Клеточный рецептор эволюция

Ферментный контроль обеспечивает регуляцию большинства физиологических функций организма. Ингибиторы ферментов, как правило, или сильные яды, или сильные лекарственно активные вещества. Например, ацетилсалициловая кислота, или аспирин, — это эффективный ингибитор ферментов, которые синтезирует простагландины — весьма важные биологические регуляторы. Непосредственно сами ферменты находят в настоящее время применение в терапии некоторых заболеваний 3) принципиально важные работы в настоящее время ведутся в области выяснения молекулярной природы иммунного ответа. В процессе эволюции наш организм приобрел способность бороться с проникающими в него чужеродными клетками, чужеродными белками. Иммунология и иммунохимия в настоящее время переживают бурный расцвет, и мы являемся свидетелями появления новых вакцин, иммуностимуляторов, иммунодепрессантов. Регуляция иммунной реакции —один из наиболее ярких примеров достижений биологической химии в медицине 4) все большее внимание в последние годы начинает привлекать рецепторный уровень регуляции физиологических ответов организма. Если предшествующие этапы внедрения химии в биологию и медицину были связаны в основном со случайным поиском новых веществ, то настоящее время характеризуется все более глубоким проникновением в регуляторные химические механизмы физиологических ответов клетки. В различных клетках нашего организма можно вызвать те или иные ответы путем воздействия на специфические клеточные рецепторы, понимающие и чувствующие химические сигналы, заданные структурой вводимого соединения. Это высокоэффективные регуляторные механизмы, позволяющие в ряде случаев весьма тонко повлиять на метаболические процессы в клетке. Пока мало известно о структуре и природе рецепторов. Это определяется в основном тем, что клетка содержит весьма мало рецепторов. Однако объем химической информации о клеточных рецепторах непрерывно растет, и мы являемся свидетелями появления новых лекарственных соединений, созданных на основе этой информации. [c.199]

Одно из существенных свойств эволюции иммунной системы состоит в том, что в процессе ее исторического развития появляющийся вновь признак не исключал предыдущего, от которого он произошел. Так, например, амебоциты (макрофаги) низших беспозвоночных, дав начало лимфоцитам, сохранились для иммунной системы, взяв на себя функцию подготовки антигена к иммуногенной форме и продукции иммунорегуляторных цитокинов. Возникновение доменов иммуноглобулиновых рецепторов В-клеток и антител от доменов Т-клеточных рецепторов не отменило значимую, развивающуюся активность этих последних структур. Примеры подобного рода можно было бы продолжить. Таким образом, специфическая иммунологическая реактивность млекопитающих впитала в себя весь исторический опыт развития иммунных форм защиты — от одноклеточных и низших многоклеточных до высших позвоночных животных. [c.446]

Данные в пользу положительной селекции на слабое узнавание собственных МНС в тимусе менее убедительны, чем данные об отрицательной селекции, элиминирующей в тимусе те клетки, которые слишком сильно связываются с собственными молекулами МНС или с собственными МНС в ассоциации с другими собственными молекулами. Наиболее убедительные доказательства того, что сильно реагирующие с собственными МНС Т-клетки элиминируются в тимусе, были получены в генетических исследованиях на мышах. К одному из таких исследований привело случайное наблюдение один из У-сегментов, кодирующих в геноме вариабельную область Р-цепи Т-клеточного рецептора, придает любой экспрессирующей его Т-клетке способность к сильному узнаванию специфических молекул МНС класса II (обозначаемых Н-2Е) независимо от В- и Д-областей Р-цепи и от У-области а-цепи. (Это позволяет предположить, что У-сегменты для Т-клеточных рецепторов могли быть отобраны в ходе эволюции на способность кодировать рецепторы, связывающие молекулы МНС.) Не все линии мышей, однако, экспрессируют Н-2Е. У линий, не имеющих Н-2Е, Т-клетки со специфическим У-сегментом Р-цепи выявляются как среди незрелых, так и среди зрелых лимфоцитов тимуса, а у линий, экспрессирующие Н-2Е, - только в популяции незрелых лимфоцитов. Ио-видимому, Т-клетки такого типа элиминируются еще до их созревания в тимусе. [c.279]

Иммунная система вырабатывалась в процессе эволюции позвоночных для защиты от инфекций. Она состоит из миллионов клонов лимфоцитов. Лимфоциты каждого клона несут на своей поверхности рецептор, позволяющий им связывать ту или иную антигенную детерминанту -определенную группировку атомов в молекуле антигена. Существуют два класса лимфоцитов В-клетки, вырабатывающие антитела, и Т-клетки. которые осуществляют иммунные реакции клеточного типа. [c.228]

Эволюция некоторых генов осуществлялась путем амплификации и перемешивания экзонов. По-видимому, таким образом эволюционировали гены, кодирующие гормон роста и белок рецептора клеточной мембраны, участвующий в циркуляции липопротеина низкой плотности (разд. 9.1. в и 9.4.а соответственно). [c.18]

Некоторые авторы считают, что мутации, ведущие к изменению клеточных рецепторов, оказывают меньшее влияние на жизнеспособность бактерий, чем мутации, изменяющие рецепторный аппарат фага, на его жизнеспособность. Из этого делается вывод, что имеется определенная асимметрия возможностей эволюции для фага и бактерий. Вместе с тем положение сложнее, поскольку некоторые фаги в ходе эволюции приобрели (приобретают ) способность обходить ограничения, накладываемые этой асимметрией. Например, у разных представителей семьи Т-четиых фагов Е. соИ при изучении консервативности последовательности нуклеотидов в генах, эквивалентных по функции гену 37 фага Т4 (определяет последовательность аминокислот в белке хвостовых фибрилл и специфичность адсорбции) обнаружили следующее. Хотя эти белки и определяют морфологическую структуру (хвостовое волокно), их консервативность существенно ниже, чем консервативность белков головки. В то же время рецепторы для разных Т-четных фагов очень разнообразны и представлены не только разными белками-компонентами клеточной мембраны, но и небелковыми веществами. Например, рецептором фага Т2 является белок Отр F, фага КЗ — белок Отр А, фага Тб — белок Tsx, а рецептором фага 4 — липополисахарид. [c.201]

Вторым критерием для включения анализируемого белка в состав суперсемейства служит гомологичность его аминокислотной последовательности иммуноглобулинам. Все изученные к настоящему времени домены по степени гомологии различным доменам иммуноглобулинов делятся на три группы V, С1 и С2. Группа V включает вариабельные домены изотипов иммуноглобулинов и антигенраспознающих Т-клеточных рецепторов. Кроме того, такие белки суперсемейства, как корецепторы Т-клеток — D4 и D8, Poly-IgR, EA, MR OX-2, LINK имеют в своей структуре домены V-группы. Для понимания эволюции суперсемейства иммуноглобулинов следует особо подчеркнуть, что однодоменные белки Thy-1 и Ро также входят в V-rpynny. [c.129]

Устоялось мнение, что гетерофильной форме взаимодействия предшествовали гомофильные молекулярные отношения. Цепь событий, приведших к формированию антигенраспознающих рецепторов как завершающих молекулярных структур в эволюции суперсемейства, представляется следующим образом (рис. 5.2). Пред-ковые однодоменные белки, связанные с поверхностью клетки, в процессе межклеточного взаимодействия формировали гомодимер (А-А). Подобная форма отношений, очевидно, имела место при возникновении многоклеточных организмов. Гомофильная форма взаимодействия сохранилась до настоящего времени у однодоменного белка Ро и, возможно, Thy-1. В результате тандемной дупликации гена для однодоменного белка и последующих мутационных изменений, затрагивающих контактирующий участок молекулы, стали проявляться гетерофильные клеточные отношения (А-В). Дуплицированные гены экспрессировались в клетках одного и того же или разных типов. Мутационные изменения могли снижать аффинность А-В-взаимодействий, но не отменять их полностью. Возникшие гетерофильные отношения явились источником формирования V-доменов Т-клеточного рецептора (от домена В) и антигенпрезентирующей способности молекул МНС (от домена А). [c.133]

Качественное отличие поверхностного иммуноглобулина В-клеток от Т-клеточного рецептора состоит в том, что антигенраспознающий рецептор В-клеток взаимодействует собственно с экзогенным пептвдом без включения продуктов МНС в качестве распознаваемых структур. Кроме того, аффинность В-клеточного рецептора к антигенам значительно выше таковой Т-клеточного рецептора. Константа диссоциации (КО) для Т-клеточного рецептора составляет 10- -10 , в то время как этот показатель для поверхностного иммуноглобулина и антител находится в пределах 10- -10 Вероятно, эволюция иммуноглобулинов пошла по линии освобождения зависимости от дополнительных клеточных образований (молекул МНС, корецепторов) и компенсаторного, через усиление аффинности, взаимодействия с экзогенным свободным антигеном. [c.135]

Цитотоксические и хелперные Т-лимфоциты (Тц и Тх соответственно) млекопитающих, несущие аР-Т-клеточные рецепторы (ТкР), распознают большинство чужеродных антигенов только в том случае, если они презентированы в нужной форме собственными полиморфными молекулами МНС. Поэтому филогенез некоторых Т-клеточных популяций [например, Тц и лимфоцитов, участвующих в реакции смешанной культуры лейкоцитов (СКЛ)1 и эволюцию МНС следует рассмотреть вместе рис. 15.14). [c.285]

Другой тип мутантов, сыгравших большую роль в развитии генетики фагов, был открыт Лурия, который еще в период зарождения генетики бактерий как науки изучал мутации Е. соН Топ - Ton т. е. от чувствительности к устойчивости по отношению к фагу Т1 (гл. VI). Аналогичные спонтанные мутации приводят к тому, что из чувствительных к фагу Т2 клеток Е. соН (Tto ) дикого типа образуются мутанты Tio ". Устойчивость этих бактериальных мутантов обусловлена структурной модификацией их клеточной оболочки, в результате которой не происходит стерео-специфической фиксации органов адсорбции отростка фага Т2 на соответствующих рецепторах клетки. В результате фаг уже не может присоединиться к клетке, и, следовательно, ДНК фага не может быть инъецирована внутрь клетки хозяина. Почему же тогда, несмотря на то что бактерии могут мутировать в устойчивую к фагу форму, в природе до сих пор существуют чувствительные к бактериофагу штаммы Почему в результате естественного отбора чувствительные формы не заменились устойчивыми Почему бактериальные вирусы до сих пор не лишились всех подходящих хозяев и не вымерли в результате этого Ответить на эти вопросы, как и на многие другие вопросы, касающиеся проблем эволюции, не так просто, однако одной из причин сохранения в природе бактериальных штаммов, чувствительных к фагу, могут быть открытые Лурия в 1945 г. мутанты с измененным спектром литического действия. Такие мутантные фаги с измененным спектром литического действия способны преодолеть устойчивость нечувствительных к фагу мутантов бактерий благодаря небольшим изменениям структуры органа адсорбции (по сравнению с фагом дикого типа). Эти структурные изменения позволяют мутантным органам адсорбции осуществлять стереоспецифическую реакцию с рецепторами мутантной фагоустойчивой бактерии, несмотря на модификацию клеточной оболочки, препятствующей присоединению фага дикого типа. Однако появление мутантов с измененным спектром литического действия ни в коей мере не может положить конец борьбе за существование, так как бактериальный штамм, устойчивый к фагу дикого типа и чувствительный к мутантному фагу с измененным спектром литического действия, может образовывать сверхустойчивый бактериальный мутант, устойчивый к обоим фагам. На появление сверхустойчивого бактериального штамма фаг, чтобы не оказаться побежденным, может ответить образованием мутанта со сверхизмененным спектром литического действия. Таким образом, сосуществование в природе бактерий и бактериальных вирусов поддерживается за счет тонкого мутационного равновесия, спасающего обоих антагонистов от полного вымирания. [c.280]

Образование антител и их функции. Живые организмы постоянно подвергаются атаке как извне-со стороны бактерий и вирусов, так и изнутри-со стороны клеток, которые в результате случайных событий приобретают способность неограниченно делиться и формировать опухоли. В ходе эволюции выработалась сложная защитная система, состоящая из ряда клеточных и гуморальных факторов. Эта система называется иммунной, а изучающая ее наука-иммунологией [100]. На рис. 4.61 представлена сильно упрощенная схема иммунологической защиты и ее основные компоненты. Указаны также те компоненты, для которых обнаружены генетические дефекты. Важнейшие структуры иммунной системы-лимфоциты-обладают рецепторами к антигенам. Рецепторы лимфоцитов (и Т-, и В-клеток) закодированы в геноме и сходны по своей структуре, однако гены для этих двух типов рецепторов различны и локализуются в разных хромосомах. Секрети-руемые рецепторы В-клеток (антитела) представлены иммуноглобулинами. Рецепторы Т-клеток не секретируются. [c.100]

Сегодня мы знаем если не все, то многое из механизмов иммунного регирования. Нам известны генетические основы удивительно широкого разнообразия антител и антигенраспознаю-щих рецепторов. Мы знаем, какие типы клеток ответственны за клеточные и гуморальные формы иммунного реагирования в значительной степени понятны механизмы повьшаенной реактивности и толерантности многое известно о процессах распознавания антигена выявлены молекулярные участники межклеточных отношений (цитокины) в эволюционной иммунологии сформирована концепция роли специфического иммунитета в прогрессивной эволюции животных. Иммунология как самостоятельный раздел науки встала в один ряд с истинно биологическими дисциплинами молекулярной биологией, генетикой, цитологией, физиологией, эволюционным учением. [c.9]

Использование поверхности живых клеток в качестве дисплея для белков, подвергаемых отбору в ходе направленной эволюции, обладает рядом преимуществ перед применением для тех же целей классического фагового дисплея [109,110]. Прежде всего, клеточный дисплей дает возможность анализировать белки значительно большего размера. Введение флуоресцентной метки в лиганды к рецепторам, экспрессирующимся на поверхности клеток, позволяет эффективно использовать проточную цитометрию для отбора соответствующих рецепторов. С помощью современных цитометров можно анализировать и сортировать до 50 ООО клеток/сек и, следовательно, проводить быстрый скрининг больших комбинаторных клонотек белков и пептидов. При этом, В отличие от фагового дисплея, на поверхности клеток может экспрессироваться множество (до 10 ) молекул анализируемого белка, что понижает отношение интенсивности сигнала к шуму и Дает возможность более эффективно исключать ложноположительные результаты. Такие параметры систем на основе клеточного дисплея позволяют ш situ количественно определять константы связывания и скорости диссоциации комплексов, формирующихся на поверхности клеток. [c.349]

Проникшие в ткань клетки бактерий вначале могут быть атакованы действующими во внутренней среде организма механизмами врожденного и.ммунитета. Множество компонентов бактериальных клеток иммунная система распознает без участия антигенспецифичных рецепторов В- или Т-клеток — благодаря действию филогенетически древних механизмов грубого распознавания, появившихся в эволюции раньше антигенспецифичных Т-клеток и иммуноглобулинов. В результате такого распознавания вызывают иммунный ответ обшие для разных бактерий клеточные компоненты. Многие бактерии, например непатогенные кокки, по-видимому, устраняются из тканей организма в результате действия именно таких механизмов, без формирования специфического (адаптивного) иммунного ответа. Пути грубого распознавания и его мишени - общие микробные компоненты - перечислены на рис. 17.4. Примечательно, что используемый для определения примеси бактериального липополисахарида (Л ПС) в лекарственных препаратах ли- [c.318]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология