Гемоглобин мутации

Известны многочисленные случаи наследуемых нарушений синтеза белка, приводящих к тяжелым патологическим состояниям. Например, частичное подавление синтеза а- или р-цепей гемоглобина приводит к развитию гемолитических анемий или талассемий. В некоторых странах щироко распространена р-талассемия, связанная с наличием дефектных генов, кодирующих синтез р-цепей гемоглобина. Мутации генов, кодирующих синтез а-цепей, приводят к тяжелым последствиям уже на уровне внутриутробного развития плода. [c.88]

В имеющейся коллекции образцов человеческой крови, собранной со всего мира, обнаружено около сотни различных мутантных гемоглобинов. В результате выяснилась картина патологии в молекулярном строении. Оказалось что легко происходят мутации находящихся на поверхности гемоглобина молекул аминокислот, что oбы Jнo не влияет на биологические функции гемоглобина. Мутации вблизи гема, во внутренних неполярных областях белка и (или) в местах соединения субъединиц чрезвычайно сильно нарушают биологические функции гемоглобина. [c.263]

Мутантные гемоглобины позволяют понять взаимосвязь между структурой и функцией нормального гемоглобина. Мутация по одному аминокислотному остатку представляет собой высокоспецифическую химическую модификацию молекулы, осуществленную самой природой. Такие мутации помогают выявить, какая часть молекулы имеет наиболее важное значение для функции. [c.101]

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ, ВЫЗЫВАЕМАЯ ИЗМЕНЕНИЕМ КОДОНА. Теперь мы можем перевести термин мутация на молекулярный язык. Любое изменение в кодоне приведет к мутации, причем многие мутации гибельны для организма. Лучше всего изучены мутации которые вызывают изменение структуры гемоглобина. [c.489]

Многие изменения в структуре гемоглобина человека обусловлены мутациями. Установлено, что в крови одного человека из 600 содержится мутантный гемоглобин, в котором обычно одна из аминокислот без всяких последствий заменена на другую (рис. 4-20). Однако замены [c.316]

Оба описанных аномальных гемоглобина вызывают состояния тяжелой анемии, демонстрируя тем самым последствия случайных мутаций. Очевидно,, что такие мутации никогда не станут фиксированными. [c.202]

Белки-мутанты можно привлекать к интерпретации структурных принципов. Все фиксированные мутации белков можно рассматривать как эксперименты природы, которые указывают нам, какие вариации мало влияют на стабильность белка и на динамику свертывания. С другой стороны, случайные и, по-видимому, нефиксирую-ш иеся мутации, как в аномальном гемоглобине, дают примеры вариаций, заметно понижающих стабильность белковой структуры. Оба типа мутаций можно использовать для совершенствования наших представлений о невалентных силах в белках. Для этой цели можно использовать процедуры минимизации энергии исходных и мутировавших полипептидных цепей на основе известных трехмерных структур [501]. Определенные таким образом разности энергий и геометрические отклонения можно сравнить с экспериментальными данными, полученными соответственно из термодинамических измерений [413, 417[ и рентгеноструктурных исследований с высоким разрешением. Аналогичные сопоставления можно провести с помощью моделирования свертывания цепи (разд. 8.6), которое позволяет получить дополнительную информацию о некоторых аспектах процесса свертывания. [c.207]

Установление первичной структуры субъединиц молекулы гемоглобина стимулировало исследования по расшифровке структуры так называемых аномальных гемоглобинов. В крови человека в общей сложности открыто около 150 различных типов мутантных гемоглобинов. Появляются мутантные формы гемоглобинов в крови вследствие мутации генов. Обычно мутации делят на 3 класса в соответствии с топографией измененного участка молекулы. Если замена аминокислоты происходит на поверхности молекулы гемоглобина, то это мутация первого класса подобные мутации обычно не сопровождаются развитием тяжелой патологии, и болезнь протекает бессимптомно исключение составляет серповидно-клеточная анемия. При замене аминокислоты вблизи гема нарушается связывание [c.81]

Аномальные гемоглобины, различающиеся по форме, химическому составу и величине заряда, были вьщелены при помощи электрофореза и хроматографии. Передающиеся по наследству изменения чаще всего являются результатом мутации единственного триплета, приводящей к замене одной какой-либо аминокислоты в полипептидных цепях молекулы гемоглобина на другую. В большинстве случаев происходит замена кислой аминокислоты на основную 1ши нейтральную (табл. 2.1). Поскольку это замещение осуществляется в обеих полипептидных цепях одной из пар (а 1ШИ 3), образовавшийся аномальный гемоглобин будет отличаться от нормального величиной заряда и соответственно электрофоретической подвижностью. [c.82]

Следует указать, что некоторые мутации, вызывающие существенное изменение структуры и соответственно функции гемоглобина, оказываются летальными, и индивидуумы с подобным гемоглобином умирают в раннем возрасте. Однако при ряде мутаций замена аминокислот не вызывает заметного изменения функции гемоглобина, в этих случаях болезнь протекает бессимптомно. [c.82]

Конечно, не могут быть нейтральными мутации, резко изменяющие характер остатка, скажем, замена кислотного остатка 6 Глу на нейтральный Вал в -цепи человеческого гемоглобина, что приводит к серповидноклеточной анемии. [c.560]

Мутации выражаются в изменении первичной структуры белков, в замещении аминокислотных остатков, т. е. в искажениях белкового текста. Опечатка в белковом тексте всегда имеет серьезные биологические последствия. Эти явления детально изучены на гемоглобине. [c.76]

Уже отмечалось, что последовательность остатков вблизи активного центра гемоглобинов подчиняется той же закономерности. Большая часть природных мутантов гемоглобина человека характеризуется сохранением класса аминокислоты — чаще всего в мутантах полярная аминокислота заменяется на полярную. И во многих других случаях большая часть мутаций такова, что класс аминокислоты сохраняется. [c.590]

Ставший классическим пример такой мутации — серповидно-клеточная анемия. Это очень тяжелое наследственное заболевание, вызванное, как совершенно точно установлено, заменой лишь одной аминокислоты в одном белке — гемоглобине. [c.32]

Яркие примеры мутированных белков человека — разнообразные гемоглобины, встречающиеся при заболеваниях крови. Изменения одного аминокислотного звена гемоглобина из 287 оказывается достаточно, чтобы вызвать тяжелейшие недуги вследствие нарушения функции этого белка. Химич. анализ белковой цени позволяет изучить материальную природу каждой конкретной мутации, т. е. понять, какая замена аминокислоты и в каком месте белковой молекулы вызвала нарушение функции. Зная генетич. код, можно легко выяснить, какое изменение претерпел соответствующий кодон. Чаще всего модифицируется лишь одно нуклеотидное звено ДНК. [c.194]

Гемоглобин-не единственный белок, содержащийся в организме человека, который претерпевает генетические изменения, обусловленные мутациями. Все белки, глобулярные и фибриллярные, подвержены мутациям. Гемоглобину уделяют значительно больше внимания просто потому, что многие изменения молекулярной структуры гемоглобина вызывают у людей вьфаженные нарущения кровообращения или дыхания. Кроме того, гемоглобин легко выделить из [c.219]

Мутации чаще всего обозначают название города или местности, где они были обнаружены. Серповидную форму клеток вызывает только гемоглобин 8. Другие мутантные гемоглобины характеризуются иными функциональными изменениями. [c.219]

В 1902 г. английский врач А. Е. Гаррод (1857—1936) исследовал вольных, у которых моча темнела при стоянии на воздухе, и обнаружил, что изменение цвета вызвано присутствием в моче гомогентизино-вой кислоты, или 2,5-диоксифенилуксусной кислоты. Он описал это явление как врожденную ошибку обмена веществ . Позднее было установлено, что это результат генетической мутации фермент, который превращает гомогентизиновую кислоту в теле здорового человека в другие вещества, у больных или не синтезируется совсем или, возможно, синтезируется в измененной форме, не обладающей каталитической активностью. В 1949 г. была открыта причина другой генетической болезни— серповидноклеточной анемии, которая обусловлена присутствием в организме мутантного гена, детерминирующего синтез аномальной полипептидной цепи гемоглобина. В -цепи молекулы гемоглобина у больных серповидноклеточной анемией происходит замена одного аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на валин, что уже было описано в разд. 15.6. Поскольку появление аномальных молекул гемоглобина влечет за собой болезнь, серповидноклеточная анемия была названа молекулярной болезнью. С 1949 г. обнаружены сотни молекулярных болезней. Для многих из них установлена природа генной мутации и соответствующее изменение в структуре молекулы белка, зависимого от мутировавшего гена. Для ряда таких болезней обнаружение нарушения на молекулярном уровне позволило практически полностью объяснить симптомы заболевания. [c.467]

У человека существует, однако, несколько известных мутаций, изменяющих аминокислотную последовательность в а-цепи или в -цепи гемоглобина так, что легкость, с которой окисляется атом железа, возрастает, в результате чего и развивается ферригемоглобинемия. Одна из таких мутаций приводит к замене остатка гистидина в положении 58 а-цепи на остаток тирозина. Боковая цепь тирозина содержит оксибензольное кольцо, которое, обладая свойствами кислоты, не притягивает протона и не приобретает положительного заряда. Электростатическое поле, удерживающее электрон железа, в этом случае не образуется, й железо(И) гем-групп в двух цепях молекулы гемоглобина окисляется до железа(III). Возникающее заболевание называют ферригемоглобинемией по а-цепям. [c.468]

Гемоглобины людей разной расовой принадлежности, а также гемоглобин шимпанзе одинаковы. Точечные мутации приводят иногда к аномали- [c.416]

Отбор на уровне белка обычно значительно более затруднителен, чем на уровне ДНК- Это следует из сравнения частот замен аминокислот гемоглобина и гистона IV с частотами невыявленных мутаций в соответствующих тРНК (табл. 9.1). Для различных белков частота замен сильно варьируется. Если сравнивать крайние случаи, гистоны IV и гипервариабельные сегменты белков, то частоты замен для них отличаются на три порядка (табл. 9.1). Такие различия свидетельствуют о том, что сохранение структуры данного белка важно для его функции в организме. Гистон IV закодирован в центральной части ДНК, и любое изменение его аминокислот может привести к [c.200]

Аномальные гемоглобины иллюстрируют возможные последствия случайных мутаций. Однако даже консервативные замены могут привести к серьезным последствиям, как было обнаружено на примере аномального гемоглобина Сиднея [493[, в котором в положении 67 -цепи вместо Val содержится Ala. Замещение двух метиль-ных групп атомами водорода расшатывает группу гема и значительно снижает стабильность белка [494I и тем самым стабильность эритроцита. [c.202]

Две фундаментальные цели генной инженерии заключаются в исправлении генетических дефектов, таких как серповидно-клеточная анемия (точечная мутация в гемоглобине), и в добавлении нормальных генов к другим, например включение гена нитроге-назы в хромосомы пшеницы. Сейчас кажется, что реализация таких целей уже в руках исследователя ген инсулина уже включен в бактерию Е. oli [13]. [c.213]

Некоторые аномальные гемоглобины связаны с заболеванием метгемоглобинемией. Ре 11) в таких гемоглобинах окислено до Ре(1И), в силу чего эти белки уже не могут функционировать как переносчики кислорода. В связи с этим особенную важность представляют мутации, касающиеся Н15-87 а-цепи или Н15-92 р-цепи, являющихся лигандами железа гема. В HЬrwate Н15-87 в а-цепи замещен на Туг, а в НЬнуае Рагк Туг замещает Н15-92 в р-цепи. В обоих случаях фенольный гидроксил тирозина, по-видимому, образует электростатическую связь с Ре +, стабилизируя тем самьш это валентное состояние. [c.560]

Химический дефект при серповидно-клеточной анемии был раскрыт В. Ингремом и сводится к замене единственной аминокислоты, а именно глутаминовой, в 6-м положении с N-конца на валин в 3-цепях молекулы гемоглобина HbS (см. табл. 2.1, рис. 2.2). Это результат мутации в молекуле ДНК, кодирующей синтез 3-цепи гемоглобина. Все остальные аминокислоты располагаются в той же последовательности и в таком же количестве, как и в нормальном гемоглобине НБА [c.83]

Более точно — одна молекула гемоглобина представляет собой агрегат из четырех сцепленных межмолекулярными силами полиаминокислотных цепей — двух идентичных ос-цепей и двух идентичных р-цепей. Так часто бывает,, что ф нкциональный белок получается слипанием нескольких цепей. Так вот, мутация, о которой идет речь, приводит к тому, что шестой аминокислотой в р-цепи становится не Глу, как в нормальном гемоглобине, а Вал. Из таблицы генетического кода можно заключить, что в кодоне, отвечаюш,ем шестой аминокислоте р-цепи, в гене гемоглобина произошла замена А на Т во втором положении. [c.32]

Рис. 8-12. Эволюция миоглобина и гемоглобина, возникших из предкового кислород-связывающего гемопротеина. Во всех миоглобинах, а также в а- и р-цепях всех современных гемоглобинов (исследовано в общей сложности 145 последовательностей) имеются шесть инвариантных остатков и большое число близких по свойствам аминокислот, занимающих в этих белках одинаковые положения. Можно предположить, что ген, кодировавший предковый одноцепочечный гемопротеин, подвергся дупликации. Одна из образовавшихся копий дала начало миоглобиновому гену, а другая - первоначальному гемоглобиновому гену. Оба этих гена в дальнейшем подвергались независимым мутациям. Гемоглобиновый ген мог в какой-то момент еше раз подвергнуться дупликации, в результате чего образовались современные гены а- и р-цепей.

В результате мутации гена, кодирующего р-цепь, остаток глутаминовой кислоты, присутствующий в положении 6 3-цепи нормального гемоглобина А, замещен на остаток валина. Такая замена приводит к утрате одного отрицательного заряда в каждой из двух Р-цепей. Б. Расположение 163 мутаций (кружки, обведенные черной линией), зарегистрированных в гемоглобинах человека к 1979 г. 105 мутаций находится в Р-цепях и 58 мутаций - в а-цепях. Инвариантные для обеих цепей остатки обозначены красными кружками. Мутации, локализованные в окрестности гемогруппы, с большой степенью вероятности приводят к серьезным функциональным нарушениям гемоглобина. [c.218]

У людей, страдающих серповидноклеточной анемией, ген, ответственный за синтез Р-цепи гемоглобина, вследствие необратимой мутации кодирует включение остатка валина в положение, где в нормальном гемоглобине находится остаток глутаминовой кислоты при этом все остальные аминокислоты Р-цепи занимают свои обычные положения. Серповидноклеточный гемоглобин-это результат только одной из более 300 различных мутаций, обнаруженных в гемоглобинов ьк генах человека, причем в большинстве случаев такие мутации приводят к замене какой-нибудь одной аминокислоты в а- или Р-цепи гемоглобина (рис. 8-23 табл. 8-4). Многие из этих мутаций бьши выявлены при помощи электрофоретических тестов, а также из анализа пептидных карт гемоглобина, вьщеленного из крови больных, у которых эритроциты имели те или иные отклонения от нормы. [c.219]

О2, СО2, ионами Н и ДФГ, а также изменениями в четвертичной структуре гемоглобина в цикле оксигенация-де-зоксигенация. Таким образом, субъединицы гемоглобина, подобно субъединицам других олигомерных белков, способны передавать сигналы о регуляторных взаимодействиях посредством конформациопных изменений молекулы белка. Изменения в аминокислотной последовательности глобулярных белков, обусловленные генными мутациями, например замена двух аминокислотных остатков в молекуле гемоглобина при серповидноклеточной анемии, могут вызвать значительные изменения конформации белка и, следовательно, сказаться на его биологических функциях. [c.222]

Известно много генетических болезней человека, при которых тот или иной фермент либо совсем неактивен, либо имеет какой-то дефект, затрагивающий его каталитическую или регуляторную функцию. При таких заболеваниях в полипептидных цепях дефектного фермента содержится одна или большее число неправильных аминокислот, появившихся в результате мутации участков ДНК, кодирующей этот фермент. Каталитическая активность фермента зависит не только от наличия определенных аминокислотных остатков в каталитическом и регуляторном центрах, но и от общей трехмерной структуры фермента. Поэтому замена одного аминокислотного остатка в каком-либо важном месте цепи может привести к изменению или даже к полной утрате каталитической активно сти фермента, подобно тому как замена всего лишь одного аминокислотного остатка в молекуле гемоглобина вьпы-вает появление серповидноклеточного гемоглобина с нарушенной функцией (разд. 8.18). Если генетически измененный фермент входит в состав ферментной системы, катализирующей ка-кой-нибудь центральный метаболический путь, то последствия такого изменения могут быть очень тяжелыми, вплоть до летальных нарушений метаболизма. [c.266]

Причина мутации, приводящей к образованию серповидных эритроцитов. В гемоглобине серповидных эритроцитов в б-м положении р-глобиновой цепи вместо глутаминовой кислоты (присутствующей в нормальном гемоглобине А) обнаружен валин. Какое изменение, произошедшее в кодоне для глутаминовой кислоты, привело к ее замене на валин [c.963]

Перутц и Леман классифицировали многие мутации и установили корреляцию между этими мутациями и изменениями конформаций, а также вызываемыми ими клиническими последствиями. Они обнаружили, например, что замещение находящегося рядом с гемом фенилаланина валиком приводит к тому, что гем вываливается из белка. Такой аномальный гемоглобин известен под названием гемоглобина Торино , а его образование приводит к возникновению анемии. В другом случае, при образовании так называемого гемоглобина Бостона, гистидин, связанный с атомом железа, замещается тирозином. Образование этого мутанта приводит к таким болезням-, как цианоз и метгемоглобинанемия . На основании рентгеноструктурных исследований было высказа- [c.263]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология