Энкефалины нейропептиды

Энкефалины и другие нейропептиды нейромодуляторы и предполагаемые нейромедиаторы [c.233]

За последние годы стало очевидным, что такого рода модуляторные эффекты играют важную роль при нейрональной активности. Так, в гл. 8 уже упоминались иммуногистохимические данные о том, что ряд нейропептидов упакован в нервных окончаниях вместе с классическими нейромедиаторами. Было найдено, например, что энкефалины существуют в некоторых нервах с адреналином и норадреналином или также с серотонином и ацетилхолином. В других синапсах вместе с серотонином или ацетилхолином было обнаружено вещество Р — хорошо известный медиатор ряда нервных путей. В этих случаях пептид, очевидно, модулирует действие медиатора, и такой модулирован- [c.297]

Здесь уместно упомянуть и недавно открытые нейропептиды мозга — энкефалины, эндорфины, пептиды памяти, сна и т. п. Установлено, что эти пептиды образуются из более сложных белковых предшественников путем процессинга. Быстрый рост числа вновь обнаруживаемых соединений такого типа свидетельствует о важности химических механизмов в регуляции поведения и высшей нервной деятельности. [c.21]

Энкефалины (нейропептиды) — пентапептиды, синтезируемые в организме и способные оказывать морфиноподобное действие. Примерами таких Э. являются пентапептиды, составляющие группы лей- и мет-энкефалинов. У представителей первой группы (() концевой аминокислотой является лейцин, а второй — метионин (II) [c.369]

Почему для етоль большого количества полипептидов характерен такой задержанный протеолиз Возможно многие из них, например, энкефалины (нейропептиды, еоетояшие из пяти аминокислот), слишком коротки, чтобы их можно было эффективно синтезировать на рибосомах, ведь известно, что даже более длинные пептиды иногда утрачивают сигналы, необходимые для упаковки в секреторные пузырьки. Кроме того, задержка образования активного продукта до того момента, как он попадает в секреторный пузырек, может предотвращать действие данного продукта внутри клетки. [c.65]

В 1978 г. сотрудниками Института биоорганической химии под руководством акад. Ю. А. Овчинникова был осуществлен синтез двух структурных генов, кодирующих синтез нейропептидов лейцин-энкефалина и брадикинина. Синтезированный ген лейцин-энкефа-лина имел два липких конца [c.133]

Одновременно с проведением полных синтезов энкефалинов началось интенсивное изучение структурно-функциональных взаимосвязей. Это прежде всего объясняется большим интересом к терапевтически применимым аналогам, т. е. аналогам, обладающим обезболивающим действием, но лишенным недостатков, присущих опиатам (симптом абстиненции, привыкание и др.). Фармакологическое исследование нейропептидов сопряжено со многими трудностями, тесно связанными с их быстрой деградацией под действием ферментов, а также с проблемой проникновения сквозь гемо-энцефалический барьер, разделяющий мозг и кровь. Прямым введением энкефалина в мозг было показано, что, вероятно, из-за его быстрого расщепления протеазами можно наблюдать лишь небольшой эффект. [c.290]

Начатые вслед за открытием энкефалинов и эндорфинов тщательные и систематические поиски привели к обнаружению новых эндогенных пептидов, сходных по своему действию с известными экзогенными психотропными препаратами. Этому способствовало совершенствование методов экстрагирования, хроматографии, иммунологического и радиоиммуно-логического тестирования. В результате были выделены и идентифицированы динорфин, а- и -неоэндорфины, представляющие собой Leu-энкефалины с дополнительными последовательностями аминокислотных остатков на С-конце, и ряд других нейропептидов. [c.338]

М. Спирте и соавт. [151], исследовав УФ- и КД-спектры Met-энкефалина в растворе при температурах 5-50°С и значениях pH 1-12, пришли к заключению о чрезвычайной внутренней подвижности молекулы, для которой характерен представительный набор равновероятных и легко переходящих друг в друга конформаций. Выбор функциональной структуры происходит, очевидно, в процессе взаимодействия энкефалина с рецепторным центром. Вывод о значительной подвижности всех боковых цепей и пептидного скелета и быстром изменении конформационного состояния Met-энкефалина был сделан также в работе Р. Деслортерса и соавт. [171] на основе данных С-ЯМР-спектров. Заключения в работах [151, 171] противоречат, однако, результатам исследования внутримолекулярной подвижности нейропептида, проведенного релаксационным методом ЯМР "вращающегося каркаса" [172]. И. Нигашияма и соавт. [173], изучив Н- и С-ЯМР-спектры Met-энкефалина с использованием эффекта Оверхаузера, пришли к выводу, что опытные данные не подтверждают предположения о преимущественной структуре с -изгибом и внутримолекулярными водородными связями. В работе [174] на основе данных Н-ЯМР авторы утверждают, что наиболее предпочтительными для Mei-энкефалина в водной среде являются конформации, вытянутые вдоль пептидных связей. Авторы другой работы, также использовавшие метод Н-ЯМР [175], пришли к выводу, что наиболее предпочтительной структурой Ьеи-энкефалина в органических средах является свернутая форма с [c.344]

К интересному заключению, противоречащему начинающему складываться представлению об актуальной для проявления опиоидной активности конформации Met-энкефалина, пришел в результате теоретического анализа природной молекулы и ее аналогов Ф. Момани [182]. Биологические испытания [D-Ala ]- и [0-А1а ]-аналогов Met-энкефалина показали, что активность первого соединения в несколько раз выше, чем у природного нейропептида, а у второго - практически отсутствует [183-185]. Если установленная экспериментально [129, 133, 145, 168] и рассчитанная априорно [181] глобальная конформация шейпа действительно Ответственна за взаимодействие с опиатным рецептором, то замена Gly [c.347]

Заканчивая обсуждение теоретических и экспериментальных данных о конформационных возможностях молекул энкефалинов, по-видимому, можно отметить, что в настоящее время нет еще единого мнения о пространственном строении простейших природных нейропептидов, количестве предпочтительных состояний, их энергии и геометрии. Не только не установлена связь между структурой и функцией, но не ясны некоторые принципиальные моменты подхода к достижению этой цели. Тем не менее, имеющийся материал о структуре энкефалинов указывает на наличие у них большой конформационной свободы и возможности реализации структур различных шейпов, а в пределах одного шейпа - нескольких форм основной цепи. [c.352]

Каковы же ближайшие перспективы Можно ли, продолжая изучение Met- и Ьеи-энкефалинов и других пептидных гормонов в том же плане, получить со временем полную и объективную количественную информацию об их структурной организации и зависимости между структурой и функцией Чтобы ответить на этот вопрос, предположим, что такой информацией мы уже располагаем, и попытаемся представить, что она могла бы дать для понимания структурно-функциональной организации энкефалинов и описания механизмов их многочисленных функций. Как можно было бы логически связать данные, например, о 10 низкоэнергетических конформациях каждого нейропептида с приблизительно таким же количеством его функций Очевидно, установить прямую связь при неизвестных пространственных структурах рецепторов не представляется возможным. Число возможных комбинаций, особенно если учесть существование нескольких рецепторов (ц, а,5) для осуществления только одной опиатной функции энкефалина, слишком велико, чтобы надеяться даже в гипотетическом идеальном случае найти искомые соотношения интуитивным путем. Многие полагают, что к достижению цели ведет косвенный путь, заключающийся в привлечении синтетических аналогов, изучении их структуры и биологической активности. В принципе подобный подход вот уже не одно столетие применяется в поиске фармацевтических препаратов. Однако такой путь в его сегодняшнем состоянии не только длителен, сложен и дорогостоящ, но, главное, он не может привести к окончательному решению проблемы. Замена аминокислот в природной последовательности, укорочение цепи или добавление новых остатков, иными словами, любая модификация химического строения природного пептида, неизбежно сопровождается изменением конформационных возможностей молекулы и одновременно затрагивает склонные к специфическому взаимодействию с рецептором остатки, что сказывается на характере внутри- и межмолекулярных взаимодействий, в том числе на устойчивости аналогов к действию протеиназ. Для учета последствий химической модификации на характер внутримолекулярных взаимодействий можно использовать теоретический конформационный анализ и методы кванто- [c.352]

Интерес к природным пептидам в значительной степени обусловлен необычно высокой их биологической активностью. Они оказывают мощное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма. В то же время были замечены низкая стабильность и быстрый распад их в организме при физиологических значениях pH среды. Все это способствовало развитию исследований как в области препаративного вьщеления природных пептидов из органов и тканей (включая получение биологически активных пептидов из предшественников методами ограниченного протеолиза ряда хорошо известных гормонов), так и в области химического синтеза. Получение ряда биологически активных нейропептидов из гормонов гипофиза, в частности эндорфинов и энкефалинов, наделенных мощным обезболивающим действием (путем связывания рецепторов определенных клеток мозга), в сотни и тысячи раз превосходящим аналгезирующий эффект морфина, описано в главе 8. [c.76]

Для энкефалинов выполняются некоторые, но не все, основные критерии для медиаторов с помощью флуоресцентных антител опиатные пептиды были определены гистохимически среди других тканей в дорсальном спинном мозге, т. е. в области, ответственной за проведение болевых сигналов. Они найдены в малых промежуточных нейронах, но не на главных нервных путях, где роль медиатора выполняет другой нейропептид — вещество Р (см. ниже). Это позволяет предположить, что опиатные пептиды могут ингибировать пресинаптическое высвобождение вещества Р (гл. 9). Высокие концентрации энкефалинов присутствуют также еще в одной области — в той части лимбической системы, которая, как известно, участвует в регуляции эмоций. Здесь выполняются и другие критерии для медиатора высвобождение при электростимуляции и имитация электростимуляции вводимым извне пептидом. В качестве тест-систем, которые ингибируются эндогенными и экзогенными опиатами, использовались при этом сокращения подвздошной кишки морской свинки или семявыводящего протока мыши. [c.233]

Примеры известных веществ-медиаторов четко идентифицированы амины ацетилхолин, допамин, норадреналин и серотонин (5-НТ) менее четко — аминокислоты у-аминомасляная (GABA), глутаминовая и глицин предполагаемые медиаторы или нейромодуляторы — гистамин, пуриновые нуклеотиды, энкефалины и другие нейропептиды. Объектом действия является рецепторный белок в постсинаптической мембране (иногда также и в пресинаптической мембране), и механизм действия состоит в изменении ионной проводимости возбудимой мембраны [c.238]

В последние годы интенсивно развивается учение о нейропептидах. Некоторые из них, например опиоидные пептиды, по рецепторному типу взаимодействуют с различными участками головного мозга и формируют эффект анальгезии, т. е. уменьшение болевых ощущений. Их разделяют на эндорфи-ны, энкефалины и динорфины. Энкефалины обладают непродолжительным болеутоляющим действием из-за быстрой их инактивации пептидазами, в то время как длинноцепочечные эндорфины и динорфины проявляют более сильный и продолжительный анальгетический эффект. [c.25]

В последние годы внимание многих исследователей обращено к регуляторным пептидам в связи с открывшимися возможностями медицинского их применения в качестве лекарственных препаратов, имитирующих действие эндогенных регуляторов организма. Как уже было сказано, большой класс нейропептидов обладает анальгезирующим действием, причем изучены молекулярные механизмы действия многих регуляторных пептидов. Так, установлено, что анальгетическое действие р-эндорфина связано с освобождением метэнкефалина в мозге. Для решения основной проблемы применения регуляторных пептидов в качестве лекарственных средств, а именно быстрой их деградации в организме используют метаболически стабильные структурные аналоги, а также ингибиторы протеиназ, катализирующих распад полипептидов до аминокислот. Эти ингибиторы, блокирующие также распад эндогенных энкефалинов, представляют собой особый класс анальгетиков смешанного типа. [c.28]

Синтезировано несколько сотен аналогов опиоидных пептидов, в частности энкефалина и динорфина, многие из которых обладают высокой активностью, пролонгированным действием и находят практическое применение. Относительно характера взаимодействия этих соединений с их рецепторами можно лишь утверждать — большинство нейропептидов данной группы имеют весьма подвижные конформации в растворах и их взаимодействие с рецептором лучше объясняется на основе концепции динамичеокого фармакофора (взаимного индуцированного соответствия лиганда и рецептора). [c.263]

Создан трансгенный рапс, содержащий гены отдельных ней-ропетидов человека, например, лей-энкефалина, связанного с геном альбумина семян рапса. С одного гектара земли, засеянного таким рапсом, можно получать до 3 кг нейропептида. [c.519]

Нейрохимический механизм действия наркотических анальгетиков полностью не установлен, однако известно об их взаимодействии с опиатными рецепторами мозга. Это позволило обнаружить эндогенные лиганды, связываюи иеся с опиатными рецепторами,— нейропептиды [энкефалины (Д. Хьюз, 1975 г.), эндорфины (Ч. Ли, Р. Гиллемин, 1975—1976 гг.)]. Имеются сведения об угнетающем действии морфина на гидролиз ацетил-холин и на выделение его из нервных окончаний, а также об антисерото-ниновой активности морфина. [c.66]

Нейропептиды или так называемые опиоидные пептиды находятся в мозге в виде эндорфинов, энкефалинов, динорфина и др. Они влияют на передачу нервных импульсов в ЦНС, участвуют в биохимических механизмах выработки условных рефлексов, обеспечивающих поведение человека, его эмоций, стрессовые реакции. Ряд нейропептидов обладает мощным обезболивающим действием, почти в 30 раз превышающим действие морфина. Фактически, это физиологические допинги. [c.246]

Весьма убедительные доказательства процессинга пептидов получены для ряда мелких пептидов, синтезирующихся в мозге,-энкефалинов и эндорфинов. В этом случае одна и та же молекула предшественника в результате процессинга может расщепляться на различные пептиды в зависимости от типа клеток или стадии их развития, что может служить одним из механизмов дифференцировки при эмбриональном развитии. На рис. 4.17 показана молекула препродинорфина и ее процессинг с образованием различных типов энке-фалинов, эндорфинов и динорфинов. Функции этих белков будут кратко рассмотрены в гл. 8. Подобный посттрансляционный процессинг описан для других гормонов и нейропептидов, синтезирующихся главным образом в гипофизе и гипоталамусе. [c.41]

Можно пытаться толковать эти данные так, что сниженные уровни эндогенных опиоидов в мозге обусловливают влечение к этанолу как к фактору, ведушему к образованию в мозге опиоидов, т.е. к нормализации гуморальных систем вознаграждения. С этим согласуются феномены снятия абстиненции и некоторого снижения влечения к алкоголю при введении извне опиоидных нейропептидов, а также некоторых ингибиторов протеолитического распада опиоидных пептидов в организме (И.П.Анохина, Л.Ф.Панченко, 1988). Однако ряд экспериментальных данных трудно согласовать с таким толкованием. Так, в отличие от мет-энкефалина содержание лей-энкефалина в мозге предрасположенных к алкоголизму животных повьпиено. [c.421]

Нейропептиды Энкефалины Эндорфины Субстанция Р Соматостатин, АКТГ, холе-цистокинин, вазоактивный интестинальный полипептид, нейротензин, ангиотензин II и др. Спинной мозг, гипоталамус, средний мозг Спинной мозг, гипоталамус, средний мозг и др. Спинной мозг, гипоталамус и др. Гипоталамус и др. [c.496]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология