Стероидных гормонов рецепторы связывание гормона

Рецепторы стероидных гормонов тоже являются белками. На протяжении последних лет была изучена их функция, а теперь начинает выясняться и структура. Рассмотрим в качестве примера рецептор глюкокортикоидов (рис. 43.2). Он содержит три функционально разные области 1) участок связывания гормонов, расположенный в С-концевой части полипептидной цепи 2) прилегающий к нему участок связывания ДНК 3) специфическая область Ы-концевой половины белковой молекулы, необходимая для высокоаффинного связывания с соответствующим участком ДНК (и содержащая большую часть антигенных участков молекулы). Существование этих трех функциональных доменов было подтверждено путем анализа рецепторов, синтезированных с использованием ДНК. Видимо, такая структура в принципе свойственна разным типам рецепторов стероидных гормонов при этом наблюдается высокая степень гомологии в последовательности аминокислот соответствующих участков. Очень любопытна также гомология между этим типом рецепторов и у-ег/)А-онкогеном. [c.154]

Стероидные гормоны-это небольшие гидрофобные молекулы, производные холестерола. Они солюбилизируются путем обратимого связывания со специальным белком-переносчиком, содержащимся в крови. Освободившись от переносчика, они диффундируют через плазматическую мембрану клетки-мишени и обратимо связываются в цитозоле со специфическими белками-рецепторами соответствующих гормонов. Связавшись с гормоном, рецепторный белок приобретает сродство к ДНК, что приводит к его накоплению в ядре клетки. В ядре гормон-рецепторный комплекс пржоединяется к хроматину и индуцирует транскрипцию небольшого числа генов. Продукты некоторых из этих генов могут в свою очередь активировать другие гены и вызвать задержанный вторичный ответ, усилив таким образом эффект гормона. Каждый стероидный гормон узнается своим особым рецепторным белком, но один и тот же рецептор регулирует разные наборы генов в разных клетках-мишенях. Отсюда следует, что хроматин в клетках каждого типа, вероятно, организован так, чтобы только нужные гены были доступны для регуляции гормон-рецепторным комплексом. [c.260]

Более подробно механизмы действия стероидных и тиреоидных гормонов будут рассмотрены в разделе 4.3, а сейчас отметим, что оба типа гормонов имеют внутриклеточные рецепторы и могут проникать в цитоплазму, а затем в ядро. Рецептор тиреоидных гормонов — белок хроматина. Его можно перевести в растворимое состояние, обработав хромосомы ДНКазой. Рецепторы стероидных гормонов локализованы в цитоплазме и только после связывания гормона приобретают способность [c.55]

Некоторые типы рецепторов стероидных гормонов изначально, в отсутствие гормона, находятся в цитозоле, а другие - в ядре. В обоих случаях присоединение гормона повышает сродство рецептора к ДНК, что позволяет рецептору прочно связываться с определенными нуклеотидными последовательностями в гене, который регулируется данным гормоном. Связывание гормон-рецепторпого комплекса со специфическими участками гена активирует (или иногда подавляет) транскрипцию данного гена. [c.350]

Модель индуцируемой гормонами димеризации стероидных рецепторов и их связывания со стероид-ак-цепторными злементами. I-мономерная форма рецептора стероидных гормонов с доменами активации транскрипции (А/В), связывания ДНК (С) и связывания стероидных гормонов (Е). Неактивный цитоплазматический комплекс, форма II, предположительно образуется при связывании рецептора стероидных гормонов с ингибитором природа зтого связывания неизвестна. Связывание гормона (Н) с доменом Е индуцирует ди-меризацию рецептора, происходящую при участии [c.79]

У многих рецепторов полипептидных гормонов были идентифицированы аминокислотные последовательности этих двух доменов. Используя аналоги гормона, несущие замену той или иной специфической аминокислоты, можно изменить его связывание и биологическую активность. Рецепторы стероидных гормонов тоже обладают по крайней мере двумя функциональными доменами один связывает гормон, другой связывается со специфической областью ДНК. В настоящее время для изучения этих рецепторов применяют метод рекомбинантных ДНК как показывает структурный анализ, домены, связывающиеся с ДНК, в высокой степени гомологичны. В конечном итоге сущность рецептора определяется этой двойной функцией связывания и сопряжения, причем [c.151]

Наименее изученным до недавнего времени оставался последний этап этой своеобразной дуги—действие гормонов на внутриклеточный обмен. В настоящее время получены доказательства, что это действие осуществляется через так называемые гормональные рецепторы, под которыми понимают химические структуры соответствующих тканей-мишеней, содержащие высокоспецифические участки (углеводные фрагменты гликопротеинов и ганглиозидов) для связывания гормонов. Результатом подобного связывания является инициация рецепторами специфических биохимических реакций, обеспечивающих реализацию конечного эффекта соответствующего гормона. Рецепторы гормонов белковой и пептидной природы расположены на наружной поверхности клетки (на плазматической мембране), а рецепторы гормонов стероидной природы —в ядре. Общим признаком всех рецепторов независимо от локализации является наличие строго пространственного и структурного соответствия между рецептором и соответствующим гормоном. [c.250]

Первый этап действия любого гормона-это связывание с какой-то одной специфической молекулой или группой молекул, называемой рецептором гормона, которая обычно локализована либо на поверхности клетки-мишени, либо в цитозоле. Рецептор обладает очень высокой специфичностью и сродством по отношению к соответствующему гормону. Рецепторы водорастворимых пептидных и аминных гормонов, не способных быстро проходить через клеточную мембрану, располагаются на наружной поверхности клеток-мишеней, тогда как специфические белки, которые являются рецепторами жирорастворимых стероидных гормонов, легко проникающих сквозь мембрану, локализованы в цитозоле клеток-мишеней. [c.783]

Один из возможных механизмов основан на принципе кооперативности, когда для активации какой-то макромолекулы-мишени необходимо присоединение к ней двух или нескольких внутриклеточных эффекторов (или их комплексов с рецептором). Например, при некоторых реакциях на стероидные гормоны для активации надлежащего гена, но-видимому, требуется одновременное связывание со специфическим участком хроматина нескольких гормон-рецепторных комплексов. В результате при увеличении концентрации гормона ген активируется более резко, чем если бы для его активации было достаточно одного такого комплекса [c.380]

Цитозольный механизм. Он характерен для липофильных гормонов, легко проникающих в клетку. К ним относятся стероидные гормоны и некоторые гормоны, производные ароматических аминокислот. Рецепторы этих гормонов локализованы в цитоплазме или в ядре и представляют собой первый молекулярный элемент, воспринимающий внеклеточный информационный сигнал посредством специфического связывания и включающий цепь последующих событий. [c.138]

В том случае, когда гены являются индуцируемыми, по-видимо-му, должен существовать механизм, включающий в себя взаимодействие регуляторных молекул со специфическими последовательностями ДНК. Примером индуцируемых генов являются гены, регулируемые стероидными гормонами. По-видимому, индукция происходит эа счет связывания комплекса гормона и специфического белка-рецептора с регуляторной последовательностью ДНК, что приводит к резкой активации транскрипции. [c.417]

А. Классы глюкокортикоидных гормонов. Начальный этап действия глюкокортикоидных гормонов— взаимодействие со специфическим рецептором. В результате этого взаимодействия рецептор активируется , что, как предполагается, необходимо для связывания с ДНК. В целом существует высокая степень корреляции между связыванием стероида с рецептором и выраженностью определенного биологического ответа. Эта корреляция сохраняется в широком диапазоне активностей так, если один стероид обладает в 10 раз меньшим сродством к рецептору по сравнению с другим, то и его биологический эффект будет соответственно ниже (при действии в одинаковых концентрациях). В действии стероидных гормонов резервные рецепторы не участвуют. [c.216]

Б. При связывании стероидного гормона рецептор претерпевает конформационное изменение (процесс, называемый ), в [c.219]

Осн. физиол. ф-ция А.-стимуляция биосинтеза и секреции стероидных гормонов корой надпочечников. Механизм действия включает специфич. связывание А. с рецепторами плазматич. мембраны клеток, стимуляцию в плазматич. мембране фермента аденилатциклазы, осуществляющей превращение АТФ в циклич. аденозинмонофосфат. Последний активирует в цитоплазме протеинкиназу, катализирующую серию р-ций фосфорилирования, в результате чего резко увеличивается скорость образования кортикостероидов, а также синтез специфич. белка, необходимого для стимуляции лимитирующей стадии синтеза стероидов - превращения холестерина в прегненолон. А. обладает также [c.37]

Во многих случаях концентрация гормона, при которой он занимает (оккупирует) рецепторы, практически совпадает с той, при которой он вызывает биологический ответ (рис. 43.3, А). Это справедливо в отношении всех стероидных гормонов и ряда пептидных. Сам по себе данный факт удивителен, особенно если учесть количество этапов, разделяющих процесс связывания гормона и комплексный ответ на него, например индукцию фермента, лизис клетки или транспорт аминокислот. Но в некоторых случаях имеет место выраженная диссоциация этих двух процессов максимальный биологический ответ наступает в условиях, когда занято лишь несколько процентов от общего количества рецепторов (рис. 43.3,5, эффект 2). Рецепторы, не участвующие в индукции биологического ответа, называют резервными. [c.152]

Рис. 12-9. Модель белка-рецептора для стероидного гормона Как полагают в неактивном состоянии он связан с ингибиторным белком, который блокирует ДЬЖ-связывающий домен рецептора. Связывание гормона рецептором приводит к отделению белка-ингибитора, и в результате рецептор активируется. Прообразом для этой модели послужил рецептор кортизола (глюкокортикоида), но сходную структуру имеют также рецепторы для эстрогенов, тестостерона, прогестерона, альдостерона, тиреоид-ного гормона, ретиноевой кислоты и витаминаВ (см. рис. 10-25) вместе все эти белки образуют надсемействорецепторов стероидных гормонов. В случае рецепторов кортизола и эстрогенов белком-ингибитором

Генетическая гетерогенность Полипептидные гормоны, такие как инсулин, связываются с рецепторами, расположенными на мембранах клеток-мишеней (разд 3 8 14) С другой стороны, стероидные гормоны, как например, тестостерон, после проникновения в клетку путем диффузии связываются с цитоплазматическими рецепторами. На рис. 4.74 показан путь тестостерона и дигидротестерона в клетке, начиная со связывания с цитоплазматическим 88-рецепто-ром, через 48-рецепторный комплекс к 58- [c.140]

У стероидных гормонов трудно выделить определен-.ные группировки, ответственные за связывание с рецептором и за проявление биологических эффектов. У этих гормонов решающую роль играет, по-видимому, форма молекулы, которая может существенно изменяться при. самых незначительных модификациях структуры (рис. 39). [c.114]

Гормональный контроль созревания яйцеклетки и овуляции особенно хорошо изучен у морских звезд и амфибий. У этих животных гонадотропные гормоны стимулируют определенные клетки яичника, побуждая их выделять вторичный медиатор, который в свою очередь воздействует на ооциты и индуцирует процесс их созревания. У морских звезд таким медиатором служит 1-метиладенш, а у амфибий-стероидный гормон прогестерон. Вторичный медиатор связывается рецепторами клеточной поверхности на плазматической мембране ооцита и стимулирует созревание последнего, возможно, путем повышения концентрации свободных ионов Са в ооците в результате освобождения их из внутриклеточного хранилища . О такой роли Са в созревании яйцеклетки свидетельствуют следующие эксперименты 1) введение ионов Са в цитозоль яйцеклетки индуцирует ее созревание в отсутствие гормонов, тогда как введение связывающих кальций соединений (например, ЭГТА) предотвращает созревание даже в присутствии гормонов 2) если в яйцо морской звезды или амфибии ввести связывающий Са белок экво-рин (который излучает свет при связывании нонов кальция), то присоединение медиатора, индуцирующего созревание, к поверхностным рецепторам яйца будет сопровождаться кратковременной вспышкой света. [c.32]

Как показали эксперименты in vitro, присоединение соответствующего стероидного гормона приводит к аллостерическому изменению рецептора (его активации), значительно повышающему сродство рецепторного белка к ДНК из любого источника. Поскольку рецепторы стероидов, по-видимому, непрерывно диффундируют из цитоплазмы в ядро и обратно, счетается, что накопление активированных рецепторов в ядре вызывается именно таким усилением их неспецифического связывания с ДНК. Полагают также, что активированный гормоном рецептор приобретает повьшгенное сродство к нескольким специфическим участкам хроматина, ответственным за регуляцию активности генов, хотя это прямо наблюдать не удается. [c.258]

Следует отметить, что, по мнению Кенда и Гарднера (1976), фитогормоиы, возможно, связываются с рецепторами ие так, как стероидные гормоны животных. Поэтому, может быть, не- правильно а priori считать, что рецепторами гормонов в расти-, тельных клетках являются белки. Так, кривые, отражающие связь активности фитогормоиов с их концентрацией, часто сви--детельствуют о широком диапазоне активных концентраций (часто с амплитудой в четыре-пять порядков концентраций), тогда как животные гормоны эффективны в гораздо более узки г концентрационных пределах. Сравнение кривых связывания животных гормонов также показывает, что если связывание стероидных гормонов животных следует кинетике насыщения Ми-хаэлиса—Меитен, то связывание растительных гормонов происходит по-иному. Это также заставляет сомневаться в том, что рецепторы фитогормоиов представляют собой специфические белки. А если рецепторы не белки, то остается только гадать, об их возможной природе. [c.131]

Один из возможных механизмов основан на принципе кооперативности, когда для активации какой-то макромолекулы-мишени необходимо присоединение к ней нескольких внутриклеточных эффекторов (или их комплексов с рецептором). Например, при некоторых реакциях на стероидные гормоны для активации надлежащего гена, по-видимому, требуется одновременное связывание со специфическим участком хроматина нескольких гормон-рецеп-торных комплексов. В результате при увеличении концентрации гормона ген активируется более резко, чем в том случае, если бы для его активации достаточно было одного гормон-рецепторного комплекса (рис. 13-37). Аналогичный механизм кооперативности действует при активации с участием кальмодулина поскольку для принятия кальмодулином активирующей конформации необходимо связьтание двух или большего числа ионов Са , повьппение внутриклеточной концентрации этих ионов всего лишь в 10 раз вызьшает уже 50-кратное усиление активации. Такие кооперативные реакции становятся тем более резкими, чем больше молекул в них участвует, и если их число достаточно велико, то дело может дойти до реакции типа всё или ничего (рис. 13-38 и 13-39). [c.280]

Глюкокортикоиды — это класс стероидных гормонов, регулирующих экспрессию генов (см. гл. 44). При попадании молекул глюкокортикоидов в клетку млекопитающих они связываются со стероидч пе-цифичным рецептором, который претерпевает при этом конформационные изменения в цитоплазме и проникает в ядро. Комплекс глюкокортикоид— рецептор взаимодействует со специфическим рецеп-тор-связывающим сайтом ДНК в 5 -регуляторной области стероид-зависимых генов, например гена вируса рака молочной железы мыши, на расстоянии в несколько сот пар оснований от сайта инициации транскрипции. Посадка комплекса на рецептор-свя-зывающий сайт, судя по всему, приводит к более эффективному использованию промотора РНК-полимеразой, усиливая таким образом экспрессию стероид-зависимых генов. Область ДНК, связывающаяся с гормон-рецепторным комплексом, также может быть клонирована и присоединена к другому структурному гену. После встраивания таких химерных конструкций в геном культивируемых клеток млекопитающих репортерные структурные гены приобретают способность контролироваться содержанием глюкокортикоидов в среде, т.е. становятся стероид-индуцибельными генами. Постепенно укорачивая нуклеазной обработкой концы клонируемого фрагмента и вводя в него мутации, можно идентифицировать районы ДНК, которые непосредственно участвуют в связывании с гормон-рецепторным комплексом. Создается впечатление, что связывание гор-мон-рецепторного комплекса с определенным участком ДНК превращает его в активный энхансерный элемент. В ближайшем будущем мы, вероятно, сможем разобраться в молекулярном механизме точной регуляции экспрессии эукариотических генов, в частности на примере стероид-зависимых генов. [c.124]

А. Рецептор ка.1ьцитриола. Присутствующий в клетках кишечника белок с мол. массой 90000— 100000 связывает кальцитриол с высокой степенью сродства и малой емкостью. Связывание насыщаемо, специфично и обратимо. Таким образом, этот белок отвечает основным критериям, характеризующим рецептор он обнаружен во многих из перечисленных выше тканей. Если при анализе используют физиологические концентрации солей, то большая часть незанятого рецептора выявляется в ядре в связанном с хроматином виде. Это аналогично локализации рецепторов если не всех стероидных гормонов, то во всяком случае прогестерона и Т,. Остается не ясным, требуется ли для связывания с хроматином предварительная активация комплекса кальцитриол—рецептор, как это имеет место с типичными стероид-рецепторными комплексами. [c.201]

В хроматине функционирует также механизм рецепторного включения транскрипции. Собственная система рецепторов хроматина представляет собой прочно связанные с ДНК ядерные белки, конформация которых зависит от присутствия специфического лиганда. Их называют лиганд-зависимыми факторами транскрипции. При отсутствии лиганд ядерный рецептор является репрессором. При связывании специфического лиганда этот рецептор меняет свою конформацию и активирует транскрипцию (если нет другого репрессора). Такие ядерные рецепторы обнаружены и исследованы для витамина А, тироксина и стероидных гормонов (Ног1еш е1 а1., 1995). [c.144]

Известны по крайней мере три типа цинковых пальцев. Они различаются числом и локализацией остатков цистеина и гистидина, координационно связанных с атомом цинка. Основное структурное свойство одного из типов цинковых пальцев (тип ТЕША) наличие петли, образующейся при координационном связывании атома цинка с парами остатков цистеина и гистидина, разделенных 12 аминокислотами (рис. 8.69). Цинковые пальцы второго типа характеризуются тем, что в координационном связывании участвует разное число остатков цистеина. Например, цинковый палец GAL4 содержит шесть цистеиновых остатков, из которых только четыре связаны с атомом цинка цинковые пальцы ДНК-связывающих доменов в рецепторах стероидных гормонов содержат четыре цистеина. У цинковых пальцев третьего типа в связывании с атомом цинка участвуют три остатка цистеина и один- гистидина. Но не исключено, что для образования цинкового пальца подходит любая комбинация остатков цистеина и гистидина. Вероятно, с этими остатками могут связываться и атомы других металлов, а когда имеется более четырех потенциаль- [c.130]

Связывание гормон-рецептор ных комплексов с ДНК не имеет ни видовой, ни тканевой специфичности. Более того оно почти одинаково хорошо происходит как с нативной, так и с денатурированной ДНК, а также с ДНК, выделенной из бактерий и фагов, которые, конечно же, не регулируются стероидными гормонами. гВероятно, решающую роль в этом процессе играет [c.210]

Для рецепторов прогестинов показано, что с ДНК связывается субъединица А рецептора. Субъединица В обладает высоким сродством к белкам хроматина (см, рис, 81). Наиболее эффективное связывание (константа сродства 10 ° М" ) наблюдается между субъединицей В и кислыми белками хроматина. Интересно, что гормон-рецепторный комплекс имеет большее сродство к активному, чем к неактивному хроматину. Вычленить связывание с эухроматином крайне слолсно, так как активный хроматин составляет небольшую долю от всех участков связывания рецепторов в ядре. По-видимому, мест связывания в ядре много больше, чем рецепторов в клетке, так как никогда не удается достичь насыщения рецепторами всех участков связывания в ДНК и хроматине. Неизвестно, какие из этих участков связывания участвуют в реализации биологического эффекта стероидных гормонов. Обычно мелсду биологическим эффектом и количеством гормон-рецепторных комплексов, связавшихся в ядре, наблюдается прямо пропорциональная зависимость. [c.211]

Белки-рецепторы интенсивно изучаются. Так, рецепторный белок для гидрокортизона имеет М = 67000, а для эстрадиола—М = 200 ООО. В последнем случае он состоит из двух субъединиц, одна из которых ответственна за связывание гормона, а вторая—акцепторного участка хроматина. В яйцеводах курицы, где сосредоточены клетки-мишени эстрадиола, ядра которых содержат до 500 мест акцептирования гормон-рецепторного комплекса каждое, в опытах по индукции биосинтеза яичного альбумина показано, что число молекул мРНК возрастает в несколько тысяч раз. В результате воздействия эстрадиола в яйцеводах резко повьпнается синтез яичного альбумина. Предполагают, что гормон-рецепторный комплекс фиксируется на ядерной ДНК при модулирующем действии лабильно связаншлх негистоновых белков хроматина, некоторые из которых, возможно, сами являются рецепторами стероидных гормонов. [c.446]

Некоторые сигнальные молекулы — стероидные гормоны, витамин В, ретиноевая кислота, тироксин — обладают липофильными свойствами и легко проходят через клеточные мембраны. Рецепторы этих веществ находятся в цитозоле или в ядре клетки соответственно, комплекс гормона с рецептором может образоваться непосредственно в ядре или образуется в цитозоле, а затем поступает в ядро (рис. 7.21). Комплекс гормон—рецептор связывается с определенной нуклеотидной последовательностью в области энхансера или сайленсера определенного гена. При связывании с энхансером стимулируется транскрипция гена (увеличивается частота инициации транскрипции) количество белка, кодируемого этим геном, в [c.218]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология