Медиаторов агонисты

Ацетилхолин обеспечивает местную деполяризацию нейромышечной пластинки, т. е. появление потенциала концевой пластинки. Те соединения, которые оказывают на нее такое же действие, как и природный медиатор, называются агонистами, а вещества, ингибирующие действие агонистов, называются антагонистами (рис. 8.8). Постсинаптическая мембрана должна обладать структурами, которые могут точно идентифицировать и дифференцировать эти соединения. Связывающий, или рецепторный, белок (подобно ферменту) в специальном активном центре связывает низкомолекулярный лиганд с высоким сродством и селективностью. Это связывание обратимо, т. е. процесс ассоциации — диссоциации медиатора и рецептора находится в равновесии. [c.202]

При изучении нейромедиаторов важное значение имеет подбор специфических агонистов, имитирующих действие медиатора, или антагонистов, блокирующих это действие. В зависимости от чувствительности к одной или другой группе соединений холинэргические нейроны делятся на мускариновые (активируемые мускарином, рис. 16-6) или никотиновые (активируемые никотином) [46]. Мускариновые рецепторы, имеющиеся во многих нейронах автономной нервной системы, специфически блокируются атропином и декаметонием (рис. 16-6). Никотиновые синапсы присутствуют в ганглиях и скелетных мышцах. Их ингибиторами являются кураре и активный компонент этого яда D-тубо-курарин (рис. 16-6), а также белок из змеиного яда а-бунгаротоксин (рис. 16-7). Этот токсин был, в частности, использован для титрования рецепторов ацетилхолина в моторной концевой пластинке диафрагмы крысы. Было показано, что количество рецепторов в расчете на одну пластинку составляет примерно 4-10 (или 13000 рецепторов на [c.332]

Исходя из такой интерпретации, рецептор нейромедиатора (или гормона) должен существовать по крайней мере в двух состояниях неактивном или состоянии покоя (I) и в активном (А) состоянии (рис. 9.2). Равновесие между этими состояниями зависит от природы нейромедиатора (или гормона). Соединения, которые, подобно медиатору, благоприятствуют активному состоянию, называются агонистами, а те, которые смещают равновесие в сторону неактивного состояния,— антагонистами. Обсудим несколько моделей, используемых для количественного анализа результатов и установления взаимосвязи между концентрацией и ответом в случае медиаторов и других фармакологически активных соединений. [c.247]

Для любого специалиста в этой области — работает ли он в основном с ферментами или с рецепторами — трудно отличить одну модель от другой. В случае нейромедиаторов интерпретация экспериментальных данных даже более затруднена, так как антагонист всегда ингибирует связывание агониста. Он может также ингибировать одну из стадий процесса, протекающую после связывания, например транспорт ионов через открытый канал, закрыв его как пробка в трубке, или сопряжение между связывающим центром медиатора и ионным каналом, т. е. открывание канала. Первый механизм, по-видимому, лежит в основе действия многих местных анестетиков, тогда как второй относится к некоторым эффекторам адренэргических рецепторов (см. ниже). [c.248]

Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если большая часть рецепторов взаимодействует с ЛС. Это происходит только при высоком аффинитете ЛС, молекула которого может иметь структуру, сходную с естественным агонистом. Активность агониста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. При повторном введении ЛС достаточно часто возникает ситуация, когда не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или произошло истощение количества медиатора, поэтому повторный эффект бывает слабее первого. Подобное состояние обозначают термином тахифилаксия . [c.30]

В настоящее время имеются данные [361, 569], свидетельствующие, что активируемые медиаторами рецепторы существуют в четырех взаимопревращающихся конформациях энергетически усто швой высокоаффинной к антагонистам нативной форме (Л7), энергетически неустойчивой высокоаффинной к агонистам активной форме ( ) и в рефрактерШ11Х формах (Л/ и Rp), т.е. в состояниях быстр медленно развивающейся десенситизации (рис. 9.7, 1-4) Аф<3 ин-ность к агонистам повышается от Ку к Кр через и К , а взаимодействие любого медиатора с рецептором-каналом описывается двухступенчатой схемой на первом этапе происходит быстр е связывание медиатора (см. рис. 9.7, 13) и рецептора с образованием нерабочего пре-комплекса (см. рис. 9.7,2), а последний относительно медленно изоме-ризуется в активный комплекс (см. рис. 9.7, 5) с открытым каналом. Двухступенчато взаимодействуют с рецепторами также модуляторы, например флунитразепам с БДР [412]. [c.145]

Данные о функционировании глутаминовой и аспарагиновой аминокислот в качестве возбуждающих нейромедиаторов позвоночных и членистоногих довольно обстоятельны, хотя для глутамата они гораздо убедительнее. Известны мощные нефизиологические агонисты этих медиаторов, такие, как каиновая кислота — нейротоксин из японской водоросли, являющийся структурным аналогом глутамата (рис. 8.26). Отмечена также высокая концентрация глутамата во всей центральной нервной системе, и полагают, что он представляет собой наиболее распространенный возбуждающий медиатор. [c.232]

Фрагменты постсинаптической мембраны проявляют одно важное свойство, использование которого помогает переброспть мост понимания между физиологией интактного организма и его биохимией. Они легко образуют замкнутые везикулы (не путать с синаптическими везикулами, содержащими пресинаптическпй медиатор), которые сохраняют основные биологические свойства мембраны так, например, поток ионов через мембрану активируется ацетилхолином и другими агонистами и ингибируется а-нейротоксинами и другими антагонистами. В эти везикулы вводили суспензию разбавляли физиологическим буфером, взятую через известные промежутки времени аликвоту отфильтровывали с тем, чтобы измерить количественно выход радиоактивности (рис. 9.9). Если растворяющий буфер содержал агонист, выход 2 Na+ увеличивался. Зависимость доза — ответ, построенная по полученным данным, была очень близка кривой, полученной при измерениях in vivo. [c.261]

Это описание не проясняет, однако, вопроса о механизме действия -адренэргической системы, оно только переносит одну из стадий процесса внутрь клетки. Остаются вопросы какую роль играет сАМР и как он опосредует физиологическое действие р-адренэргических агонистов Со времени основополагающих работ Сазерленда сАМР известен как вторичный мессенджер-в гормонально- (а не нервно-) стимулируемых тканях, а поскольку становилось известным все большее количество нейромедиаторов с опосредованным сАМР регуляторным действием, появилась необходимость в гипотезе, общей и для гормона, и для медиатора. Грингард предложил такую гипотезу несколько лет назад, и с тех пор она получает все больше экспериментальных подтверждений [13, 14]. [c.273]

Имеется несколько структурных аналогов возбуждающего медиатора глутамата, которые являются конвульсантами, а при более высоких концентрациях — нейротоксичными агентами. Один из наиболее мощных агонистов — каиновая кислота (рис. 8.26) она используется для создания специфических очагов поражения (с. 232), но не конкурирует с глутаматом за общий рецептор. [c.296]

До недавнего времени изучение рецепторов осуществлялось лищь косвенным образом. Различные соединения испытывали на способность стимулировать или блокировать биологический процесс. По результатам судили о структурных характеристиках, необходимых для взаимодействия с данным рецептором. В последние 10—15 лет благодаря использованию радиоактивных молекул были разработаны более действенные методы, облегчающие оценку структурных параметров, необходимых для связывания рецептора. При выделении и изучении рецепторов успепшо применялись физико-химические методы (ЯМР, спектроскопия). В результате было установлено существование двух типов агентов, взаимодействующих с рецепторами, а именно агонистов и антагонистов. Агонисты — это соединения, вызывающие биологическую реакцию. К этой группе относятся природные гормоны и медиаторы, а также лекарственные средства, полученные химическим путем. Антагонисты, напротив, блокируют биологическую реакцию, присоединяясь к рецептору и препятствуя выполнению им своих функций. [c.97]

Далее возникает вопрос, соответствуют ли эти независимые участки связывания самого глутамата тем рецепторным компонентам на мембране нейрона, которые способны вызывать физиологический ответ клетки на данный медиатор. Оказалось, что сродство и константа диссоциации, полученные экспериментальным биохимическим методом, находятся в пределах физиологических концентраций действия Ъ-глутамата на нейроны позвоночных. Такие показатели реакции связывания нейромедиатора, как насыщаемость и обратимость, соответствуют аналогичным свойствам глутаматного рецептора, регистрируемым с помощью электрофизиологических методов. Более того, чувствительность к ряду известных агонистов и антагонистов, таких как КМОА, каинат, квисквалат и другие, бьша сходна с физиологическими ответами. Следует упомянуть, что характер связывания нейромедиатора в присутствии ионов Ка существенно отличается от рецепторного взаимодействия и коррелирует с параметрами высокоаффинного поглощения Ь-глутамата клетками, регистрируемыми физиологически. Все это иллюстрирует пути оценки параметров связьшания нейромедиатора и специфические трудности, возникающие при такой оценке. [c.266]

Сведения, касающиеся участия дофамина в регуляции процессов памяти, неоднозначны. По некоторым данным, он, как и норадреналин, может стимулировать выработку условных реакций с о.-рицательным подкреплением. В работах Г.Маттиеса было показано, что дофамин и его агонисты при инъекции в гиппокамп ускоряют выработку условной реакции в лабиринте с болевым подкреплением. Им же было показано, что этот медиатор стимулирует включение лейцина и фукозы в белки гиппокампальных нейронов, а также снижает фосфорилирование белка В-50 и усиливает фосфорилирование фосфоинозитолди-фосфата в клетках гиппокампа. Учитывая сказанное, есть основания считать, что дофамин участвует в регуляции синаптических процессов, связанных с фиксацией следов памяти. [c.401]

Действие веществ, взаимодействующих с рецептором медиатора, может быть двояким. Одни из них вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны, подобно медиатору, т. е. они имитируют действие медиатора. Такие лиганды называют агонистами или миметиками. Другие, присоединяясь к рецептору, не вызывают в нем изменений, обеспечивающих проведение импульса с другой стороны, они блокируют присоединение медиатора — это антагонисты, или литики. [c.544]

Реакции фосфорилирования катализируются соответствующими фосфатиднлинозитхиназами. реакции дефосфорилирования — фосфатидили-нозитэстераэами. Реакция, опосредуемая Са-зависимой фосфодиэстеразой (ФДЭ), активируется после связывания агониста (гормона, медиатора) с клеточным рецептором Н и — остатки жирных кислот, знаком <+ показано активирующее воздействие [c.12]

Процесс выделения медиатора в синаптическую щель подвержен тонкой регуляции, связанной с активацией различных пресинаптических рецепторов. При этом модуляции могут быть подвержены пресинаптический кальциевый и калиевый токи, поглощение Са + во внутриклеточные резервуары и выброс этого катиона в цитоплазму. Под действием аг-адренергических и мускариновых агонистов, а также опиоидов, пуринов и простагландинов выход медиаторов подавляется, активация пресинаптических рецепторов Ра-адренергическими агонистами и ангиотензином усиливает их выброс. Во многих случаях тормозящий эффект обусловлен гиперполяризацией мембраны за счет увеличения ее калиевой проводимости. [c.101]

Необходимо учитывать возможность снижения чувствительности рецепторов (десенси-тизация). Снижение её бывает гомологическим или гетерологическим. Гомологическую десен-ситизацию вызывают агонисты рецепторов, снижая их чувствительность к специфическому медиатору. При гетерологической десенситизации чувствительность рецептора снижается в результате опосредованного на него влияния. Классическим примером гетерологической де-сенситизации считают понижение чувствительности р-адренорецепторов при длительном при-менении антидепрессантов и уменьшение их реактивности на введение р-адреностимуляторов. [c.56]

Терапевтический эффект ингаляционных глюкокортикоидов связан с их влиянием на клетки и медиаторы воспаления. Эти препараты уменьшают количество лейкоцитов в бронхиальном секрете, стабилизируют мембраны клеток и препятствуют отёку подслизистого слоя бронхиальной стенки. Ингаляционные глюкокортикоиды повышают активность эндопептидазы (фермента, разрушающего медиаторы воспаления), уменьшают количество эозинофилов в бронхиальной стенке, способны подавлять реакции гиперчувствительности замедленного типа без влияния на В-лимфо-циты. Кроме того, они потенцируют действие агонистов р-адренорецепторов на р2-адренорецепторы (вследствие повышения чувствительности, в том числе сниженной из-за чрезмерного применения р2-адреностимуляторов, а также вследствие увеличения плотности рецепторов). [c.408]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология