Талассемия мутации

Рис. 4.52. Транскрипция и трансляция генов гемоглобина. Номера указывают сайты, которые изменяются при мутациях, вызывающих талассемию.

Рис. 4.59, Олигонуклеотидный зонд (олигонуклеотид из 19 остатков) для гена нормального -глобина отличается от зонда для гена с мутацией, приводящей к -талассемии только заменой G -> А в интроне IVS-2. В соответствующих условиях гибридизации зонд для мутантного гена будет узнавать только мутантный ген, но не нормальный. Аналогичным образом нормальный зонд не будет гибридизоваться с мутантным геном.

Мутации, приводящие к р-талассемии [972 1253] [c.89]

Мутации в интронах могут генерировать новые сайты сплайсинга в интронах, которые конкурируют с нормальными сайтами, замедляя процессинг, и в конечном счете приводят к талассемии. Мутации другого класса усиливают уже существующие криптические сайты. Часто встречающаяся мутация такого типа НЬЕ активирует такой сайт. Это приводит к ослаблению синтеза гемоглобина НЬр и, следовательно, к та- [c.91]

Известны многочисленные случаи наследуемых нарушений синтеза белка, приводящих к тяжелым патологическим состояниям. Например, частичное подавление синтеза а- или р-цепей гемоглобина приводит к развитию гемолитических анемий или талассемий. В некоторых странах щироко распространена р-талассемия, связанная с наличием дефектных генов, кодирующих синтез р-цепей гемоглобина. Мутации генов, кодирующих синтез а-цепей, приводят к тяжелым последствиям уже на уровне внутриутробного развития плода. [c.88]

Осуществление неравного кроссинговера в кластере глобиновых генов человека подтверждается природой некоторых форм талассемии. Талассемия может возникнуть в результате любой мутации, нарушающей синтез либо а-, либо Р-глобина. В зависимости от степени наблюдаемого нарушения талассемию подразделяют на а - и реформы (когда отсутствует сколько-нибудь заметный синтез цепей одного из этих типов) или и Р" -формы (когда снижен уровень синтеза цепей). Талассемия была обнаружена у больных, страдающих анемиями (наиболее распространенными в определенных популяциях людей, например среди жителей Средиземноморья). Многие а°-и р°-формы талассемии возникают в результате делеций части соответствующего кластера генов глобина. По крайней мере в некоторых случаях концы участков, подвергающихся делециям, находятся в гомологичных областях, что в точности соответствует предположению об их возможном возникновении в результате неравного кроссинговера. [c.272]

Предположение о том, что канонические последовательности-этой сайты, узнаваемые при сплайсинге, было высказано лишь за неимением лучшего объяснения. Но важная роль этих последовательностей непосредственно подтверждается существованием некоторых точковых мутаций, затрагивающих канонические последовательности и влияющих на сплайсинг. Такие мутации были обнаружены в случае талассемий человека, при которых нарушается образование либо а-, либо (3-глобинов. (Имеется много причин возникновения талассемий некоторые из них рассматривались в гл. 21.) [c.327]

Талассемия, при которой не происходит образования [3-глобина, возникает в результате точковой мутации в канонической последовательности. В результате этой мутации динуклеотид ОТ на левой границе экзон—ин- [c.327]

В одном случае при р -талассемии имеется единственная точковая мутация, находящаяся на расстоянии 21 п.н. от правого конца малого (первого) интрона. Она приводит к замене нуклеотидного основания С в последовательности дикого типа на А в результате образуется мутантная последовательность [c.327]

Интересный пример неравновесности по сцеплению был обнаружен в работе Кана и соавторов по кластеру (группе) генов Р-глобина в популяциях человека (рис. 25.11). Несколько сотен клонов, полученных от разных людей, анализировали с помощью рестрикционных эндонуклеаз. Длина каждого клона оказалась равной приблизительно 50 т.п.н в состав каждого из них входило по пять функциональных генов и одному псевдогену. Обнаружены и межгенные (фланкирующие) участки. Выявлено 12 полиморфных сайтов семь во фланкирующих последовательностях, три в интронах, один в псевдогене ( /Э1) и один-в кодирующем участке (мутация талассемии). Девять сайтов полиморфны во всех человеческих популяциях, причем каждый вариант представлен с частотой не ниже 5% остальные три сайта полиморфны лишь в популяциях негров. Относительно шести полиморфных сайтов известно, что различия затрагивают одну пару нуклеотидов вероятно, также обстоит дело и в отношении остальных шести полиморфных сайтов. [c.182]

Делеции и инсерции, длина которых не кратна трем нуклеотидам, нарушают нормальное считывание генетической информации, в результате чего синтезируются нефункциональные цепи глобина. В различных популяциях обнаружено семь подобных мутаций, вызывающих р°-талассемию (табл. 4.17). [c.91]

Отдельные мутации, приводящие к -талассемии, обычно возникают в уникальных гаплотипах и затем распространяются бла- [c.98]

Транскрипционные или промоторные мутации. Мутации, которые вызывают талассемию и затрагивают 5 -некодирующую область гена Hb , можно рассматривать как регуляторые мутации, влияющие на транскрипцию. Такие мутации обнаружены в константном регуляторном элементе с последовательностью Pu Pu и внутри [c.90]

Мутации в сайте полиаденилирования РНК. У негров часто обнаруживается одиночная мутационная замена ААТААА -> А АС ААА в З -фланкирующей области гена Hb , приводящая к -талассемии таким образом, мутации в З -некодирующей области также могут влиять на эффективность транскрип ции. Относительно слабое проявление -та лассемий в этой расовой группе объясняет ся явным преобладанием мутаций, затраги вающих ТАТА-последовательность (см выше) и сайт полиаденилирования (табл 4.17). [c.90]

ТАТА-последовательности (табл. 4.17). Эти мутации ослабляют синтез гемоглобина и проявляются как относительно легкие формы талассемии. Мутации, затрагивающие СААТ-сайт, в настоящее время не обнаружены. [c.90]

В геноме больных а-талассемией выделяют два основных типа делеций. В случае делеции <х-1ка1-1 отсутствуют оба глобиновых гена, при делеции а-1ка1-2-только один из а-глобиновых генов. Цифры обозначают хромосому, несущую делецию. В зависимости от диплоидной комбинации хромосом с мутациями у индивидуума при талассемии может обнаруживаться любое число а-цепей, от О до 4. Состав крови человека с двумя или тремя а-гепами мало отличается от состава крови дикого типа (с четырьмя а-генами). При наличии только одного а-гена в результате избытка р-цепей образуется необычный тетрамер р4, обусловливающий такую болезнь, как гемоглобинопатия Н. Полное отсутствие а-генов приводит к возникновению водянки плода, который в результате погибает до или во время родов. [c.272]

Известно много типов р°-талассемии. При некоторых формах р°-талассемии делеций не обнаруживается. Следовательно, полное отсутствие Р-цепей, может быть, по-видимому, обусловлено мутациями, влияющими на транскрипцию или трансляцию. В одном случае мутация приводит к образованию нонсенс-кодона в положении 17, так что дефект проявляется на уровне трансляции. В другом случае нарушение затрагивает более раннюю стадию экспрессии гена ядерная РНК синтезируется, но мРНК в цитоплазме отсутствует. Причина этого-мутация, нарушающая сплайсинг мРНК (гл. 26). [c.272]

Целый ряд человеческих генетических заболеваний связан с изменениями в экспрессии генов а- и р-подобных глобиновых кластеров. К таким заболеваниям относится талассемия, при которой наблюдается в той или иной степени выраженное нарушение баланса синтеза а- и р-глобиновых цепей, приводящее к анемии различной тяжести. Классификация талассемических заболеваний основана на том, какие из генов оказались подвержены изменениям в уровне экспрессии. В случае а-та-лассемии различают формы а и а° в зависимости от того, происходит или вовсе не происходит синтез каких-либо а-глобиновых полипептидов. Аналогичным образом в случае Р-талассемии различают формы Р и р°. На основании изучения множества случаев талассемии можно утверждать, что мутации, вызывающее это заболевание, могут влиять на экспрессию соответствующих генов на любом уровне, начиная от стадии инициации транскрипции и до сплайсинга трансляции мРНК и образования стабильных глобиновых цепей. [c.233]

Благодаря методам генной инженерии исследователи получили возможность использовать для изучения клеточных механизмов мутации человека. Например, известно, что группа наследственных заболеваний крови, объединяемых под названием талассемии, характеризуется резким падением уровня гемоглобина. Секвенирование ДНК 50 больных талассемией показало, что в большинстве случаев снижение уровня гемоглобина было вызвано нарушением в сплайсинге РНК. Единичные замены нуклеотидов, обнаруженные в ДНК, либо инактивировали сайт сплайсинга, либо приводили к возникновению нового такого сайта. Удивительно, но анализ мРНК этих же больных показал, что потеря сайта сплайсинга не ведет к его отменению оставшийся нормальным второй, участвующий в сплайсинге сайт, ищет поблизости подходящий участок и соединяется с ним. Нри этом может реализоваться несколько вариантов сплайсинга, т. е. мутантный ген способен детерминировать несколько измененных белков (рис. [c.159]

Рис. 36.8. Мутации гена Р-глобина, обусловливающие р-талассемию. Г ен представлен в ориентации 5 - 3. Заштрихованы нетранслируемые 5 - и З -области. При чтении в направлении 5 - 3 затемненные участки—экзоны 1 —3, светлые участки— интроны I и 2. Мутации, затрагивающие контроль транскрипции ( ), локализованы в 5 -фланкирующей области. Идентифицированы отмеченные на рисунке некоторые иоте/и -мутации (Д), мутации, влияющие на процессинг (О) и расщепление РНК (О)- В некоторых областях выявлено большое количество мутаций. Такие участки помечены квадратными скобками.

Разработанные в последние годы методы позволяют иногда прямо продемонстрировать мутационную перестройку на уровне ДНК (разд. 4.3.5). Все расширяющиеся возможности таких методов позволяют открывать новые типы мутаций, в частности вызывающие нарушения регуляции транскрипции, а также ошибочный сплайсинг первичных транскриптов. Большинство исследований этого типа было выполнено с системой 3-глобина человека, мутационные изменения которого проявляются фенотипически в виде группы заболеваний, называемых 3-талассемиями. Последние возникают вследствие или отсутствия ((3°), или недостаточности продукции 3-цепи (Р ). По мере того как количество ДНК-зондов для разных генов человека растет, все большее число мутаций становятся доступными для анализа на уровне ДНК. Мы уже знаем, что различные мутации, аналогичные найденным при гемоглобинопатиях, обнаружены при гемофилии и семейной гиперхолестеринемии. Можно ожидать, что в будущем природу мутационных изменений у человека будут изучать именно на уровне ДНК, а не на уровне генных продуктов. [c.231]

Успехи в исследовании талассемий на молекулярном уровне привели к тому, что мутационные повреждения, характерные для этой группы заболеваний, изучены в настоящее время гораздо полнее любых других мутаций у млекопитающих. Изучение различных генов, ответственных за талассемию, позволило многое узнать о структуре, функции и организации глобиновых генов в норме. Выяснилось, что мутации, затрагивающие различные этапы синтеза гемоглобина, могут ослаблять синтез гемоглобина ( -талассемии) или даже полностью его предотвращать ( °-тaлa e-мии) [972 1253 1238 4341] (табл. 4.17, 4.18). [c.90]

Мутации, нарушающие процессинг РНК. Процессинг РНК заключается в вырезании интронов и сплайсинге (сращивании) экзонов с образованием функциональной мРНК (рис. 4.40, 4.52). Описано много различных мутаций, нарушающих этот процесс. Например, известна целая группа мутаций, изменяющих динуклеотид ОТ (или АО) в донорном (или акцепторном) участке сплайсинга. Эти динуклеотиды входят в состав так называемых канонических (обобщенных) последовательностей, которые включают еще несколько нуклеотидов и играют центральную роль в нормальном сплайсинге. В результате одиночных замен в этих сайтах сплайсинг нарушается, что приводит к р°- или -талассемии. В некоторых случаях мутации активируют так называемые криптические сайты с динуклеотидами ОТ и АО. В норме, вероятно, эти сайты в сплайсинге не участвуют. В результате образование нормальной мРНК нарушается. [c.91]

К настоящему времени идентифицировано более 30 различных точковых мутаций, обусловливающих Р-талассемию (рис. 4.53, табл. 4.17). Из них 33%-нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания - препятствуют трансляции мРНК, 47% нарушают сплайсинг, 16%.-транскрипцию и 1 % - механизм полиаденилирования. По-видимому, известна лишь небольшая часть мутаций, вызывающих талассемию. [c.93]

Удивительная гетерогенность мутаций в Р-глобиновом локусе проявляется и в высокой частоте гетерозигот-компаундов по р-талассемии. Такие пациенты несут сразу две мутации, обусловливающие р-талассемию, и наследуют их от обоих родителей. В изолированных популяциях гетерозиготы-компаунды встречаются несколько реже, поскольку большинство случаев заболевания в таких изолятах бывает связано с единичными, распространившимися мутациями. Например, нонсенс-мутация составляет приблизительно 27% всех мутаций, вызывающих р-талассемию в среднем по Средиземноморью (табл. 4.18), и в то же время составляет абсолютное большинство на острове Сардиния. Поскольку нарушения у гомозигот могут быть самыми разными (от едва заметных до полного отсутствия синтеза глобина) и гетерозиготы-компаунды встречаются часто, тяжесть заболевания сильно варьирует. В табл. 4.19 приведены сведения о наиболее важных с клинической точки зрения гемоглобинопатиях. [c.93]

Два типа делеций обусловливают умеренную форму а-талассемии (a-thal или — а/аа) Механизмы делеции проиллюстрированы на рис 4 56 При так называемом левостороннем кроссинговере возникает хромосома с одиночным геном НЬа вследствие ошибочного спаривания последовательностей, расположенных на 5 -конце ai-псевдогена, и гомологичной ей последовательности в локусе НЬа2 При рекомбинации происходит утрата участка ДНК длиной 4,7 т п н Поскольку область, в которой происходит рекомбинация в данном случае, расположена перед участком правосторонних делеций (см ниже), используется термин левосторонний Так называемый правосторонний кроссинговер, являющийся результатом неправильного спаривания между генами Hbaj и НЬа , приводит к образованию комбинированного гена aj-ttj и делеции в 3,7 т п н Этот правый а-ген (точнее, ген aj-a )-наиболее частая причина а-талассемии в Африке и в Средиземноморье, тогда как в Азии обнаруживаются продукты и левостороннего, и правостороннего кроссинговера Делеция одного гена а в обоих типах мутаций вызывает стертую форму талассемии и очень широко распространена во всем [c.95]

Возникающая в этом случае талассемия часто обозначается как a-thal-1 Такие мутации распространены в Юго-Восточной Азии, редки в Средиземноморье и никогда не обнаруживаются у африканцев [c.95]

Неделеционная а-талассемия [972, 1156]. Логично предположить, что среди мутаций неделеционной природы имеются такие, которые обусловливают а-талассемию. Действительно, обнаружен широкий спектр таких мутаций (табл. 4.20, Б). [c.96]

Таблица 4.20, К Мутации неделеционной природы, вызывающие а-талассемию [972 1156]

Приведенный в таблице перечень не содержит регуляторных мутаций, локализующихся перед геном НЬа, однако найдена мутация, нарушающая стартовый кодон AUG. Фенотипически это изменение проявляется как а-талассемия-не образуется функциональной мРНК, поскольку AUG-кодон, с которого начинается трансляция. [c.97]

Большой интерес вызывает возможность межаллельной конверсии. Так, мутация Hb на острове Сардиния сцеплена с несколькими гаплотипами, что трудно объяснить простой рекомбинацией. Более вероятным механизмом считается однонаправленный перенос генетической информации, или конверсия (рис. 2.97). Этот же механизм предполагают для объяснения подобных данных по мутациям гемоглобин S, гемоглобин Е и мутации сдвига рамки в гене -глобина. Такой механизм представляется очень привлекательным, поскольку имеются убедительные доказательства генной конверсии в эволюции генов глобинов у нечеловекообразных обезьян. Высказываются предположения о молекулярных механизмах такой конверсии [972]. Для шести хорошо изученных мутаций в интронах, которые приводят к талассемии, признаков генной конверсии не обнаружено. [c.98]

Смысл понятия генетической достаточности можно пояснить на одном примере, известном специалистам по генетике человека. Когда в местных тропических странах щироко распространилась малярия, для популяций стала полезной повышенная устойчивость к этой болезни. Вскоре во всех таких популяциях возникли определенные механизмы генетической адаптации. Однако в разных популяциях конкретные способы адаптации были различными (разд. 6.2.1.6). В Африке происходил отбор HbS и НЬС, а в австрало-азиатской популяции-НЬЕ в некоторых других популяциях повысились частоты талассемий и различных недостаточностей глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Адаптивные величины этих мутаций отнюдь не одинаковы НЬЕ, например, обеспечивал защиту от малярии за значительно более низкую цену , чем -талассемия, поскольку у гомозиготных носителей генов НЬЕ патологические симптомы выражены слабее, чем у гомозигот по генам -талассемий (разд. 6.2.1.7). Тем не менее обе адаптации оказались достаточными, так как эти популяции выжили. Очевидно, что возникновение той или иной адаптации зависело от типа мутации, которая имелась в наличии и поэтому могла быть поддержана отбором. [c.24]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология