Глобиновые цепи

Возникает еще один вопрос. С какого конца начинается рост полипептидной цепи-с К- или С-конца Ответ был получек в результате экспериментов с использованием изотопной метки. Ретикуло-циты, т.е. незрелые красные кровяные клетки, которые активно синтезируют гемоглобин, инкубировали с радиоактивным лейцином. Эта аминокислота была выбрана потому, что она часто встречается как в а-, так и в р-цепях глобина. Через различные промежутки времени после добавления радиоактивного лейцина из ретикулоцитов выделяли синтезированные а-цепи и определяли распределение в них радиоактивности. В глобиновых цепях, выделенных после 60-минутной инкубации, радиоактивными оказались почти все остатки лейцина если же синтезированные цепи выделяли из клеток через несколько минут после добавления радиоактивного лейцина, то радиоактивность обнаруживалась лишь [c.933]

Деление глобиновых цепей на а- и р-подобные обусловлено структурой глобина и организацией соответствующих генов. Все семейство Р-подобных полипептидных цепей характеризуется способностью непосредственно взаимодействовать с а-цепями. -Цепь относят к а-подобным на основе ее способности взаимодействовать с эмбриональными р-подобными цепями. Оказалось, что каждый тип глобина кодируется генами, организованными в виде единого кластера. У человека а-кластер располагается в 11-й хромосоме, а Р-кластер-в 16-й. [c.269]

В случае организмов, находящихся на предыдущей стадии эволюционного развития, мы пока располагаем данными только о белковых цепях, но не о генах. У некоторых примитивных рыб имеется только один тип глобиновых цепей, так что они, по-видимому, отделились от общего эволюционного пути еще до дупликации глобинового гена-предка, которая привела к образованию его ОС- и (3-вариантов. Скорее всего это произошло около 500 млн. лет тому назад в процессе эволюции костных рыб. [c.274]

Рассмотрим для примера (3- и б-глобиновые цепи человека из 146 аминокислотных остатков различаются 10, [c.275]

В результате использования описанных выше методов удалось полностью расшифровать генетический код (см. табл. 12.1) показано, что 61 из 64 возможных триплетов кодируют какую-либо аминокислоту. Правильность соотнесения кодонов и аминокислот была подтверждена при анализе аминокислотных замен в мутантных белках оболочки ВТМ и гемоглобинов человека, основанном на представлении о том, что каждая точечная мутация связана с изменением одного нуклеотида в триплете. Пример такого сравнительного анализа для мутантных человеческих р-глобиновых цепей приведен на рис. 12.4. [c.78]

Методы переноса генов потенциально приложимы к лечению наследственных аномалий человека. Например, ген, кодирующий нормальный гемоглобин, мог бы быть передан человеку, страдающему серповидноклеточной анемией, болезнью, вызванной присутствием аномальной (3-глобиновой цепи. Если нормальный (З-глобиновый ген будет введен в стволовые клетки, которые дают начало эритроцитам, то последние смогут синтезировать нормальный гемоглобин. Таким образом, индивидуум будет вылечен . Устранение генетических дефектов генома с помощью трансфекции нормальными генами представляется делом отдаленного будущего. Одна из основных трудностей - это низкая эффективность трансфекции. Даже в наиболее удачных случаях доля трансформированных клеток очень мала. Более того, пока трансфекция проводится с культурами клеток, а не с целыми тканями живых организмов, что потребуется для исправления генетических дефектов. [c.321]

Вклад миоглобина в парамагнетизм тканей, по-видимому, невелик, поскольку он содержит всего лишь одну полипеп-тидную или глобиновую цепь и гем, в котором имеется один атом двухвалентного железа. [c.32]

Рис. 4.35. Первичная структура аминокислотной последовательности -цепи нормального гемоглобина взрослого человека (гемоглобина А). Аминокислоты, участвующие в образовании характерных участков а-спирали, заключены в квадраты. Остатки аминокислот, не участвующие в образовании спирали, заключены в вытянутые прямоугольники. Показано место прикрепления гема. Специфическую аминокислотную последовательность -глобиновой цепи полезно сопоставить с трехмерным строением молекулы, показанным на рис. 4.34.

Различные гены глобинов, соответствующие им глобиновые цепи и различные нормальные гемоглобины приведены в табл. 4.12 и на рис. 4.37. [c.75]

Глобиновый ген S Глобиновая цепь f [c.75]

Другой полезный урок можно извлечь из того, как тетрамерная структура гемоглобина обеспечивает функцию связывания кислорода, а также как мутации могут влиять на эту функцию, нарушая взаимодействие различных глобиновых цепей. Хотя большинство мутаций, изменяющих гемоглобин, нейтральны, все патологические варианты, за исключением серповидноклеточной анемии, наследуются по доминантному типу. Отсюда следует, что один из возможных механизмов доминирования заключается в нарушении взаимодействия между продуктами аллельных генов (разд. [c.100]

Серповидноклеточный гемоглобин (HbS) возникает в результате замены одного нуклеотида в глобиновой -цепи. Пораженные гомозиготы страдают тяжелой гемолитической анемией, тогда как гетерозиготные индивиды в нормальных условиях клинически здоровы. [c.311]

Все глобиновые гены имеют сходную функциональную организацию. Они содержат 3 кодирующие последовательности (экзоны) и 2 интрона, которые транскрибируются вместе с эк-зонами и вырезаются в ходе процессинга. Варианты гемоглобинов возникают в результате мутаций в конкретном глобиновом гене. Эти варианты (чаще всего) отличаются одной аминокислотой в глобиновой цепи. Описано более 350 таких единичных замен. Замены аминокислот влияют на сродство молекулы гемоглобина кислорода. [c.209]

Делеция одного гена (состояние здорового носительства). Характерна нормальная картина периферической крови, включая нормальные концентрации гемоглобина, гематокрит и количество эритроцитов. Патологию выявляют при количественном измерении глобиновых цепей или при анализе генома. Носитель может перенести обострение болезни НЬН или малой талассемии. [c.427]

Патогенез Избыток непарных глобиновых цепей индуцирует образование нерастворимых тетрамеров, абсорбирующихся на мембранах эритроцитов и повреждающих их. Эритроидные клетки становятся чувствительными к разрушению фагоцитами костного мозга (отсюда дефектный эритропоэз) либо печени и селезёнки (отсюда гемолитическая анемия) Отмечают относительную недостаточность фолиевой кислоты. [c.427]

Первичные структуры а-, Р-, у-, 5-, е- и -полипептидных цепей Г. человека, а также мн. др. глобиновых цепей разл. происхождения известны. Гены, кодирующие а-глобиновые цепи Г. человека, сцеплены и расположены в последовательности 42-4 - 2-а1 на хромосоме 16 (цифры-номера дуплицированных генов) группа генов, кодирующих др. полипептидные цепи, также непосредственно примыкающие один к другому (8-72-71 -8-Р), локализована на хромосоме 11. Первичная структура а- и не а-глобиновых генов человека известна. Для каждого из них установлено наличие двух нитронов (отрезков ДНК, прерывающих кодирующие участки,-экзоны) и больших некодирующих участков, находящихся на флангах генов. Биосинтез гема, а- и р-глоби-новых цепей, а также сборка тетрамерных молекул НЬА осуществляется в клетках эритроцитарного ряда и практически завершается к моменту выхода зрелых эритроцитов (их продолжительность жизни у человека составляет 120-130 дней) из костного мозга в кровяное русло. [c.516]

Непосредственные энергетические затраты при биосинтезе белка. Определите минимальные энергетические затраты (в расчете на число высокоэнергетических фосфатных групп), необходимые для биосинтеза р-глобиновой цепи гемоглобина (146 остатков) из всех аминокислот, АТР и GTP. Сравните ваш ответ с расходами энергии на биосинтез линейной цепи гликогена, включающей 146 остатков глюкозы, соединенньк о(1 -+ 4)-связью, и синтезируемой из глюкозы в присутствии АТР. Какова, исходя из ваших ответов, дополнительная энергетическая стоимость Р-глобиновой молекулы, обусловленная тем, что в отличие от гликогена при ее построении необходимо реализовать определенную генетическую информацию [c.963]

Причина мутации, приводящей к образованию серповидных эритроцитов. В гемоглобине серповидных эритроцитов в б-м положении р-глобиновой цепи вместо глутаминовой кислоты (присутствующей в нормальном гемоглобине А) обнаружен валин. Какое изменение, произошедшее в кодоне для глутаминовой кислоты, привело к ее замене на валин [c.963]

Определенный вклад в формирование представлений о связи регуляции экспрессии генов с развитием организма внесли работы по изучению биосинтеза гемоглобина у птиц и млекопитающих. Молекулы гемоглобинов, как отмечалось в гл. 10, представляют собой тетрамеры, содержащие по две пары глобиновых цепей различного типа. В ходе развития организма наблюдается образование различных вариантов гемоглобина в зависимости от экспрессии различных типов а- и Р-глобиновых генов. В табл. 16.4 показан субъединичный состав различных гемоглобинов, образующихся в ходе развития человеческого организма. Экспрессия различных а- и Р-глобиновых генов строго упорядочена, но осуществляется различными типами клеток в различных тканях в зависимости от стадии развития эмбриона (рис. 16.16). [c.230]

Целый ряд человеческих генетических заболеваний связан с изменениями в экспрессии генов а- и р-подобных глобиновых кластеров. К таким заболеваниям относится талассемия, при которой наблюдается в той или иной степени выраженное нарушение баланса синтеза а- и р-глобиновых цепей, приводящее к анемии различной тяжести. Классификация талассемических заболеваний основана на том, какие из генов оказались подвержены изменениям в уровне экспрессии. В случае а-та-лассемии различают формы а и а° в зависимости от того, происходит или вовсе не происходит синтез каких-либо а-глобиновых полипептидов. Аналогичным образом в случае Р-талассемии различают формы Р и р°. На основании изучения множества случаев талассемии можно утверждать, что мутации, вызывающее это заболевание, могут влиять на экспрессию соответствующих генов на любом уровне, начиная от стадии инициации транскрипции и до сплайсинга трансляции мРНК и образования стабильных глобиновых цепей. [c.233]

Анализируя формы гемоглобина в организмах, стоящих на разных ступенях филогенетической лестницы, можно восстановить некоторые события, приведшие к возникновению разнообразных типов этого белка. Появление гемоглобиноподобных молекул в ходе эволюции, но-видимому, способствовало увеличению размеров многоклеточных животных. Крупным животным для поддержания должного уровня кислорода в тканях уже недостаточно простой диффузии. В результате, гемоглобиновые молекулы обнаруживаются у всех позвоночных и многих беспозвоночных. Самая примитивная молекула, переносящая кислород, представляет собой глобиновую полипептидную цепь размером около 150 аминокислот. Она обнаруживается у многих морских червей, насекомых и примитивных рыб. Молекула гемоглобина у высших позвоночных устроена более сложно в ее состав входит два типа глобиновых цепей. По-видимому, около 500 млн лет назад в ходе эволюции высших рыб произошла серия мутаций и дупликации соответствуюшего гена. В результате этих событий вначале образовалось два слегка отличающихся друг от друга гена, кодирующих цепи а- и Р-глобинов в геноме каждой особи. У современных высших позвоночных каждая молекула гемоглобина представляет собой комплекс, состоящий из двух а- и двух Р-цепей. (рис. 10-65). Такая структура функционирует гораздо более эффективно, чем молекула гемоглобина, содержащая одну цепь. Четыре кислород-связывающих сайта в молекуле агРг взаимодействуют друг с другом. Это взаимодействие приводит к кооперативному аллостерическому изменению в молекуле при связывании и освобождении кислорода, позволяющему доставлять в ткани гораздо большие порпии кислорода. [c.238]

Рис. 10-65. Пространственная структура одноцепочечного и четырехцепочечного глобинов. Изображенный здесь четырехцепочечный гемоглобин представляет собой комплекс, состоящий из двух а- и двух р-глобиновых цепей. Глобин, состоящий из одной цепи, у некоторых примитивных позвоночных образует димер, который диссоциирует при связывании кислорода и представляет собой промежуточную ступень в

Конечный результат процесса дупликации генов, приведшего к дивергенции глобиновых цепей, хорошо виден при рассмотрении генов, возникших из исходного Р-гена и расположенных в виде серии гомологичных последовательностей ДНК внутри сегмента ДНК размером 50000 нуклеотидных пар (см. рис. 10-39, А). У человека кластер а-глобиновых генов находится на другой хромосоме. На основании того, что у птиц и млекопитающих кластеры а- и р-глобиновых генов обнаруживаются в разных хромосомах, а у лягушки Xenopus они лежат рядом, считается, что два гена разъединились в результате транслокации примерно 300 млн лет назад (рис. 10-66). Подобные траислокации, вероятно, способствуют стабилизации дуплицированных генов, обладающих различными функциями, поскольку предохраняют их от гомогенизации, которой часто подвергаются близлежащие гены со сходной последовательностью (см. рис. 10-64). [c.239]

Молекулы гемоглобина. Молекула человеческого гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей. Молекула гемоглобина обозначается общей формулой ОгРг, которая показывает, что в состав молекулы входят две пары сходных цепей глобина [1348]. Большинство разновидностей гемоглобина человека имеют идентичные а-це-пи и различаются по другим цепям. К каждой цепи глобина в специфическом участке присоединяется молекула небелковой природы гемогруппа, или гем (рис. 4.34). Четыре глобиновые цепи, каждая со своим гемом, образуют функциональную молекулу гемоглобина, которая переносит кислород из легких в ткани. Молекула глобина построена из 140 с небольшим аминокислот, которые расположены в строго определенном порядке (рис. 4.35). Последовательность аминокислот в белке (например, в гемоглобине) считают его первичной структурой. Пространственное расположение соседних остатков называется вторичной структурой, а трехмерное расположение белковых субъединиц-третичной структурой (рис. 4.34). Термин четвертичная структура относится к взаимной организации четырех субъединиц в составе функционирующей молекулы. [c.72]

Варианты гемоглобинов. Варианты гемоглобина возникают вследствие различных мутационных событий в конкретном глоби-новом гене. Чаще всего разные варианты гемоглобина отличаются друг от друга одной аминокислотой в глобиновой цепи. Описано около 350 таких единичных замен [119]. Эти аминокислотные замены вызываются замещением всего одного нуклеотида в триплете. Например, при замене GUA и GAA смысл кодона меняется и место валина в глобиновой цепи занимает глутаминовая кислота (рис. 4.45). Если новая аминокислота отличается от исходной по заряду, измененный гемоглобин будет аномальным по электрофоретическим свойствам. Мутации, которые не влияют на заряд полипептида, обычно удается обнаружить [c.80]

Нестабильные гемоглобины [31 1335-1357]. Описано свыше 100 нестабильных гемоглобинов. В большинстве случаев мутация затрагивает 3-цепь. У многих нестабильных гемоглобинов в полипептидной цепи обнаруживаются аминокислотные замены или делеции в участках связывания гема. Клинические проявления варьируют от едва заметной нестабильности, практически не имеющей клинических последствий, до выраженной нестабильности, при которой происходит интенсивное разрушение эритроцитов. В некоторых случаях гемолиз усиливается при лечении сопутствующих заболеваний сульфониламидами. Нестабильность этих гемоглобинов часто обусловлена преждевременной диссоциацией гема и глобиновой цепи. Такие лишенные гема молекулы глобина преципитуруют внутри клетки, образуя так называемые тельца Хейнца, нарушающие функционирование клеточных мембран. В селезенке тельца Хейнца могут быть удалены из эритроцитов без их разрушения. В конечном итоге такие эритроциты преждевременно уничтожаются ретикуло-эндотелиальной системой. При некоторых формах нестабильности гемоглобина сильный гемолиз удается смягчить удалением селезенки. [c.82]

Точный диагноз нестабильности гемоглобина может быть затруднен, особенно если не наблюдается изменений электрофоретической подвижности. В этом случае необходимо выделение преципитированных глобиновых цепей для дальнейшего анализа в специализированных лабораториях. Нестабильные гемоглобины являются причиной врожденных несфероцитарных гемолитических анемий. Такие гемоглобины могут возникать в результате новых мутаций. [c.82]

Делеции. Установлено, что гены, детерминирующие синтез глобиновых цепей, могут делетироваться. Делеции генов НЬа приводят к а-талассемии, делеция генов НЬ8 и НЬр вызывает наследственное персистиро-вание фетального гемоглобина или НЬ8 3-талассемию (см. ниже). [c.84]

Б. Причина того, что синтез белка прекращается не сразу, а после некоторой задержки, связана с механизмом действия эдеина. Он ингибирует инициацию, не затрагивая реакций элонгации в синтезе белка. Таким образом, ничто не мешает рибосоме, которая только что начала синтезировать новый полипептид, довести синтез до конца. Включение метки продолжается в течение всего периода образования исследуемого белка (в данном случае, глобиновых цепей гемоглобина), т.е. около 1 мин. [c.287]

По мере совершенствования методов электрофореза были выявлены более 400 вариантов гемоглобина и расшифрована их полная аминокислотная последовательность. Установлено, что молекула человеческого гемоглобина состоит из 4-х полипептидных цепей (а,р,у,6). Большинство разновидностей гемоглобина человека имеет идентичные а-цепи и различаются по остальным цепям. К каждой цепи глобина в специфическом участке присоединяется молекула небелковой природы — гемофуппа, или гем. Четыре глобиновых цепи вместе с гемами образуют функциональную молекулу гемоглобина, которая переносит кислород из легких в ткани. [c.208]

Аминокислотная последовательность каждой глобиновой цепи кодируется своим геном, равно как и синтез небелковой гомогруппы. [c.209]

Гемоглобинопатии — это болезни, связанные с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции. При качественных формах структура гемоглобина остается номрмальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей. [c.210]

Делеции четырёх генов. Неспособность продуцировать ни одной а-глобино-вой цепи приводит к избытку у-глобиновых цепей, образующих тетрамеры гемоглобина, называемого гемоглобином Барта. Гемоглобин Барта имеет сильное сродство к кислороду, что препятствует тканевому дыханию — развиваются тяжёлая анемия, сердечная недостаточность, гепато- и спленомегалия, генерализованный отёк, и наступает внутриутробная смерть в результате водянки плода. [c.427]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология