Мультифакториальный признак

Рис. 3.65. Мультифакториальное заболевание может быть более частым среди лиц определенного пола. Например, пилоростеноз чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Можно предположить, что генетическая подверженность идентична для обоих полов, но положение порога на шкале подверженности разное. В результате пораженные мужчины в среднем проявляют признак с меньшей генетической подверженностью, чем в среднем пораженные женщины. Следовательно, частота такого признака среди родственников пробандов мужского пола ожидается ниже, чем среди родственников пробандов женского пола, которые несут больще генов предрасположенности, чем пораженные мужчины. Этот феномен иногда называют эффектом Картера [601].

Рис. 6.16. Действие отбора в нескольких поколениях на непрерывно распределенный признак с мультифакториальным наследованием. По мере сдвига средней изменчивость постепенно падает. То же самое происходит при действии отбора в одном поколении. В конечном итоге популяция станет генетически гомогенной и дальнейший отбор будет невозможен [63].

Гены, локализованные в У-хромосоме. До 50-х гг. большинство генетиков были убеждены в том, что У-хромосома у человека содержит гены, которые изредка мутируют, давая -сцепленный (или голандрический) тип наследования с передачей признака от отца сыновьям, т. е. пораженными оказываются только мужчины. Однако Штерн в своем обзоре [897] приводит ряд доказательств того, что освященный временем и ставший учебным пример -спепленного наследования тяжелой формы ихтиоза у человека уже не может считаться убедительным. Единственный признак, для которого У-сцепленное наследование все еще обсуждается,-это волосатые ушные раковины, т.е. наличие волос на внешнем крае уха. Было опубликовано несколько обширных родословных, которые демонстрировали передачу признака от отца сыновьям. Однако поздний возраст проявления (преимущественно в третьем десятилетии жизни), а также крайне изменчивая экспрессивность и высокая популяционная частота (до 30% в некоторых популяциях) весьма затрудняют дискриминацию голандрическо-го наследования от мультифакториального с ограничением по полу. Иначе говоря, для этого признака однозначно принять -сцеп-ленное наследование не представляется возможным. [c.167]

Наша концепция мультифакториального наследования схематически изображена на рис. 3.74. Нам хотелось подчеркнуть потенциальную роль одного или нескольких главных генов для многих предположительно мультифакториальных признаков. Для широко распространенных заболеваний особенно вероятно, что достаточно малое число потенциально идентифицируемых главных генов может определять основной вклад в генетическую этиологию и объяснять преобладающую часть генетической изменчивости. Такие гены не действуют в вакууме. Считается, что совокупность всех других генов, против которых действуют главные гены, образует генетический фон . Хорошо известно, что генетический фон может модифицировать экспрессию главных генов (разд. 3.1.7). [c.298]

Отбор по мультифакториальным признакам с непрерывным распределением. До сих пор мы рассматривали только отбор по отдельным генам. Однако многие нормальные и аномальные признаки и многие заболевания имеют в популяциях непрерывное распределение и детерминируются некоторым точно не установленным числом генов. В принципе, закономерности теории отбора применимы и к этим признакам. Однако, поскольку такие признаки на фенотипическом уровне пока еще не поддаются генетическому анализу (разд. 3.6), здесь необходимо использовать биометрические методы [63 65 124]. Эти методы имеют большое значение для селекции растений и животных. Приведем некоторые закономерности отбора по полигенным признакам [c.309]

Непрерывные мультифакториальные признаки [c.160]

В приложении 4 будет рассмотрена более общая модель мультифакториального наследования признака с пороговым проявлением. Описываемые ниже критерии мультифакториального наследования, позволяющие отличить этот тип от простого диаллельного моногенного наследования, интуитивно следуют из описанной выше простой специальной модели, но их можно получить вполне строго из более общей модели, описанной в приложении 4. [c.252]

Соотношение полов пораженных многие признаки, в отношении которых следует рассматривать мультифакториальное наследование, обнаруживают половые различия по распространенности в популяции. В большинстве случаев лишь малая доля таких различий может быть обусловлена генами собственно половых хромосом. Основные источники этих различий связаны с физиологией пола. Если это так, то разумно предположить, что генотипическая компонента подверженности имеет одинаковое распределение для обоих полов, но пороги проявления признака раз- [c.252]

Сначала определяют частоту изучаемого признака среди родственников пробанда. Затем совместную вероятность всех этих частот сравнивают с соответствующими теоретически ожидаемыми значениями, с одной стороны, для мультифакториальной модели, а с другой-для диаллельной моногенной модели. Если одна из моделей дает результаты, содержащиеся внутри доверительных интервалов, а другая обнаруживает значимые отклонения, то принимается первая модель. Вычислительные аспекты будут рассмотрены в приложении 4. Ряд авторов [646 852 963] предложили сходные методы идентификации эффектов главных генов . [c.254]

Иногда в пределах большой гетерогенной группы больных можно выделить отдельные формы патологии с отчетливо менде-левским наследованием. Это удается сделать на основе детального клинического изучения, лабораторных исследований и генетического анализа. Данные, полученные при этом, позволяют отделить генетические случаи от негенетических. Подобные результаты были получены для умственной отсталости [2157], глухоты [669] и слепоты [670]. С развитием и совершенствованием нозологии в области психоневрологии и с повышением уровня клинических исследований некоторые задержки умственного развития, которые ранее относили к общей группе клинически недифференцированных форм, теперь можно достаточно четко классифицировать. В качестве примера весьма распространенного признака можно упомянуть Х-сцепленную форму умственной отсталости с маркерной ломкой X-хромосомой [2220]. Успешными в этом смысле были также исследования слепых и глухих детей, живущих при лечебных учреждениях. Оказалось, что около 50% всех случаев глухоты и слепоты имели генетическую природу, И практически все эти случаи были скорее менделевскими, чем мультифакториальными. Среди них было найдено много разных клинических форм с простым типом наследования. [c.257]

Мутации, вызывающие слабые, почти неразличимые изменения мультифакториальных систем, вероятно, имеют большое эволюционное значение. Под действием отбора эти мутации приводят к медленным и постепенным сдвигам значений количественных признаков. [c.309]

Половые различия в структуре ЭЭГ. Большинство видов ЭЭГ с Р-волнами обнаруживает выраженное накопление в определенных семьях эти данные не согласуются с моделью простого моногенного наследования. Проще всего их объяснить с помощью мультифакториального наследования в сочетании с пороговыми эффектами (разд. 3.6.2). Кроме того, распространенность ЭЭГ с Р-волнами (главным образом диффузными) увеличивается с возрастом, и по этому признаку существуют определенные половые различия. Вк) всех возрастных группах, за исключением детской, распространенность ЭЭГ с быстрыми волнами среди женщин вьпие, чем среди мужчин. Это различие между полами часто связано с немногочисленностью а-волн в затылочном отведении [2043]. [c.113]

Анализ сегрегационных отношений в их непосредственном выражении возможен в случае качественно различимых фенотипов (разд. 3.6.1.3), поскольку в этом случае простой менделевский тип наследования можно предположить и обосновать четко распознаваемыми фенотипами. Однако для многих признаков человека такой анализ еще невозможен. Их наследование необходимо моделировать с помощью биометрического анализа количественных признаков (разд. 3.6.1.4). К ним относятся такие нормальные признаки, как рост и 10, а также физиологические и биохимические характеристики, такие, как уровень холестерина в сыворотке. В эту же категорию признаков включают большинство широко распространенных болезней. Некоторые подходы к анализу количественных признаков описаны в разд. 3.6.1. Было дано обоснование концепции наследуемости и предложены стратегии пошагового анализа в соответствии с моделью мультифакториального наследования с пороговым проявлением или без такового. Среди этих стратегий мы обсуждали поиск фенотипических подклассов, а также анализ физиологических маркеров или ассоциаций с различными системами генетического полиморфизма. [c.202]

В последние годы несколько авторов предложили статистические методы более строгого тестирования мультифакториальной модели против моногенной и идентификации эффектов главных генов на мультифакториальном фоне [139 140 646 647]. В общем случае эти методы включают два этапа. Сначала формулируются предположения относительно типа наследования изучаемого признака, а затем на основе этих предположений рассчитываются частота (для альтернативно распределенных признаков) или распределение (для непрерывно распределенных признаков) в кон- [c.202]

Рис. п.4.2. Частота признака среди детей (или родителей) пробандов (б,) в диаллельной (штриховые линии) и мультифакториальной (сплошные линии) моделях [746]. [c.205]

Рис. П.4.3. Частота признака среди сибсов пробандов (62) в диаллельной (штриховые лш ии) и мультифакториальной (сплошные линии) моделях [746].

В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболеваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Для таких патологических состояний характерны следующие признаки 1) частота их у близких родственников выше, чем в популяции 2) чем реже встречается болезнь, тем выше риск заболеть для родственников пробанда 3) чем сильнее выражено заболевание у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников 4) если пробанд относится к менее часто поражаемому полу, риск заболевания для родственников будет выше 5) как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения больных и здоровых. [c.161]

Степень генетической детерминации мультифакториально обусловленного признака отражает [c.225]

Гипотеза главного гена обладает многими преимуществами с точки зрения стратегии исследования. Аномалия, обнаруживающая простой тип наследования, должна иметь и четкую биохимическую причину недостаток или нарушение нормального генного продукта структурного или регуляторного гена. Принятие гипотезы главного гена естественным образом ведет к биохимическому анализу этой причины. Такие исследования для аутосомно-доминантных признаков остаются еще в очень зачаточном состоянии (разд. 4.6). Для мультифакториальных признаков, обусловленных комбинациями различных малых физиологических отклонений (действующих, вероятно, вместе со средовыми факторами), гипотеза главного гена обычно ни к чему не приводит и поэтому вызывает у исследователей только разочарование. Примером может служить исследование нейрофизиологических, биохимических и иммунологических основ шизофрении (разд. 8.2,3.7). [c.255]

Рис. 6.15. Отбор по непрерывно распределенному мультифакториальному Признаку (А). Отбор происходит благодаря тому, что 50% популяции не размножается (значение признака меньше популяционной средней, незаштрихован-ный участок графика). В поколении средняя сдвигается на 5. Можно показать, что этот сдвиг равен 0,8 х стандартное отклонение (80). (Б). Отбор происходит благодаря тому, что 80% популяции не размножается. В следующем поколении средняя сдвигается на 1,4 х 80. (В). Популяция с более низким уровнем генетической изменчивости. Если, как в случае (Б), не размножается 80% популяции, отношение изменения средней к стандартному отклонению то же самое, но его абсолютное значение гораздо ниже (в этом случае 1/2) [63].

Ослабление отбора против мультифакториальных признаков может привести к увеличению их частоты. Например, против расщелины нёба и заячьей губы в прошлом был направлен довольно сильный отбор. В настоящее время вследствие эффективного хирургического лечения такие дети без труда выживают и в будущем имеют детей. Вполне вероятно, следовательно, что частота этого признака в следующих нескольких поколениях возрастет. Точную степень этого увеличения трудно предсказать. Аналогичные рассуждения применимы к врожденным порокам сердца. [c.178]

Мультифакториальные признаки могут быть прерывными или непрерывными, однако любой подобный признак (болезнь) всегда детерминируется взаимодействием многих генов и факторов внещней среды. Любой из генов, входящих в комплекс предрасположенности , как правило, оказывает малое, но аддитивное (суммирующееся) влияние на формирование предрасположенности. Для прерывистых мультифакториальных заболеваний, таких, как, например, пороки развития, риск повторного возникновения заболевания в семье, где уже есть больной, гораздо выще общепопуляционного. [c.160]

Величины теоретического риска, получаемые из оценок наследуемости. Высказываются предположения [803], что величины эмпирического риска следует заменить величинами теоретического риска. Эти величины получают из оценок наследуемости в мультифакториальной модели (разд. 3.6.2) после установления соответствия имеющихся данных ожидаемым значениям на основе этой модели (как при простой диаллельной модели). Такие оценки наследуемости можно получить с помощью сравнения частоты признака в популяции с частотами в определенных группах родственников, например среди сибсов или, с ограничениями (разд. 3.8.4), у близнецов. Величины теоретического риска были рассчитаны для пилоростеноза [752]. Указанный метод допускает включение средовых (материнских) эффектов. Он может помочь в вычислении риска для тех категорий родственников, для которых нет достаточного количества данных, чтобы рассчитать эмпирический риск. Слабой стороной этого подхода является то, что он существенно зависит от предположения о достаточно хорошем соответствии генетической моде- [c.190]

При мультифакториальном наследовании ложная бимодальность может оказаться следствием порога в области нулевых значений. В результате распределение тех сибсов, фенотипические значения признака которых, можно отнести к первой моде, будет обнаруживать меньшее среднее значение, чем в популяции. Кроме того, значения признака у родителей чаще будут относиться к первой моде с более низким средним значением, чем в популяции (рис. 3.51). [c.235]

Рис. 3.59. Мультифакториальное наследование в сочетании с порогом наличие. пишнего пальца у морских свинок. Две родительские линии одна с тремя пальцами, другая с четырьмя. Часть гибридов поколения Р имеет четыре пальца. Генетический анализ выявил восемь аллелей, ответственных за этот признак. Частота особей, у которых имеется лишний палец, зависит от числа плюс аллелей [961].

Здесь F-кoэффициeнт инбридинга, Кр-дис-персия среди всего потомства в браках с коэффициентом инбридинга Р, Кд-диспер-сия при случайном скрещивании (рис. 3.63). На рис. 3.64 показано увеличение частоты пораженных среди детей от браков двоюродных сибсов (F = хб) относительно частоты пораженных в панмикспой популяции. Для сравнения представлено намного более выраженное увеличение частоты, наблюдаемое для моногенного аутосомно-рецессивного наследования. Однако в больщинстве случаев более подходящей альтернативой мультифакториальной модели будет скорее аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью, чем аутосомно-рецессивное. Следовательно, умеренное увеличение частоты признака, связанное с повыщением уровня инбридинга, является дополнительным аргументом в пользу мультифакториальной модели против аутосомно-доминантной при условии, конечно, что примесь семей с редким ауто-сомно-рецессивным сходным признаком исключена. [c.254]

С другой стороны, болезни, с которыми ассоциируют аллели НЬА-комплекса, не являются моногенными признаками, а имеют обычно мультифакториальную природу. Для ряда таких заболеваний (хронический гепатит, миастения гравис, ревматоидный артрит, болезнь Аддисона, тиреотоксикоз, юношеская форма сахарного диабета, дет- [c.271]

В рамках изучения неврологических болезней сейчас получили развитие исследования по выработке подходов к анализу так называемых сложных заболеваний, имеюпщх мультифакториальную природу, т.е. зависящих как от генетических факторов, так и от факторов внешней среды. Некоторые неврологические заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз, имеют необычные генетические характеристики, которые позволяют считать их переходной группой от моногенных к мультифакториальным болезням. Их изучение может явиться ключом к пониманию генетических основ таких наиболее распространенных болезней, как инсульт, диабет, ипю-мическая болезнь сердца, пути исследования которых сейчас активно разрабатываются мировой наукой. В своей работе мы также ищем подходы к анализу генетической предрасположенности к данным заболеваниям. В наших исследованиях показано, что в случае заболеваний с сосудистой патологией большую роль играют гены, относящиеся к так называемой ренин-ангиотензиновой системе. У больных из популяций нашей страны выявлена ассоциативная связь полиморфизма некоторых из этих генов с развитием и тяжестью проявления клинических признаков при ишемической болезни сердца и осложнениях сахарного диабета типа II. Развитие исследований в этом направлении является новым этапом в молекулярной генетике человека, который позволит разработать методы диагностики, лечения и профилактики для фуппы наиболее распространенных болезней. [c.309]

Представленная схема основана на материалах исследований генетического контроля коронарной сердечной болезни (СНО). Можно выделить четыре уровня, связывающих генетические изменения с фенотипическим проявлением мультифакториальной болезни. На рисунке 6.11 представлены мутации в сцепленных генах (уровень 1), которые через продукты этих генов (уровень 2) и факторы среды, которые на уровне 3 вносят вклад в количественную вариабельность фактора риска (например, холестерола сыворотки в случае коронарной болезни сердца) и таким образом приводят к проявлению болезни (уровень 4). На уровне 1 выделяют два класса генов полигены , мутантные аллели которых по отдельности только в слабой степени способны влиять на признаки фактора риска (обоз11ачены А, В, Ъ) и главные гены , чьи мутантные аллели обладают сильным эффектом (обозначены как ЬОЬН мутации). [c.145]

В последние годы отмечаются быстрые темпы развития генетики человека и медицинской генетики. Это объясняется многими причинами и прежде всего резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные — 8-10%, мультифакториальные — 35-40%. Ежегодно в нашей стране рождается 180 тыс. детей с наследственными заболеваниями. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35тыс. — хромосомные болезни и свыше 35 тыс. — генные болезни. Следует отметить, что число наследственных болезней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследст-ВС1Ш0Й патологии. В 1956 г. было известно 700 форм наследственных заболеваний, а к 1986 году число их увеличилось до 2000. В 1992 количество известных наследственных болезней и признаков возросло до 5710. [c.198]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология