Молекула D4 - трансмембранный гликозилированный белок. Он находится на поверхности Т-лимфоцитов той субпопуляции, которая распознает клетки-мишени с антигенами, ассоциированными с белками МНС класса II [301-303]. Цитоплазматическая область D4 тесно контактирует с тирозинкиназой р56, играющей важную роль в запуске производства Т-клеток (рис. 1.10). Молекула D4 является основным рецептором, взаимодействующим с вирусом иммунодефицита человека (HIV-1) [304-307], о чем подробно говорится в следующем разделе. На основе данных анализа аминокислотных последовательностей D4 и иммуноглобулинов было предсказано, что внеклеточная часть рецептора состоит из четырех доменов, отнесенных к суперсемейству IgSP [304, 30S]. Предположение вскоре подтвердилось результатами прямых [c.72]

Отличие ТКР от иммуноглобулинового рецептора состоит в том, что он одновалентен, в то время как аналогичный рецептор В-клеток двухвалентен. Кроме того, ТКР не секретируется во внеклеточное пространство, что также отличает его от иммуноглобулинового рецептора. Однако все эти различия не могут считаться определяющими, так как основное свойство — построение активного анттптенраспознающего участка за счет взаимодействия двух У-доменов — остается общим. [c.99]

Локализация активного центра. С помощью протепназ, имеющих оптимум действия в нейтральной среде (например, трипсин), можно расщепить молекулу изолированного рецепторного белка на несколько функционально-активных доменов. В гл. 2 приведены результаты подобного исследования, выполненного на рецепторе эпидермального гормона роста. Кратковременная обработка самых разнообразных клеток трипсином позволяет отщепить внеклеточные участки рецепторов различной специфичности. При этом не происходит разрущения активного центра, расположенного в пределах этого участка, что позволяет с использованием иммобилизованного лиганда изолировать внеклеточные участки рецепторов данной специфичности. [c.44]

Ниже будут приведены данные сравнительного анализа первичных структур полипептидных цепей иммуноглобулинов и внеклеточных доменов некоторых рецепторных белков, подтверждающие существование в рецепторах нелимфоидных клеток участков аминокислотной последовательности, гомологичных FR-уча-сткам полипептидных цепей иммуноглобулинов. В настоящем разделе рассмотрены данные иммунологического анализа, свидетельствующие в пользу сходства строения активных центров антител и клеточных рецепторов. [c.49]

Таким образом, два вида антител — антивариотипические и антиидиотипические — можно использовать для того, чтобы установить, существуют ли в активных центрах клеточных рецепторов структуры, подобные таковым в активных центрах антител. При этом антиидиотипические антитела служат для сравнения акт1шных центров антител и рецепторов, распознающих одни и те же лиганды. Антивариотипические антитела применяют для обнаружения сходных с консервативными участками К-районов иммуноглобулинов отрезков цепей во внеклеточных доменах любого по специфичности рецептора. [c.50]

Поскольку лигандсвязывающие участки рецепторов расположены во внеклеточных доменах этих белков, в настоящем разделе мы рассмотрим строение именно этих районов. В табл. 2 представлены данные о размерах внеклеточных частей различных рецепторных белков в сравнении с размерами всего белка. Обращает на себя внимание большая степень сходства размеров внеклеточных районов различных по специфичности рецепторов при большом разнообразии их по размеру внутриклеточных районов (см. табл. 1). Если сходство рецепторов по протяженности их внутримембранных участков не удивительно (оно определяется толщиной клеточной мембраны), то сходство размеров внеклеточных районов уже само по себе наводит на мысль о существовании единого принципа структурной организации этих районов полипептидных цепей рецепторных белков. [c.57]

В пределах каждого района имеется по два остатка цистеина в первом районе эти остатки находятся в позициях 34 и 134 и разделены 100 остатками, во втором — остатки цистеина расположены в позициях 338 и 446 и разделены 108 остатками. Такое регулярное расположение остатков цистеина дает основание предположить, что они принадлежат к числу остатков полуцисте-инов, формирующих попарно две внутрицепочечные дисульфид-ные связи соответственно в первом и втором из рассматриваемых районов. В таком случае пространственная структура внеклеточной части рецептора гормона роста может быть представлена в виде двух доменов, разделенных шарнирным участком (рис. 16). Второй шарнирный участок отделяет оба домена от внутримембранного участка рецептора. Можно допустить, что расположенный между доменами первый шарнирный участок позволяет им сблизиться и сформировать компактную глобулярную структуру наподобие вариабельных доменов легкой и тяжелой цепей иммуноглобулинов и вариабельных доменов таких двухцепочечных рецепторов, как антигенсвязывающий рецептор Т-лимфоцитов (см. рис. 14). [c.60]

Те же принципы анализа были использованы (А. Я. Кульберг, 1986) для сравнительного изучения первичной структуры вариабельных районов полипептидных цепей иммуноглобулинов и указанного выше рецепторного белка — пoли-Ig/ , При описании структуры этого рецептора (К- Е. Моз1оу et а ., 1984) было сделано заключение о существовании в его внеклеточной части нескольких доменов. Этот вывод обосновывался регулярным расположением в пептидной цепи этого белка (его внеклеточной части) остатков цистеина, которые, как предположили авторы, участвуют в формировании внутридоменных ди-сульфидных связен. [c.62]

В организме продукты катаболического распада сбрасываемых с клетки рецепторов окажутся в сыворотке крпви. Таким образом, если в сыворотке появляются белки, сходные по лшганд-связывающим свойствам и особенностям строения с внеклеточными доменами рецепторных белков, их можно рассматривать как промежуточные продукты распада рецепторов. Разумеется, при этом невозможно дать ответ на вопрос, каким именно клеткам принадлежал данный рецептор. [c.83]

Ряд наблюдений свидетельствует о возможности выявления в сыворотке человека и экспериментальных животных белков, сходных по строению и лигандсвязывающим свойствам с внеклеточными доменами рецепторов. Рассмотрим первоначально сведения об обнаружении у неиммунизированных животных белков, связывающих простые гаптены, и об их иммунохимическом анализе. [c.83]

К настоящему времени идентифицированы, клонированы и секвенированы две формы F eRII человека, одинаковые по структуре внеклеточных доменов, но различные в N-концевой, цитоплазматической области. Рецептор F eRI 1а постоянно присутствует в норме на В-клетках, тогда как экспрессия F eRI 1Ь индуцируется цитокином ИЛ-4 на Т-клетках, В-клетках, моноцитах и эозинофилах. Часто эта экспрессия бывает повышенной на В-клетках и моноцитах у больных экземой и на лимфоцитах при сенной лихорадке. [c.109]

Fas-лиганд (FasL) цитотоксических Т-кпеток вызывает агрегацию молекул Fas-рецептора на поверхности клетки-мишени, вследствие чего происходит ассоциация внутриклеточных белков (например, MORT-1) -начальное звено в цепи событий, ведущих к апоптозу. Fas имеет четыре внеклеточных домена (как представитель суперсемейства молекул, подобных рецептору для фактора роста нервов) и один цитоплазматический домен клеточной гибели . Сигналом может также служить связывание ФНО с его специфическим рецептором первого типа (ФНОР-1), относящимся к тому же суперсемейству, что и Fas. [c.183]

Рецептор имеет доменное строение. Домен, связывающийся с лигандом, локализован во внеклеточном пространстве. В отсутствие ПНФ внутриклеточный домен рецептора ПНФ находится в фосфорилиро-ванном состоянии и неактивен. В результате связьша-ния П Н Ф с рецептором гуанилатциклазная активность рецептора возрастает и происходит образование циклического GMP из GTP. В результате действия ПНФ ингибируются образование и секреция ренина и альдостерона. Суммарным эффектом действия ПНФ является увеличение экскреции Na" и воды и понижение артериального давления (рис. 11.23). [c.293]

Любой стимулятор, включая цитокины и бактериальный ЛПС, действует на функциональную активность макрофагов, связываясь со своим специфическим рецептором на мембране клетки. Рецепторы состоят из внеклеточного, трансмембранного и внутриклеточного доменов. Внутриклеточный домен рецептора ответствен за инициацию передачи внутриклеточного сигнала. Молекулярные события, вовлеченные во внутриклеточную передачу сигнала, могут быть разными для разных рецепторов [26]. Один из основных путей трансдукции сигналов от рецепторов макрофага это активация фосфолипазы С при регуляторном участии G-протеина, которая ведет к образованию инозитолтрифосфата и диацилглицерола (DAG). Это приводит к мобилизации Са + из внутриклеточных резервов и повышению внутриклеточной концентрации Са "". Последний является эндогенным активатором протеинкиназы С (РКС). Транзиторное повышение уровня внутриклеточного Са и активация РКС рассматриваются как ключевые события передачи сигналов активации многих функций макрофагов хемотаксиса, фагоцитоза, респираторного взрыва, слияния лизосом с фагосомой, секреции лизосомных ферментов, бактерицидности [34]. [c.146]

Смотреть страницы где упоминается термин Домены внеклеточные, рецепторы: [c.480] [c.56] [c.62] [c.27] [c.480] [c.419] [c.282] [c.505] [c.270] [c.55] [c.61] [c.62] [c.74] [c.74] [c.98] [c.89] [c.108] [c.419] [c.282] [c.261]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология