Мутации и ретинобластома

Существуют семьи с доминантно наследуемыми злокачественными и незлокачественными опухолями. Среди них такие часто встречающиеся наследственные заболевания, как нейрофиброматоз, полипоз и ретинобластома (18020), или злокачественная глазная опухоль у новорожденных и маленьких детей. В литературе описаны ненаследственная и наследуемая по доминантному типу ретинобластомы. Механизм доминантного наследования ретинобластомы уникален, возможно, сходным механизмом можно объяснить и данные по другим опухолям, которые наследуются подобным образом. В противоположность спорадической ретинобластоме при ее наследственной разновидности происходит передача единичной мутации в клетках зародышевого пути от одного из родителей (разд. 5.1.6). Эта мутация сама по себе не вызывает ретинобластомы, хотя мутантными оказываются все ретинальные клетки. Если идентичный участок 13-й хромосомы, унаследованной от другого родителя, функционирует нормально, опухоль не образуется. [c.125]

Для мышечной дистрофии Дюшенна (31020) известно по крайней мере 11 оценок частот мутаций, полученных из данных о разных популяциях. Как и в случае ретинобластомы, проблемы, связанные с идентификацией заболевания, преодолеваются довольно легко. Диагноз может быть поставлен без особых затруднений [1221]. Применение непрямого метода в данном случае, очевидно, вполне обосновано. Больные никогда не имеют детей. Следовательно, против этой мутации действует очень сильный отбор. По порядку величины все десять оценок удивительно хорошо согласуются друг с другом [c.166]

Некоторые доминантные мутации обнаруживают слабый эффект отцовского возраста. Пенроуз [1590] отметил, что не все доминантные мутации проявляют сильный эффект отцовского возраста. К заболеваниям, для которых этот эффект выражен гораздо слабее, относится такая хорошо изученная болезнь, как двусторонняя ретинобластома [1683]. В числе других-туберозный склероз, нейрофиброматоз и несовершенный остеогенез. На рис. 5.20 приведены данные о соответствующих частотах мутаций. Для трех последних из вышеупомянутых болезней увеличение частот с возрастом отцов не достоверно однако обнаружен достоверный эффект порядка рождения, свидетельствующий все-таки в пользу гипотезы о влиянии отцовского возраста. Сравнение рисунков 5.18 и 5.20 приводит к обоснованному выводу о гетерогенности доминантных мутаций в отношении эффекта отцовского возраста. Вероятно, есть разные типы мутаций одни обнаруживают сильный отцовский эффект, а другие-слабый или вообще его не проявляют. Из факта существования эффекта отцовского возраста для летальных или полулетальных мутаций Х-сцепленных генов следуют важные выводы. Если предположить, что в поколении дедов мутации происходили чаще, чем в поколении отцов, можно ожидать, что эффект отцовского возраста будет часто обнаруживаться на дедах пробандов по материнской линии. [c.177]

Две мутационные стадии при наследственной форме заболевания. Предполагается, что становление наследственной формы болезни происходит в два этапа. На первом этапе мутирует половая клетка. Эта мутация приводит к таким изменениям хромосомной структуры, которые увеличивают риск возникновения соматической мутации. Мутация в соматической клетке трансформирует одну или несколько измененных клеток в клетки ретинобластомы. [c.211]

Для возникновения ненаследственной ретинобластомы необходимы, как принято считать, две соматические мутации на первой стадии клетка может превратиться в потенциальную клетку ретинобластомы в результате ее состояние может теперь стать идентичным состоянию любой клетки наследственной ретинобластомы. Это означает, что опухоль развивается только в том случае, если за первой стадией следует вторая, возможно эквивалентная одному из этапов, необходимых для становления наследственной формы заболевания. [c.211]

Даже если бы этот вывод оказался справедливым для большинства случаев, это не решило бы проблему проявления мутации лишь в немногих клетках из тех, что ее содержат. Какую-то ясность в этот вопрос могут внести молекулярно-биологические исследования (разд. 2.3) [1389 1414 1476] с использованием полиморфизма рестрикционных фрагментов ДНК, тесно сцепленных с геном ретинобластомы. Согласно полученным данным, решающая стадия протекает в гомологичной хромосоме, несущей нормальный аллель. Иногда рестрикционные маркеры, унаследованные от одного из родителей, в раковых клетках полностью отсутствовали, что свидетельствует об исчезновении хромосомы, полученной от этого родителя, и ее замещении второй копией хромосомы, несущей мутантный ген ретинобластомы в других случаях к тому же следствию - переводу мутации в гомозиготное состояние - приводят рекомбинационные события, в которых принимает участие только часть нормальной хромосомы (рис. 5.37, 5.38). Значение этого результата, по-видимому, выходит за рамки частного [c.212]

Это значит, что частота ретинобластомы возросла с 1 25000 до 1 10000, т.е. на 150%. Кроме того, до ослабления отбора наследственными являлись около 30% случаев, тогда как при новом состоянии равновесия наследственными окажутся уже 72%. Это равновесие устанавливается относительно быстро (рис. 6.9) через 9 поколений частота наследственной ретинобластомы увеличилась более чем в 4 раза по сравнению с соответствующей частотой до ослабления отбора (при равновесии X = 5,95 Хд). На рис. 6.9 приведены также расчеты для двух альтернативных случаев 2 = 0,4 и 2 = О, т. е. отбор отсутствует. В последнем случае частота возрастает линейно и равновесие не устанавливается. Можно все же надеяться, что теоретически рассчитанные частоты на станут фактическими, естественный отбор будет частично заменен искусственным, благодаря генетическому консультированию и добровольному контролю над рождаемостью, осуществляемому носителями данной мутации. [c.299]

Пример наследственная и спорадическая ретинобластома. Как отмечалось в разд. 5.1.6, ретинобластома, врожденная глазная опухоль у маленьких детей, проявляется либо как доминантное заболевание примерно с 90%-ной пенетрантностью, либо как спорадический случай, вероятно, вследствие соматической мутации. В последнем случае оба родителя (и все другие члены семьи) не поражены, и генетический риск для ребенка не выше, чем частота в общей популяции, т. е. около 1 15 ООО -1 25 ООО. Кроме того, соматическая мутация всегда приводит к односторонней ретинобластоме. Однако среди всех спорадических случаев примерно 10 /о вызываются мутацией, возникшей в гаметах одного из родителей. В таких случаях родители и другие члены семьи также не поражены, но для каждого ребенка пробанда со спорадической односторонней ретинобластомой риск иметь опухоль составляет уже около 45% (90%-ная пенетрантность при 50%-ном сегрегационном отношении). Рассмотрим следую- [c.232]

Рис. 21-29. Генетические механизмы возникновения ретинобластомы. При наследственной форме болезни все клетки тела лишены одной из двух (в норме) функциональных копий гена-супрессора опухолевого роста, и при потере или инактивации оставшейся копии в результате соматической мутации в какой-либо из клеток, та может дать начало опухоли. При не наследстве иной форме все клетки исходно содержат обе функциональные копии данного гена, и опухоль образуется лишь в том случае, если обе копии утеряны или инактивированы — для этого необходимо совпадение

Размножение нормальных клеток регулируется ингибирующими и стимулирующими молекулами, которые являются соответственно продуктами генов-супрессоров опухолевого роста и протоонкогенов. Проявление раковых свойств у клетки может быть результатом как потери или инактивации обеих клеточных копий гена-супрессора, так и амплификации или гиперактивации одной из двух копий протоонкогена Наследуемые нарушения пролиферативного контроля могут быть вызваны также внедрением в клетку чужеродного вирусного генетического материала. Ретровирусы могут сами становиться онкогенными, захватывая копию клеточного протоонкогена клетки-хозяина и превращая его в онкоген они могут также создавать онкоген в клетке, действуя как инсерционный мутаген и внедряясь в ее геном рядом с протоонкогеном. Хотя полагают, что большинство онкологических заболеваний у человека вызывается не вирусами, обнаруживаемые в опухолевой ДНК мутации часто затрагивают те же протоонкогены, что и найденные при изучении ретро-вирусов. Способы превращения протоонкогенов в онкогены в опухолях у человека включают точковые мутации, амплификацию генов, а также хромосомные транслокации, которые могут привести к нарушению контроля экспрессии этого протоонкогена или к его соединению с другим геном с последующим синтезом нового белка. Подобно этому, гены-супрессоры опухолевого роста могут быть функционально утеряны в результате мутаций самого разного характера люди, унаследовавшие от родителей делецию или дефектную копию одного из таких генов, могут проявить выраженную предрасположенность к определенному типу рака, что демонстрирует пример с ретинобластомой. Молекулярнобиологический анализ опухолевых клеток от больных, страдающих одной из наиболее распространенных форм рака, выявил сложный и неоднородный спектр генетических повреждений, включая и активацию онкогенов и потерю генов-супрессоров опухолевого роста. Эти данные являются отражением случайного характера эволюционного процесса, в ходе которого возникает рак, и говорят о том, что каждая злокачественная опухоль, с молекулярной точки зрения уникальна. [c.481]

Но если в гомологическом участке одной из ретинальных клеток происходит соматическая мутация, пораженными оказываются оба аллельных локуса. Это приводит к наследственной ретинобластоме. Таким образом, в данном случае наследуется мутация, фенотипически никак не проявляющаяся во всех ретинальных клетках. Вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока-до 90%. В результате возникает гомозиготная мутантная клетка, это приводит к злокачественной пролиферации и в конечном счете к ретинобластоме. Важно помнить, что в действительности наследуется рецессивный аллель, который вызывает патологию только после перехода в гомозиготное состояние вследствие соматической мутации гомологичного аллеля. [c.126]

Другой механизм возникновения опухолей-гомозиготизация, обнаруженная в случае ретинобластомы, опухоли Вилмса и других эмбриональных опухолей, обусловлена сочетанием герминативной мутации и соматической мутации или перестройки, произошедшей в отдельной соматической клетке. Возможно, этот механизм более универсален и действует при образовании других опухолей (раздел 5.1.6.4). [c.218]

Ослабление отбора против ретинобластомы. Ретинобластома-это злокачественная опухоль глаза, поражающая детей раннего возраста. Подавляющее большинство случаев возникновения ретинобластомы в популяциях являются спорадическими. Однако заболевание часто встречается в семьях и имеет аутосомное доминантное наследование с 90%-ной пенетрантностью. Все билатеральные, но только 10-12% унилатераль-ных спорадических случаев обусловлены вновь возникающими мутациями. [c.298]

НОСТЬ. Простой пример — ретинобластома, при которой у индивидов, наследующих одну дефектную копию рецессивного онкогена, развивается рак, если вторая копия инактивирована событиями в соматических клетках это случайное событие встречается достаточно часто, поэтому пенетрантность высока [12]. В семьях с наследственными формами болезни Альцгеймера заболевание может не проявить полную пенетрантность попросту из-за того, что некоторые пораженные погибнут по другим причинам, так и не проявив симптомов. Синдром Вернике — Корсакова вызван, по-видимому, мутацией, приводящей к более слабому по сравнению с нормой присоединению транс-кетолазой тиаминпирофосфата, однако клинический фенотип (энцефалопатия, вызванная алкоголем) проявляется только у [c.222]

Еще один результат этих исследований-выявление антионкогенов. Белки, кодируемые антионкогенами, способны предотвращать трансформацию нормальных клеток в раковые. В качестве примера можно привести гены, ассоциированные с опухолью Вильмса и ретинобластомой. У индивидуума, унаследовавшего ген ретинобластомы лишь в одной из двух хромосом (гемизигота), образуется продукт нормального аллеля, и опухоль не развивается. Однако если в этом функциональном аллеле в соматических клетках возникает мутация, то может начать образовываться опухоль. Природа этого феномена стала понятна благодаря исследованию генетически обусловленной опухоли глаз у детей ретинобластомы. Клонирован и охарактеризован ген ретинобластомы. Он кодирует ядерный ДНК-связывающий белок. Трансфекция этого гена в опухолевые клетки в культуре приводит к реверсии опухолевого фенотипа. Таким образом, продукт антионкогена каким-то неизвестным способом подавляет рост опухоли в противоположность многочисленным онкогенным продуктам, стимулирующим клеточную пролиферацию. [c.350]

Для объяснения этих наблюдений можно предположить сл> дующее. Опухоль развивается в том случае, если обе копии геш ретинобластомы (КЬ) утрачены или содержат мутации. В случа наследственной (двухсторонней) формы этого заболевания ребенок получает дефектный ген КЬ от одного из родителей, и есш в какой-либо нервной клетке одного глаза другая копия геш утрачивается в результате соматической мутации, то в этом глаз) возникает опухоль. В действительности утрата копии гена случается довольно часто, поэтому опухоли обычно развиваюта в обоих глазах. Если ребенок получает две хорошие копии геш КЬ, то опухоль в глазу возникнет только в том случае, ем в одной и той же клетке будут утрачены обе копии. Поскольк] такая двойная потеря случается очень редко, то опухоль по ляется обычно только на одном глазу. [c.250]

Л>а) и обратные а>А). Частота возникновения прямых мутаций значительно выше обратных. Одни и те же гены могут мутировать многократно. Кроме того, один и тот же ген может изменяться в несколько аллельных состояний, образуя серию множественных аллелей (А>а аг, а,... a ). Изучение частоты мутаций у человека, обусловливающих такие тяжелые болезни, как гемофилия, ретинобластома, пигментная ксеродерма и др. дают основания полагать, что частота возникновения патологических мутаций отдельного гена составляет около 1-2 на сто тысяч гамет за поколение. Учитывая общее количество генов у человека (около 100 тыс.), суммарная мутабиль-ность — величина немалая. [c.26]

В 50-е гг. одновременно с общей теорией мутационного процесса развивается и мутационная теория раковых заболеваний. Рождается идея, что в основе злокачественности лежит не одномоментное появление отдельной мутации, а более сложный процесс, например, последовательные мутации ряда генов в одной клетке. В частности, было показано, что возникновение ретинобластомы в глазу человека является двухступенчатым процессом. Предрасположенность к этой фор.ме рака зависит от одного из генов, передающихся по наследству Развитие же опухоли связано с дополнительной соматической мутацией в другом независимом гене. Клетка, несущая двойную мутацию, трансфорл1ируется, приобретая способность к злокачественному росту [c.233]

Генетические болезни соматических клеток выделены в отдельную группу наследственной патологии недавно. Поводом к этому послужило обнаружение при злокачественных новообразованиях специфических хромосомных перестроек в клетках, вызывающих активацию онкогенов (ретинобластома, опухоль Вильмса). Эти изменения в генетическом материале клеток являются этиопа-тогенетическими для злокачественного роста и поэтому могут быть отнесены к категории генетической патологии. Уже имеются первые доказательства того, что спорадические случаи врождённых пороков развития являются результатом мутаций в соматических клетках в критическом периоде эмбриогенеза. Следовательно, такие случаи можно рассматривать как генетическую болезнь соматических клеток. [c.46]

Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоордш1ированности функций клетки. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток (репрессия антионкогенов) и соответственно к злокачественному росту (наследственные формы рака толстой кишки, ретинобластома). [c.115]

Генетические аспекты Соматические мутации ретинальных клеток в 60—70% случаев (как правило, односторонние ретинобластомы) У здоровых родителей, имеющих одного ребёнка с ретинобластомой, вероятность развития ретиноблас- [c.404]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология