Механизм гидролиза под действием холинэстераз

Эти Газы приводят к гибели при любом соприкосновении (вдыхание паров, попадание на кожный покров, проникновение в желудочно-кишечный тракт). Механизм токсического действия некоторых фосфорорганических соединений заключается в ингибировании ферментных систем, Которое нарушает нормальное течение важнейших жизненных процессов. Строго установлено, что фосфорорганические соединения блокируют (фосфорилируют) фермент холинэстеразу, регулирующий гидролиз ацетилхолина, накопление которого стимулирует процесс передачи нервного импульса клеткам. Сейчас созданы лекарственные вещества (антидоты), нейтрализующие даже смертельные поражения фосфорорганическими веществами. [c.308]

V. МЕХАНИЗМ ГИДРОЛИЗА ПОД ДЕЙСТВИЕМ ХОЛИНЭСТЕРАЗ [c.297]

Ацетилхолин является медиатором при передаче нервного импульса. В ответ на выделение ацетилхолина окончанием нервного волокна следует реакция возбуждения нервной клетки. После передачи нервного импульса ацетилхолин разрушается ферментом, который гидролизует 1—2 мкг ацетилхолина за 0,1—0,2 мс. Существует два типа таких ферментов ацетилхолинэстеразы и холинэстеразы. Первые ранее назывались истинными холинэстеразами, вторые — псевдохолинэстеразами, или ложными холинэстеразами, но эти названия менее удачны, чем настоящие. Ацетилхолинэстераза встречается преимущественно в нервной ткани и эритроцитах большинства видов животных, холинэстераза преобладает в плазме крови животных. Эти ферменты относятся к простым белкам. Механизм действия ацетилхолинэстеразы подробно исследован. Ведущую роль в каталической активности ацетилхолинэстеразы, как и иных эстераз, играет гистидин—сериновая пара, а также радикалы дикарбоновых кислот и тирозина. [c.140]

При анализе зависимости антихолинэстеразных свойств фосфорорганических соединений от их химической структуры были приняты во внимание следующие соображения. Анализ показателей, характеризующих кинетику ферментативного гидролиза ацетилхолина, давал повод думать о том, что механизм действия исследуемых препаратов па холинэстеразу сводится к фосфорилированию последней. [c.443]

Механизм действия карбаматов на членистоногих заключается в блокирующем действии на функции нер-вно-мышечной системы. Они ингибируют действие фермента холинэстеразы, подавляя катализируемый этим ферментом гидролиз ацетилхолина. Происходит накопление ацетилхолина и нарушение нормального про.хож-дения нервных импульсов к мышечным системам. Они становятся частыми, самопроизвольными, возникают судороги, паралич и гибель насекомых. [c.70]

Структура активной поверхности холинэстераз и механизм их каталитического действия при гидролизе эфиров. [c.402]

СТРУКТУРА АКТИВНОЙ ПОВЕРХНОСТИ ХОЛИНЭСТЕРАЗ И МЕХАНИЗМ ИХ КАТАЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРИ ГИДРОЛИЗЕ ЭФИРОВ [c.291]

Механизм действия карбаматов заключается, по-видимому, в их воздействии на нервную систему путем ингибирования холинэстеразы и подавления катализируемого этим ферментом гидролиза ацетилхолина. В результате это приводит к нарушению нормальных функций нервно-мышечной системы, параличу с летальным исходом. [c.157]

Изучение механизма действия органических соединений фосфора на млекопитающих и насекомых показало, что в организме животных они фосфорилируют жизненно важные эстеразы, ингибируя их нормальные функции. Полагают, что действие этих соединений направляется главным образом на ингибирование холинэстеразы, физиологические функции которой в организме животных очень важны. Холинэстераза гидролизует ацетилхолин [c.472]

Образотание МЭ из кокаина [12] идет под действием холинэстера-аы, присутствующей в плазме крови, в печени и поджелудочной железе, ио ие найденной в моче человека. МЭ не накапливается в крови, а непрерывно выводится в мочу, где может быть обнаружен. БЭ образуется из кокаина в процессе химического гидролиза при физиологических значениях pH 7,4. МЭ превращается в экгонин по этому же механизму. В отличие от МЭ БЭ ие образуется и не деградирует под действием холинэстеразы плазмы. [c.86]

Для многих неосложненных ферментативных реакций эта зависимость строго выполняется, что свидетельствует о правильности положенных в основу теории представлений о механизме процесса. Для иллюстрации на рис. 2 показана такая зависимость стационарной скорости гидролиза бутирилхолина при действии холинэстеразы сыворотки крови лошади [2]. [c.41]

В 1953 году Ормерод [5] исследовал гидролиз различных замещенных бензоилхолина, катализируемый холинэстеразой. Было найдено, что значение максимальной скорости гидролиза коррелирует с константой Гаммета а для заместителей в бензольном ядре (т. е. со способностью заместителя оттягивать электроны). Из этого наблюдения был сделан вывод, что уменьшение электронной плотности на атоме углерода эфирной группировки облегчает гидролитический распад субстрата. Отсюда Ормерод постулировал электрофильное воздействие фермента на атом кислорода карбонильной группы субстрата, облегчающее нуклеофильную атаку на атом углерода. Это исследование было проведено, исходя из наивной гипотезы, что максимальная скорость определяется лишь реакцией разрыва эфирной С—О-связи, но сейчас не составляет труда рассмотреть полученные результаты с позиции более поздней и более детальной теории механизма действия холинэстеразы [6]. Уилсон очень изящно использовал тот же принцип применительно к ингибиторам холинэстеразы, а не к ее субстратам, для выявления элек- [c.193]

Фосфорорганические соединения широко используют в народном хозяйстве в качестве активных инсектицидов, акарицидов, дефолиантов, гербицидов и др. Этому способствует не только широкий спектр пести-цидного действия, но и относительно малая стабильность этих соединений во внешней среде [14]. Основными реакциями преобразования практически всех фосфорорганических пестицидов (ФОП) являются гидролиз и окисление. Эти процессы протекают в атмосфере, воде и почве, во многих биологических системах и чаще всего сопровождаются образованием малотоксичных или нетоксичных для человека продуктов. Однако в ряде случаев на первых стадиях метаболизма не исключена возможность образования весьма опасных веществ. Механизм токсического действия ФОП в основном обусловлен ингибированием активности холинэстеразы. Этот класс соединений включает препараты различной степени токсичности — от сильнодействующих до малотоксичных. Способность к кумуляции у ФОП выражена слабо, но при длительном их воздействии небольшими дозами может наблюдаться накопление и развитие интоксикации. [c.15]

Механизм действия курареподобных лекарственных средств другой группы — деполяризующих препаратов (лептокураре) —включает холиномиметический эффект, сопровождающийся стойкой деполяризацией. При этом нарушение передачи возбуждения с нерва на мышцу имеет такой же характер, как и при накоплении в синапсе большого избытка ацетилхолина. Препараты этой группы относительно быстро гидролизуются холинэстеразой и при однократном введении оказывают кратковременное действие, которое усиливается антихолинэстеразными препаратами. К деполяризующим средствам из применяющихся [c.30]

Изучение механизма действия фосфорорганических инсектицидов и акарицидов по отношению к млекопитающим и членистоногим показало, что в организме животных они фосфорили-руют жизненно важные ферменты — эстеразы, подавляя их нормальные функции. В частности, фосфорорганические соединения действуют на холинэстеразу [1]—фермент, который катализирует гидролиз в нервных тканях ацетилхолина, являющегося передатчиком нервного импульса (схема 1). Полагают [2], что действие этих соединений заключается главным образом в ингибировании холинэстеразы. Фосфорорганические соединения связывают холинэстеразу (схема 2), в результате она теряет свою активность и не может вызывать гидролиз ацетилхолина. [c.400]

Успехи в этой области достигнуты благодаря применению к эстеразам электронной теории органической химии. Для холинэстеразы Уилсон [38] получил веское доказательство преимущественного образования комплекса (ЕЗ)] (I), сопровождаемого отщеплением спирта и образованием ацетилирован-ного фермента (Е5)2, который затем гидролизуется. Фосфорные ингибиторы действуют путем образования крепко связанного фосфорилированного фермента, и имеются доказательства того, что активным центром является имидазол. Этот вывод подтвердили Догерти и Васлоу [39] в случае химотрипсина. Лейдлер [40] более склонен принять механизм для гидролитической активности, предложенный на основании работы Свена и Брауна по каталитической активности 2-оксихинолина [41], который предполагает наличие промежуточного комплекса (Е5)1 (II), содержащего молекулы эфира и воды. [c.319]

Из производных карбаминовой кислоты севин при поступлении в организм быстро гидролизуется и выводится с мочой в виде а-нафтола, или, по-видимому, в виде а-нафтнлглюкуро-нида — продукта конденсации с глюкуроновой кислотой. Что касается механизма действия этого инсектицида, то он, как и другие карбаматы, вызывает угнетение холинэстеразы и выключение передачи нервных импульсов в синапсах по типу действия фосфорорганических соединений. Разница заключается в том, что связь холинэстеразы с карбаматами более лабильна, чем с фосфорорганическими соединениями. Наряду с этим, карбаматы [c.72]

Механизм действия активного центра эстераз состоит из двух последовательных стадий. Первая стадия — это ацетилирование нуклеофильной группировки эстераз (рис. 28). Образование комплекса Михаэлиса начинается с возникновения электростатической связи между анионным участком, и катионной группировкой субстрата. Следует отметить, что, помимо ионного взаимодействия, на этой стадии, по-видимому, значительную роль играют ван-дер-ваальсовы взаимодействия и стерический фактор. Так, например, как показали Адамс и Уиттакер [398], ацетилхолин и его структурный аналог 3,3-диметилбутирацетат одинаково хорошо гидролизуется холинэстеразой, хотя второе вещество вовсе не является катионом. [c.580]

Моунтера [445, 450, 451 ] указывается, что при гидролизе ДФФ кофактором фермента, гидролизующим это вещество, являются ионы Мп. Показано также, что скорость образования комплекса протекает во времени и является, по-существу, стадией, определяющей скорость реакции. Аналогичные результаты были получены в работах Аугустинсона [4491. Несмотря на то что строение активных центров ферментов, гидролизующих фосфорсодержащие ингибиторы холинэстераз пока еще окончательно н изучено, тем не менее можно полагать, что механизм действия этих ферментов во многом подобен металл-хелатному катализу, который уже рассматривался ранее (см. стр. 568). [c.592]

Таким образом, вышерассмотренные данные по строению, механизму действия и роли ферментов, гидролизующих фосфорор-ганические ингибиторы холинэстераз, действительно в какой-то степени могут служить подтверждением ранее высказанного предположения о том, что одной из причин крайне медленного дефосфорилирования холинэстераз является недостаточно выраженная электрофильная атака в пуш-пульном механизме нуклеофильного замещения у тетраэдрического атома фосфора в активных центрах эстераз и что присутствие ионов металлов в активных центрах ферментсв способствует переносу фосфорильного остатка на молекулу воды. [c.593]