Инсулин связывание с рецепторами

Рис. 12-25. Размеры и локализация каталитических доменов некоторых протеинкиназ, рассмотренных в этой главе. Во всех случаях каталитический домен (выделен цветом) состоит примерно из 250 аминокислотных остатков и имеет сходную аминокислотную последовательность это позволяет предполагать происхождение их всех от общего предшественника. Три представленные здесь тирозин-специфические киназы-трансмембранные белки-рецепторы, которые при связывании специфического внеклеточного лиганда активируются и фосфорилируют ряд белков внутри клетки (в том числе и самих себя) по остаткам тирозина. Обе цепи рецептора инсулина кодируются одним геном, продукт которого - белок-предшественник - расщепляется на две цепи, связанные дисульфидными мостиками. Внеклеточная часть рецептора PDGF, по-видимому, сложена в пять иммуноглобулиноподобных доменов - возможно, этот белок относится к суперсемейств> иммуноглобулинов (разд. 18.6.20). Регуляторные субъединицы А-киназы (см. рис. 12-27) и киназы фосфорилазы (см. рис. 12-31), в норме

Рецепторы инсулина были обнаружены на поверхности клеток печени, скелетных мышц, а также клеток жировой ткани (адипоцитов). Эти рецепторы были выделены из клеточных мембран и очищены. Выделенный рецептор инсулина является специфическим гликопротеином, который очень прочно связывает инсулин. Число рецепторов инсулина на поверхности клетки меняется в зависимости от условий обмена веществ показано также, что они обладают высокой скоростью оборота. Несмотря на интенсивные исследования, проводящиеся на протяжении многих лет, до сих пор не удается обнаружить вторичный посредник, высвобождаюиршся при связывании инсулина с его рецепторами. Известно лишь, что в механизме, запускающем действие инсулина, важную роль играют внутриклеточные ионы Са принци- [c.798]

После связывания инсулина с рецептором возможны два типа эффектов быстрые (секунды-минуты) — трансмембранный транспорт, фосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов, транскрипция генов медленные (часы) — синтез белков, репликация ДНК, пролиферация клеток. Основные эффекты инсулина представлены в таблице [c.390]

При связывании инсулина с рецептором происходит следующее повышается трансмембранный перенос в клетку глюкозы, аминокислот, катионов, жирных кислот изменяется конформация комплекса инсулин — рецептор , и этот комплекс проникает внутрь клетки (интернализация) генерация одного или нескольких сигналов в виде вторичных посредников, в качестве которых может выступать и сам инсулин, а также ионы кальция, циклические нуклеотиды, перекись водорода, отщепленные от мембраны пептиды, продукты метаболизма фосфатидилинозитолов, моновалентные катионы, тирозинкиназа. [c.390]

Имеются примеры ионных регуляторных комплексов, в которых рецептор и ионный канал, по-видимому, находятся в разных молекулах. Так, некоторые ацетилхолиновые рецепторы, найденные в нейронах Aplysia, после связывания с ацетилхолином увеличивают натриевую проводимость. Другие ацетилхолиновые рецепторы того же организма вызывают быстрое возрастание проводимости ионов хлора, тогда как третьи — медленное возрастание калиевой проницаемости [6]. Если принять, что связывающий компонент этих рецепторов один и тот же, что никак не доказано, то он должен действовать в комбинации то с калиевыми, то с натриевыми, то с хлорными каналами [7]. Хотя такие комбинации и казались постоянными, следующие наблюдения привели к выдвижению гипотезы плавающего , или мобильного , рецептора. Согласно этой гипотезе рецепторы не связываются в постоянные комплексы, а плавают в мембране и взаимодействуют с различными активными структурами транспортными системами, ферментами и т. д. (рис. 9.6). Имеется, например, только один тип рецептора для инсулина, который, однако, раздельно регулирует целый ряд мембранных функций транспорт глюкозы, аденилатциклазную, фосфодиэсте-разную, Ка+,К+-АТРазную, Са +-ЛТРазную активности, а также транспорт аминокислот. Напротив, в жировых клетках крыс имеются, по крайней мере, восемь различных рецепторов, и все они регулируют аденилатциклазную активность. Связывание [c.255]

Связывание инсулина с рецептором приводит [c.548]

ИФР I), эпидермального фактора роста (ЭФР) и липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в целом сходны с рецептором инсулина (см. рис. 51.16). Рецепторы других полипептидных гормонов охарактеризованы хуже, но, основываясь на их чувствительности к ряду пептидаз и протеолитических ферментов, полагают, что они имеют общий белковый компонент. Во многих случаях для связывания гормона необходимы, по-видимому, интактные дисульфид-ные связи, фосфолипид и углеводные компоненты. [c.154]

Приведенные в разд. 3.2 данные о сходстве антигенного строения активных центров ряда изученных к настоящему времени рецепторов, с одной стороны, и антител к тем же лигандам — с другой, согласуются с изложенной выще гипотезой. Однако оставался вопрос, на который еще не было получено ответа. Как известно, гормоны белковой природы (например, инсулин) и еще более сложные по строению белки, каким является lq-компо-нент комплемента, имеют различные по строению антигенные детерминанты. При изучении рецепторов нелимфоидных клеток, распознающих такие сложные по строению лиганды, как перечисленные белки, невозможно достаточно простыми средствами строго доказать, действительно ли одни и те же структуры в молекуле лиганда распознаются клеточным рецептором и антителами к тому же лиганду, так как к каждой антигенной детерминанте этого лиганда образуется особое по специфичности антитело. При сравнении строения активных центров рецептора сложного по строению лиганда, с одной стороны, и антитела к одной из детерминант этого лиганда — с другой, недостаточно установить факт конкуренции за лиганд рецепторного белка и антиидиотипического антитела. Следует считаться с тем, что рецептор через свой активный центр может распознать значительно больший по величине участок молекулы лиганда, нежели активный центр сравниваемого антитела. Антиидиотипическое антитело и в этом случае может создать стерическое препятствие для связывания рецептором лиганда. Вот почему для более строгого доказательства обсуждаемой гипотезы необходимо обнаружить на нелимфоидных клетках рецепторы, способные распознавать простые по строению гаптены, и изучить строение активных центров таких рецепторов, сопоставив его со строением активных центров антитела к тому же простому гаптену. [c.53]

Инсулин представляет собой небольшой полипептид, состоящий из 51 аминокислотного остатка. Первичная структура инсулина (рис. 3.28) была установлена в 1950 г. Фредом Сэнгером в Кембридже. Этот гормон вьщеляется в ответ на повышение концентрации глюкозы в крови выше 90 мг% (т. е. 90 мг/100 мл). Инсулин переносится плазмой крови в связанной с Р-глобули-ном форме и действует на все органы, хотя наиболее сильное действие он оказывает на печень и мышцы. Связывание инсулина с рецепторами наружной клеточной мембраны ведет к изменению ее проницаемости и активации ряда ферментных систем. Это вызывает в клетке следующие эффекты [c.348]

Таблица 51.6. Связывание инсулина, ИФР-1 и ИФР-2 с различными рецепторами

Резервные рецепторы были выявлены при изучении ответа на некоторые полипептидные гормоны полагают, что они служат как средством увеличения чувствительности клетки-мишени к низким концентрациям гормона, так и резервуаром рецепторов. Представление о резервных рецепторах относится к категории рабочих гипотез оно может корректироваться в зависимости от того, какой аспект действия гормона и на какой ткани подвергается изучению. Например, на клетках гранулезы получено прекрасное совпадение между связыванием гормона и синтезом сАМР (когда какие-либо гормоны активируют аденилатциклазу, резервных рецепторов, как правило, не обнаруживается) в то же время стерои-догенез в этих клетках (сАМР-зависимый процесс) имеет место уже в условиях, когда занято менее 1Уо рецепторов (см. эффекты 1 и 2, рис. 43.3, В). Для того чтобы в клетках печени произошла дерепрессия транскрипции гена фосфоенолпируваткиназы, достаточно, чтобы было занято существенно менее 1 % рецепторов инсулина с другой стороны, на тимоцитах обнаружена высокая степень корреляции между связыванием инсулина и транспортом аминокислот. Примерами диссоциации между уровнем связывания рецепторов и выраженностью биологического эффекта может служить влияние катехоламинов на [c.152]

В 1959 г. было установлено, что животные, в пище которых нехватает хрома, плохо растут и живут недолго. Для таких животных характерна также пониженная толерантность к глюкозе , выражающаяся в том, что глюкоза, вводимая в кровь, выделяется в два раза медленнее, чем в норме . Это состояние по существу не отличается от состояния, вы.званного нехваткой инсулина. При фракционировании дрожжей удается выделить хромсодержащий фактор толерантности к глюкозе, который представляет собой комплекс, содержащий ионы Сг +, никотиновую кислоту и аминокислотьГ. Есть основания считать, что хром, содержащийся в факторе толерантности к глюко.зе, реагирует с инсулином и каким-то образом усиливает его действие - . В соответствии с этим предположением находится тот факт, что обычное содержание хрома в сыворотке крови, которое составляет приблизительно 0,03 мМ, резко снижается при введении в кровь глюкозы. Это свидетельствует о том, что хром активно используется в процессе углеводного метаболизма, осуществляя, по-видимому, связывание инсулина с рецепторами клеточных мембран. Уменьшение содержания хрома в сыворотке крови при острых инфекциях (несмотря на увеличение содержания инсулина) указывает на то, что метаболизм хрома у человека заслуживает пристального внимания. [c.506]

При связывании инсулина с рецептором происходят следующие события I) изменяется конформация рецептора, 2) рецепторы связываются друг с другом, образуя микроагрегаты, пятна (pat hes) или нашлепки, 3) рецептор подвергается интернализации и 4) возникает какой-то сигнал. Значение конформационных изменений рецептора не известно, но интернализация, вероятно, служит средством регуляции количества и кругооборота рецепторов. В условиях высокого содержания инсулина в плазме, например при ожирении или акромегалии, число инсулиновых рецепторов снижается и чувствительность тканей-мишеней к инсулину уменьшается. Такая снижающая регуляция обусловлена потерей рецепторов в результате их интернализации, т.е. процесса проникновения инсулин-рецепторных комплексов в клетку путем эндоцитоза с помощью покрытых клатрином пузырьков (см. гл. 41). Снижающая регуляция объясняет отчасти инсулинорезистентность при ожирении и сахарном диабете II типа. [c.260]

Активация гликогенсинтазы инсулином в скелетной мышце, по-видимому, связана с ингибированием КГС-3 (разд. 4.7.3), однако молекулярный механизм этого процесса не ясен. Возможно, связывание инсулина с рецептором приводит к образованию медиатора (отличного от сАМР или Са +), который ингибирует КГС-3. В последнее время накапливается все больше данных, что рецепторами некоторых гормонов, стимулирующих рост, например фактора роста эпидермиса (ФРЭ), а также инсулина служат протеинкиназы, которые активируются при взаимодейстии с этими гормо- [c.100]

Наиболее вероятной в настоящее время представляется мембранная локализация первичного действия почти всех белковых гормонов, включая инсулин. Получены доказательства существования специфического рецептора инсулина на внешней плазматической мембране почти всех клеток организма, а также образования инсулинрецепторного комплекса. Рецептор синтезируется в виде предшественника — полипептида (1382 аминокислотных остатка, мол. масса 190000), который далее расщепляется на а-и -субъединицы, т.е. на гетеродимер (в формуле со,— ,), связанные дисульфидными связями. Оказалось, что если а-субъединицы (мол. масса 135000) почти целиком располагаются на внешней стороне биомембраны, выполняя функцию связывания инсулина клетки, то -субъединицы (мол. масса 95000) представляют собой трансмембранный белок, выполняющий функцию преобразования сигнала (рис. 8.1). Концентрация рецепторов инсулина на поверхности достигает 20000 на клетку, и период их полужизни составляет 7—12 ч. [c.270]

Ряд редких состояний иллюстрирует важные особенности действия инсулина. У некоторых людей образуются антитела к рецепторам инсулина. Эти антитела предотвращают связывание инсулина с рецептором, и в результате у таких лиц развивается синдром тяжелой инсулинорезистентности (см. табл. [c.263]

Связывание инсулина весьма чувствительно к водородному показателю среды. При изменении- pH внеклеточной жидкости от 7,4 до 7,0 (это реальное за- Рецепт кисление, происходящее при голодании или диабете вследствие образования кетоновых тел — ацетоацетата и оксибутирата) связывание инсулина с рецептором снижается на 50%. На примере инсулиновых рецепторов мы рассматривали явление отрицательной кооперативности (см. раздел 3.2). Когда гормонсвязывающие участки пустые , они все имеют высокое сродство к гормону, когда оккупированные — их сродство к гормону низкое (см. рис, 47). Этот способ регуляции также реализуется через изменение ксйнстаиты сродства. [c.155]

Инсулин влияет также на синтез белков, изменяя, по-видимому, скорость трансляции. После инкубации с инсулином в клетках происходит фосфорилирование рибосомального белка 65 с молекулярным весом 31 ООО. Фосфорилирование этого белка достигает максимума уже спустя 5 мин после инкубации клеток с инсулином. Этот процесс коррелирует с ускорением транспорта глюкозы, однако весьма вероятно, что он имеет отношение и к белковому синтезу. Фосфорилирование рибосомального белка подавляется антителами на инсулин, но ускоряется антителами на инсулиновый рецептор. Циклические нуклеотиды и a не имитируют этого эффекта. В то же время, экстракт из клеток,, преинкубированных с инсулином, также вызывает фосфорилирование белка 65. Возможно, при связывании инсулина с рецептором в клетке образуются неизвестные пока посредники ( вторичные мессенджеры ). Существует предположение, что под действием инсулина от рецептора отщепляется фрагмент (короткий пептид), который покидает плазматическую мембрану, проникает в цитоплазму и осуществляет свое регуляторное влияние на внутриклеточные структуры. Нельзя исключить и того, что инсулин вызывает выход протеинкиназы из мембраны и последующее взаимодействие с рибосомой. [c.172]

На внешней поверхности мембран имеются специфические распознающие участки, функции которых состоят в распознавании определенных молекулярных сигналов. Например, именно посредством мембраны некоторые бактерии воспринимают незначительные изменения концентрации питательного вещества, что стимулирует их движение к источнику пищи это явление носит название хемотаксиса. На внешней поверхности мембран животных клеток есть также участки, узнающие другие клетки того же типа и тем самым способствующие связыванию клеток друг с другом в процессе формирования тканей. Распознающие участки еще одного типа служат специфическими рецепторами гормонов. Так, определенные участки на поверхности клеток печени и мьппц распознают и связывают такие гормоны, как инсулин, глюкагон и адреналин. Связавшие гормон рецепторные участки передают через мембрану сигналы, которые поступают во внутриклеточные ферментативные системы и регулируют их активность. Кроме того, на поверхности клеток имеются особые участки, спе- [c.349]

Аналогичная проблема возникает в случае инсулина. В растворе гексамер инсулина находится в равновесии с димерами и мономерами. Поскольку димер, по-видимому, важен для связывания с рецепторами гормона, его необходимо идентифицировать. Судя по величинам, приведенным в табл. 5.5, прочность обоих возможных димеров не должна сильно различаться. Однако димер ОР помимо несколько более прочного контакта образует антипарал-лельную р-структуру. Поэтому можно считать, что в растворе присутствует именно этот димер [259]. [c.123]

Связывание глюкагона с рецепторами на мембране клеток печени активирует аденилатциклазу и ведет к образованию цАМФ. Действие глюкагона сходно с действием адреналина в обоих случаях цАМФ акгивирует ферменты фосфорилазы, которые катализируют расщепление гликогена до глюкозы (см. рис. 17.48). В мышцах глюкагон не запускает этот процесс. Регуляция его выделения как и вьщеления инсулина основана на механизме отрицательной обратной связи, только реагируют не 3-, а а-клетки и не на повышение уровня глюкозы, а на его понижение. [c.349]

Главное действие некоторых гормонов направлено на плазматическую мембрану клеток-мишеней. Под термином рецептор обычно понимают компоненты плазматических мембран, которые вовлечены во взаимодействие с данным гормоном. Они, ио-види-MOiMy, локализованы исключительно на поверхности мембранных клеток. Для того чтобы выяснить действие гормонов на молекулярном уровне, необходимо очистить и идентифицировать эти специфические мембранные рецепторные структуры, количество которых в тканях очень мало по сравнению с другим присутствующим материалом. Например, концентрация рецептора глюкагона в мембранах клеток печени очень низка и составляет 2,6 пмоль в 1 мг белка [30]. При столь малых количествах взаимодействие с иммобилизованными гормонами должно быть очень эффективным, чтобы обеспечить прочное связывание крупных мембранных фрагментов. Взаимодействие гормонов с их комплементарными рецепторами специфично и характеризуется высоким сродством. Константа диссоциации для глюкагона равна 10 —10 ° моль/л, для инсулина—5-10 " моль/л, а для норэпи-нефрина—10 —10 моль/л [35]. Очень трудно выделять такие малые количества стандартными методами. Использование биоспецифической хроматографии а высокоэффективных иммобилизованных рецепторах позволяет избирательно концентрировать [c.122]

В последнее время появились данные о том, что аденилатциклазная система может активироваться не только при стимуляции рецепторов, связанных с G-белками, но и при активации рецепторов, имеющих собственную тирозинкиназную активность (рецепторы инсулина и эпидермального фактора роста) (Плеснева и др., 1996). Так, в цитоплазматическом домене -субъединицы инсулинового рецептора выявлены два участка связывания с Gj и G, белками (Шпаков, 1996). [c.15]

А. Рецептор инсулина. Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопро-теиновым рецептором на поверхности клетки-мишени. Различные эффекты этого гормона (рис. 51.15) могут проявляться либо через несколько секунд или минут (транспорт, фосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов, синтез РНК), либо через несколько часов (синтез белка и ДНК и клеточный рост). [c.259]

В последнее время появились данные о том, что рецептор инсулина может взаимодействовать с гетеротримерными С,- и С -белками. В тирозинкиназном домене рецептора инсулина идентифицирован фрагмент (аминокислоты 1135-1156), с которым связываются С-белки. Этот фрагмент содержит 3 остатка тирозина, которые подвергаются аутофосфорилированию. На адигюцитах крысы обнаружено, что инсулин стимулирует связывание С,-белка (с мол. массой 41 кДа) с рецептором инсулина (Jo et al., 1993). [c.60]

Кроме того, накапливается все больше данных о важной роли актиновых филаментов в распространении сигналов, запускаемых связыванием инсулина со своим рецептором в мембране (Tsakiridis et al., [c.60]

В клетках млекопитающих недавно был обнаружен другой тип передачи сигнала. В этой сигнальной системе роль второго посредника играет инозитол-трифосфат (рис. 42.21) его внутриклеточная концентрация регулируется внеклеточными сигналами, опосредованными трансмембранным рецептором. На поверхности большинства клеток млекопитающих располагаются специфические рецепторы для целой группы белков—факторов роста, таких, как инсулин, эпидермальный фактор роста и фактор роста, происходящий из тромбоцитов. При связывании соответствующей молекулы эффектора с рецептором на цитоплазматической стороне мембраны стимулируется киназная активность, присущая интегральному компоненту трансмембранной молекулы рецептора. Под действием этой активности происходит фосфорилирование фосфатидилинозитола до фосфатидилинозитол-4-фосфата, а последнего до фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата. Интересно, что некоторые онкогены, экспрессия которых может приводить к малигнизации клеток, также индуцируют киназную активность, приводящую к образованию таких полифосфатидилинозитидов (гл. 57). [c.145]

В действии гормонов участвуют еще несколько протеинкнназ. Роль некоторых из них показана на рис. 44.5 и в последующих разделах этой главы. Киназы, зависимые от эпидермального фактора роста и инсулина, уникальны тем, что эта ферментативная активность локализована в рецепторе гормона и проявляется при связывании лиганда с рецептором (см. гл. 51). Другая их особенность состоит в том. что они фосфорилируют преимущественно остатки тирозина, что редко встречается в клетках млекопитающих. Какую роль эти ассоциированные с рецептором киназы играют в механизме действия гормона, пока не ясно, но можно предположить, что гормон запускает каскад реакций фосфорилирования, причем один либо несколько продуктов этого каскада служат внутриклеточными посредниками. [c.164]

Инсулиновый рецептор подробно исследован с помощью биохимических методов и технологии рекомбинантных ДНК. Он представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц (а и р) в конфигурации а -Р , связанных между собой дисульфидными мостиками (рис. 51.15). Обе субъединицы содержат много гликозильных остатков. Удаление сиаловой кислоты и галактозы снижает как способность связывать инсулин, так и активность этого гормона. Каждая из гликопротеиновых субъединиц обладает особой структурой и определенной функцией. а-Субъединица (мол. масса 135000) целиком расположена вне клетки, и связывание инсулина, вероятно, осуществляется с помощью богатого цисти-ном домена. Р-Субъединица (мол. масса 95000)— трансмембранный белок, выполняющий вторую важную функцию рецептора (гл. 44), т. е. преобразова- [c.259]

В центре внимания современных исследователей лежит тот факт, что инсулиновый рецептор сам является ферментом, чувствительным к инсулину, поскольку при связывании инсулина он подвергается аутофосфорилированию. Эта функция осуществляется Р-субъединицей, которая, действуя как протеинкиназа, переносит у-фосфат с АТР на остаток тирозина в Р-субъединице. Инсулин повышает этой ферментативной реакции, а двухвалентные катионы, особенно Мп +, снижают для АТР. [c.261]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология