Рецепторы эстрогена

Рис. 12-9. Модель белка-рецептора для стероидного гормона. Как полагают, в неактивном состоянии он связан с ингибиторным белком, который блокирует ДНК-связывающий домен рецептора. Связывание гормона рецептором приводит к отделению белка-ингибитора, и в результате рецептор активируется. Прообразом для этой модели послужил рецептор кортизола (глюкокортикоида), но сходную структуру имеют также рецепторы для эстрогенов, тестостерона, прогестерона, альдостерона, тиреоид-ного гормона, ретиноевой кислоты и витамина D (см. рис. 10-25) вместе все эти белки образуют надсемейство рецепторов стероидных гормонов. В случае рецепторов кортизола и эстрогенов белком-ингибитором

Рис. 25-26. Схема, иллюстрирующая действие эстрогена на клетки-мишени в яйцеводе курицы. Будучи жирорастворимым соединением, эстроген проходит через клеточную мембрану и связывается с эстрогенным рецептором-белком с коэффициентом седиментации 48. Далее эстро-ген-рецепторный комплекс превращается в активную 58-форму и в качестве вторичного посредника проникает в ядро, где, взаимодействуя со специфическими участками хроматина, вызывает транскрипцию определенных генов с образованием соответствующих мРНК. Последние выходят из ядра и используются в качестве матриц белкового синтеза на рибосомах. В результате синтезируется ряд белков, характерных для яйцеводов в стимулированном состоянии, например овальбумин.

Число рецепторов эстрогенов в молочной железе женщин снижается при развитии и росте рака груди. Измерение количества эстрогенных рецепторов в небольшом образце ткани молочной железы используется в качестве диагностического теста при определении стадии заболе- [c.805]

Эстрогенным действием обладают также нестерочдные соед., среди к-рых особенно активны производные стильбэст-рола (гл. обр. диэтилстильбэстрол XIV) они не дезактивируются в же дочно-кишечном хракте, хотя и связываются в организме с рецептором менее эффективно. [c.490]

Специфичные ядерные рецепторы эстроген-рецепторных комплексов [c.353]

Биохимические функции. Каждая субъединица ФСГ и ЛГ биологически неактивна, при образовании же димеров отмечена выраженная гормональная активность. ФСГ, связываясь с мембранными рецепторами фолликулярных клеток яичников и клеток Сертоли семенников, стимулирует у самок созревание фолликулов и секрецию эстрогенов, а у самцов — сперматогенез. [c.149]

Структурные зонды для идентификации специфических особенностей на поверхности клеток Наборы реактивов ддя диагностики беременности Выявление эстрогенных рецепторов для диагностики некоторых форм рака молочной железы Точное определение количества специфических антигенов Очистка антигенов, например интерферона [c.18]

Механизм действия обусловлен способностью связываться с рецепторами эстрогенов в качестве частичных агонистов. В малых дозах они уменьшают содержание циркулирующих эстрогенов и по принципу обратной связи способствуют увеличению секреции гонадотропинов, индуцируя овуляцию. В больших дозах препараты блокируют рецепторы эстрогенов и тормозят секрецию гонадотропинов. Тамоксифен в основном используют в качестве противоопухолевого средства при эстрогензависимых опухолях. Кломифена цитрат применяют для индукции овуляции. [c.392]

Таблица 19.1.27. Половые гормоны, индекс свободных эстрогенов, активность ароматазы в эндометрии и рецепторы стероидных гормонов у больных с ЖКГЭ

А. Эстрогены. Эстрогены могут действовать независимо от своих рецепторов. Относительная стимуляция кровотока в матке под влиянием разных эстрогенов не коррелирует с их способностью связываться с рецепторами этот эффект не требует и синтеза РНК. Возможно, в данном случае мы имеем дело с прямым влиянием гормона на высвобождение гистамина и образование простагландинов. Хотя это доказано и не столь четко, как мембранный эффект прогестерона, прямое влияние может быть важным компонентом физиологического действия эстрогенов. [c.243]

Основные эффекты эстрогенов и прогестинов обусловлены их способностью присоединяться к внутриклеточным рецепторам. Образующийся гормон-рецепторный комплекс связывается со специфическими участками хроматина или ДНК, что приводит к изменению скорости транскрипции специфических генов. Большинство данных по этому вопросу было получено при изучении механизма, с помощью которого эстрадиол и прогестерон стимулируют транскрипцию генов яичного белка птиц (в частности, генов овальбумина и кональбумина). Точный механизм гормональной активации транскрипции генов интенсивно изучается. [c.243]

Следует обратить внимание на следующие особенности, которые могут иметь отношение к механизму действия других гормонов 1) рецепторы половых гормонов способны к перекрестному связыванию. Прогестерон, например, связывается с рецепторами андрогенов и, следовательно, является слабым андрогеном. Некоторые андрогены связываются с рецепторами эстрогенов и имитируют действие последних в матке 2) под действием эстрогенов повышается концентрация как эстрогеновых, так и про-гестероновых рецепторов 3) прогестерон, по-видимому, увеличивает скорость кругооборота своих рецепторов 4) так называемые слабые эстрогены, например эстриол, при частом введении ведут себя как сильные эстрогены. [c.243]

Отщепление связанных лигандов можно подавить при использовании поливалентных вставок. Дальнейшее улучшение может быть достигнуто присоединением лигандов к носителю более прочными связями, такими, как в методе периодатного окисления или через эпоксидактивированную агарозу. Была изучена зависимость степени отщепления от используемого носителя. При выделении рецепторов эстрогенов и инсулина, на- [c.103]

Анализ аминокислотных последовательностей рецепторов эстрогенов и глюкокортикоидов, установленных по данным о нуклеотидных последовательностях соответствующих кДНК, показал, что вблизи центра каждого рецептора находится высококонсервативный короткий участок (область С на рис. 8.48). По данным скрининга продуктов расщепления геномной ДНК при помощи олигонуклео-тидных зондов, синтезированных на основе этой консервативной последовательности, подобная область характерна для большого семейства генов, очевидно кодирующих другие рецепторы. Неудивительно, что с помощью тех же самых зондов были выделены кДНК еще некоторых рецепторов это указывает на важность данного домена для функционирования рецепторов. Белки, кодируемые некоторыми из этих кДНК, только предположительно можно отнести к рецепторам, поскольку их лиганды или HRE неизвестны. Отдельные гены рецепторов стероидов клонированы, частично секвенированы и отнесены к соответствующим хромосомам (рис. 8.48). [c.74]

Для специфичного связывания с HRE необходимы оба цинковых пальца. Однако если у разных рецепторов произвести взаимную замену любых цинковых пальцев, то химерные рецепторы будут иметь специфичность по отношению к гену-мишени, присущую цинковому пальцу 1 рецептора. Мутащш, затрагивающие последовательность, которая находится перед цинковым пальцем 1, или сам этот палец не влияют на специфичность связывания ДНК рецептором. Однако некоторые изменения последовательности, примыкаюшей к последнему цистеи-новому остатку цинкового пальца I рецептора эстрогенов, нарушают связывание этого рецептора с эстроген-акцепторным элементом, и он приобретает способность связываться с глюкокортикоид- [c.76]

Связывание гормона нужно как для специфического и эффективного присоединения рецепторов к соответствующим HRE, так и для регуляции транскрипции генов. Необходимым условием связывания гормона с рецептором является целостность области Е, поскольку делеции, вставки или замены оснований в гене белка Е предотвращают связывание. Интересно, что способность рецептора связывать лиганд сохраняется и в отсутствие областей А/В, С и D, вероятно, потому, что Е может связывать лиганд независимо от остальной части молекулы белка. Об этой независимости области Е свидетельствуют также результаты опытов по ее замене у разных рецепторов, аналогичных опытам по замене доменов связывания ДНК (рис. 8.49). Так, если область Е рецептора эстрогенов заменить на область Е рецептора глюкокортикоидов, то химерный рецептор будет активировать транскрипцию экстроген-акцепторных генов в ответ на действие глюкокортикоидов, а не эстрогенов. [c.77]

Итак, отбор фармакологически активных веществ только по наличию в них фенольных гидроксильных групп является условным, так как фенольная группировка не определяет активность (за исключением эстрогенов). Действительно, для проявления фармакологической активности необходимо наличие в веществе азота, положительный заряд которого обусловливает высокое сродство к кислотным группам рецепторов. Так, атомы азота катехинаминов при физиологических значениях pH находятся в ионизированном состоянии, а фенольное кольцо может лишь слабо взаимодействовать с комплементарными рецепторными группами путем образования водородных связей. Даже в тех случаях, когда введение фенольной гидроксильной группы существенно не влияет на биологическую активность, может происходить образование эфиров (метиловых или глюкуроновых), что создает возможность быстрой инактивации. Однако пирокатехиновая группировка имеет большое значение в активации фосфорилазы. Наличие фенольных групп у лекарственных препаратов дает возможность изменять фармакологические и токсические свойства этих веществ путем конъюгации. Наконец, фенольная группировка влияет на растворимость, а следовательно, и на способность проникать через [c.389]

В результате связывания активированных гор-мон-рецепторных комплексов с соответствующими HRE осуществляется регуляция транскрипции, которая в зависимости от промотора, вероятно, состоит в активации или ингибировании инициации этого процесса. Один из подходов к изучению механизма активации или подавления транскрипции при связывании рецептора заключается в идентификации областей рецептора, ответственных за влияние на транскрипцию. В этом случае тоже применяли подход, основанный на внесении мутаций в кДНК, кодирующие рецепторы стероидов, гормонов щитовидной железы, вита.мина Dj и ретиноида, и на сопоставлении их с изменениями в регуляции транскрипции с участием соответствующих HRE. Предпосылкой регуляции транскрипции является связывание с ДНК комплекса рецептор-гормон, поэтому возникает вопрос какие именно структуры рецептора опосредуют регуляторный эффект Результаты исследований в целом свидетельствуют о том, что в регуляции участвуют многие области рецептора, причем наиболее важны области А/В и Е. Однако относительная значимость этих двух областей варьирует у разных рецепторов и среди разных промоторов, содержащих одинаковые HRE. Например, если область Е рецептора эстрогена удалена, то рецептор сохраняет способность связываться с ДНК, но не может нормально активировать транскрипцию с некоторых промоторов, чувствительных к эстрогенам. В то же время, несмотря на то, что делеции в областях Е некоторых рецепторов препятствуют связыванию с гормоном, не мешая при этом связыванию с ДНК, их влияние на активацию транскрипции носит разный характер в зависимости от промотора, а в ряде случаев и от клеток, в которых исследуется действие рецептора. Мутации в области А/В уменьшают эффективность активации транскрипции с участием связанного рецептора, но степень этого уменьшения зависит от рецептора и гена-мишени. Так, рецептор эстрогенов, целиком утративший область А/В, все еще связывается с эстро-ген-акцепторным элементом двух исследованных промоторов, но в одном случае эффективность активации транскрипции почти нормальная, а в другом активации вообще не происходит. [c.77]

Ведущую роль в регуляции синтеза эстрогенов и прогестерона играют гонадотропные гормоны гипофиза (фоллитропин и лютропин), которые опосредованно, через рецепторы клеток яичника и систему аденилатциклаза—цАМФ и, вероятнее всего, путем синтеза специфического белка, контролируют синтез гормонов. Основная биологическая роль эстрогенов и прогестерона, синтез которых начинается после наступления половой зрелости, заключается в обеспечении репродуктивной функции организма женщины. В этот период они вызывают развитие вторичных половых признаков и создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность оплодотворения яйцеклетки после овуляции. Прогестерон выполняет в организме ряд специфических функций подготавливает слизистую оболочку матки к успешной имплантации яйцеклетки в случае ее оплодотворения, а при наступлении беременности основная роль—сохранение беременности оказывает тормозящее влияние на овуляцию и стимулирует развитие ткани молочной железы. Эстрогены оказывают анаболическое действие на организм, стимулируя синтез белка. [c.281]

Синтез белка наиболее сложный процесс из всех, протекающих в клетках. Его прерывание или извращение возможно на всех трех уровнях репликации, транскрипции или трансляции. Химические вещества, называемые мутагенами, воздействуют на процессы репликации и на структуру транскриптона и извращают информацию о синтезе полипептидов. Такие мутагены окружающей среды, как бензоперен и линдан, подавляют синтез ДНК и таким образом прерывают белок-синтетические процессы. Отмечено влияние токсикантов на процессы транскрипции. В этом отнощении показательно влияние химических веществ, имитирующих действие эстрогенов, так называемых ксено-эстрогенов. К ним относятся, например, генистан или госсипол, способные взаимодействовать с эстрогеновыми рецепторами и изменять скорость транскрипции. [c.475]

При использовании меченых стероидов исследованы уровень половых гормонов, индекс свободных эстрогенов, активность ароматазы (АА) и рецепторы к эстрогенам и прогестинам у больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия (ЖКГЭ) в сочетании с миомой (табл. 19.1.27). [c.536]

Уровень половых гормонов, индекс свободных эстрогенов, активность ароматазы и рецепторы к эстрогенам и прогестинам у больных раком эндометрия (РЭ) в сочетании с миомой и без неё представлены в табл. 20.1.28. [c.536]

Механизм действия окситоцина неизвестен. Он вызывает сокращение гладких мышц матки и поэтому используется в фармакологических дозах для стимуляции родовой деятельности у женщин. Интересно, что у беременных животных с поврежденной гипоталамо-гипофизарной системой вовсе не обязательно возникают нарушения родовой деятельности. Наиболее вероятная физиологическая функция окситоцина заключается в стимуляции сокращений миоэпителиальных клеток, окружащих альвеолы молочной железы. Это вызывает перемещение молока в систему альвеолярных протоков и приводит к его выбросу. Мембранные рецепторы для окситоцина найдены в тканях матки и молочной железы. Их количество возрастает под действием эстрогенов и снижается под влиянием прогестерона. Наступление лактации до родов можно, очевидно, объяснить одновременным повышением количества эстрогенов и падением уровня прогестерона непосредственно перед родами. Производные прогестерона часто используются для подавления послеродовой лактации у женщин. Окситоцин и нейрофизин I. по-видимому, образуются и в яичниках, где окситоцин может ингибировать стероидогенез. [c.184]

Беременность продолжается строго определенное число дней, специфичное для каждого вида. Однако фактор, отвечающий за окончание беременности, не установлен. Предполагают, что важную роль в этом играют гормоны, возможно эстрогены и прогестины, поскольку они влияют на сокращение матки. Имеются данные и об участии катехоламинов в индукции родов. Окситоцин стимулирует сокращение матки, и в клинике его используют для облегчения родов. Однако этот гормон не инициирует роды до окончания беременности. Содержание окситоци-новых рецепторов в матке к концу беременности резко увеличивается, превышая в 100 раз их содержание в начале беременности. Это увеличение коррелирует с увеличением к концу беременности количества эстрогенов, под влиянием которых повьпиается ко-личество окситоцхшовых рецепторов (гл. 45). При наступлении родов шейка матки растягивается, вызывая рефлекторную стимуляцию высвобождения [c.240]

Эти и другие данные привели к выводу, что в половой диф-ференцировке должны участвовать еще какие-то дополнительные биохимические механизмы. Например, первичным эффектом тестостеронового пика может быть образование рецепторов для эстрогенов в клеточном ядре или индукция ароматизирующих ферментов в цитоплазме, которая могла бы повышать чувствительность клеток к дальнейшему воздействию тестостерона у особей мужского пола. Кроме того, различные пути превращения тестостерона (рис. 28.8) ведут к образованию разнообразных активных метаболитов в клетках-мишенях. По словам Гоя и Мак-Юина (Goy, M Ewen, 1980), все эти процессы можно рассматривать [c.258]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология