Иммунного ответа гены

Патогенный микроорганизм модифицируют, делетируя гены, ответственные за вирулентность. Способность вызывать иммунный ответ при этом сохраняется. Такой микроорганизм можно безбоязненно использовать в качестве живой вакцины, поскольку выращивание в чистой культуре исключает возможность спонтанного восстановления целого гена. [c.228]

ДНК-иммунизация позволяет не только избежать очистки белковых антигенов, но и индуцировать иммунный ответ, направленный именно на кодируемый плазмидой белок, а не на саму плазмиду. Поэтому один и тот же вектор можно использовать для доставки разных белков или для многократного введения одного и того же гена. [c.233]

В некоторых случаях в качестве живых вакцин можно использовать генетически модифицированные (рекомбинантные) микроорганизмы (бактерии или вирусы). Такие вакцины содержат либо непатогенные микроорганизмы, синтезирующие антигенные детерминанты определенного патогенного агента, либо штаммы патогенных микроорганизмов, у которых модифицированы или делетированы гены вирулентности. В этих случаях основные антигенные детерминанты являются составными компонентами бактериальных или вирусных частиц и имеют такую же конформацию, какую они принимают в болезнетворном микроорганизме. Изолированный же антиген часто утрачивает исходную конформацию и вызывает лишь слабый иммунный ответ. [c.234]

Рис. 11.9. Встраивание в ДНК ВКО гена, белковый продукт которого (обычно вирусный антиген) индуцирует иммунный ответ. А. Плазмида, несущая ген антигенного белка, способный экспрессироваться. Б. Двойной кроссинговер, приводящий к встраиванию этого гена в ДНК ВКО.

Вирусные белки могут быть получены генно-инженерным методом, однако нужно учитывать следующие моменты. Как правило, вирусные белки состоят из нескольких полипептидных цепей, в ряде случаев химически модифицированных, Не только в бактериальной, но и в дрожжевой клетке нет структур, осуществляющих созревание таких белков. Следовательно, микробные клетки могут продуцировать только отдельные полипептидные цепи. Это резко снижает или сводит на нет их иммуногенность, которая определяется конформационными антигенными детерминантами, формирующимися в процессе образования третичной или четвертичной структуры белка. Ограниченное применение вирусных белков-антигенов относится к белкам HBS-вируса гепатита В человека и белка УР вируса ящура. HBS-антиген, синтезируемый дрожжевыми клетками, давал иммунный ответ, хотя и меньший по сравнению с инактивированным вирусом, однако достаточно высокий. Образовавшийся белок не секретировался из клеток, а в процессе их разрушения и вьщеления антигена выход его значительно снижался, что ставило под сомнение всю технологическую схему [c.504]

Рис. 8.2. Основные локусы НЬА (А, В, С, В и Вг) на 6-й хромосоме. Гипотетический ген иммунного ответа Йг, видимо, близок к локусу В. Связь между НЬА и подверженностью определенным заболеваниям может опосредоваться именно этим локусом.

В 1990 г. в США двое детей в возрасте 4 и 9 лет были выбраны для генной терапии. В выделенные лимфоциты детей с помощью ретровирусного вектора был встроен нормальный ген аденозиндезаминазы и после этого лимфоциты вернули на место. Лечение нужно было повторять каждые 1—2 месяца. Через год было отмечено заметное улучшение дети проявляли иммунный ответ и начали ходить в школу. [c.265]

Кластеры У-генов, кодирующих иммуноглобулины,-не единственные примеры громадных (с молекулярной точки зрения) генных областей, предназначенных для синтеза однотипных белков. Главный комплекс гистосовместимости также связан с образованием белков, участвующих в иммунном ответе. Он охватывает очень протяженную область ДНК, в пределах которой расположено много генов, имеющих родственную структуру и функции. (Однако для экспрессии этих генов не требуется перестройка последовательностей ДНК.) [c.503]

О важности иммунного ответа у млекопитающих свидетельствует огромное число генов, кодирующих иммуноглобулины и относящихся к локусу гистосовместимости, что заставляет нас более подробно остановиться па характеристике этих обширных генных кластеров. [c.503]

Гены, принадлежащие классу II, кодируют белки, обнаруживаемые на поверхностях В- и Т-лимфоцитов, а также макрофагов. Они принимают участие во взаимодействии между клетками, что необходимо для осуществления иммунного ответа. Область I генов этого класса подразделяется на ряд подобластей, обозначаемых как А, В, J, Е и С (на карте не показаны). [c.516]

Некоторые аллельные формы молекул МНС неэффективны в представлении специфических антигенов Т-клеткам это зависит от генов иммунного ответа (Ir) [49] [c.280]

В отличие от генов МНС класса I, впервые обнаруженных благодаря их влиянию на отторжение трансплантатов, гены МНС класса II были открыты в связи с их ролью в Т-клеточных иммунных ответах на специфические растворимые антигены. Когда животных иммунизировали простым антигеном, некоторые из них давали очень сильный Т-клеточный ответ, другие же вообще не реагировали. Генетические исследования показали, что способность отвечать на данный антиген контролируется одним геном-геном иммунного ответа (Ir) ответы на разные антигены часто определялись разными генами Ir. Первыми были картированы гены Ir, контролирующие ответ Т-хелперов на антиген, они составили локусы МНС класса П. Г ены Ir, контролирующие ответ цитотоксических клеток на антиген, были позднее картированы в области тех или иных локусов МНС класса I. [c.280]

Для наработки моноклональных антител надо индуцировать сильный иммунный ответ. Для этого необходимы достаточно большие количества иммуногена. Выделение же больших коли честв нативного белка не всегда представляется возможным. Однако клонирование гена в подходящем бактериальном экспрессирующем векторе способно обеспечить повышенное образование кодируемого белка, делает возможным использование очищенного белка в качестве иммуногена. Такая система позволяет клонировать определенные фрагменты меньшего размера, входящие в состав гена известного белка, или, наконец, откры- [c.171]

Сейчас, однако, лучше решена проблема контроля над гриппом. Эффективные и безвредные живые вакцины в будуш ем могут быть приготовлены с использованием современных методов генной инженерии. Возможно и применение синтетических вакцин там, где антигены достаточно хорошо очищены и пригодны для приготовления вакцин и их введения в достаточно больших дозах, чтобы быть эффективными, и сконструированных таким образом, что они пе индуцируют первородный антигенный грех . Реально создание универсальной вакцины, которая защищает от всех представителей подтипа вируса или даже перекрестно от представителей другого подтипа. Заслуживает внимания и поиск путей усиления клеточного и гуморального иммунного ответа. [c.156]

Американское издание этой книги вышло в свет в весьма знаменательный для иммунологии период. В 60-е — 70-е годы имело место чрезвычайно бурное развитие этой науки (отдельные ее отрасли стремительно развиваются и по сей день), в результате которого она превратилась из конгломерата разноплановых дисциплин в единую экспериментальную науку с четко очерченным предметом исследования и специфической методологией. Центральное место в ней заняла молекулярная биология иммунного ответа со своей особой проблематикой (гены иммуноглобулинов и иммуниого ответа, гены и антигены гистосовместимости, антитела, рецепторы иммунокомпетентных клеток, межклеточные взаимодействия в иммунной системе). Стремительное развитие иммунологии — это ие только новые идеи и новые задачи. Это прежде всего новые методические возможности. [c.5]

Новый подход, позволяющий индуцировать у организма иммунный ответ без введения антигена, основан на включении в клетки животно-го-мишени гена, кодирующего белок-антиген. В первых экспериментах такого рода Е. соН-плазмиду, содержащую клонированный ген белка-антигена, транскрипция которого находилась под контролем промотора вируса животных, конъюгировали с микрочастицами золота и бомбардировали ими клетки уха мыши. Впоследствии выяснилось, что клонированную кДНК можно вводить в клетки и с помощью внутримышечной инъекции раствора с большим количеством плазмиды, несущей соответствующую ДНК. Для этого необходимо в 10 -10" раз больше ДНК, чем при бомбардировке микрочастицами. В одном из экспериментов более чем в 75% случаев ген включался в клетки мыши, и синтезированный белок-антиген индуцировал синтез антител. Этот подход позволяет избежать очистки антигена, что требует много времени и средств, или использования для соз- [c.233]

Для генной терапии рака разработаны также комбинированные подходы, использующие две разные системы генов. В одном из них сочетаются G V-HSVi -терапия и генная иммунотерапия (рис. 21.12). Одну часть опухолевых клеток трансдуцируют геном HSV/Л, другую -клонированной кДНК (или геном) одного из цитокинов. Цитокины (интерлейкин-2, интер-лейкин-12 и другие) играют роль сигнала, мобилизующего клетки иммунной системы и стимулирующего иммунный ответ. Показано, что опухолевые белки, которые высвобождаются из клетки, уничтоженной в результате терапии с помощью гена самоубийства , взаимодействуют с иммунными клетками, привлекаемыми к месту локализации опухоли цитокином, и запускают противоопухолевую иммунную реакцию. Кроме того, противоопухолевые антитела, поступая в кровоток и циркулируя по всему организму, предотвращают появление метастазов. [c.503]

При генной терапии ех vivo терапевтический ген переносят в изолированные клетки больного с помошью ретровирусных векторов или других систем доставки, трансдуцированные клетки культивируют и вводят пациенту. При этом у реципиента не развивается нежелательного иммунного ответа, но сама процедура является весьма дорогостоящей и трудоемкой. Альтернативный способ генной терапии ех vivo использует генноинженерную модификацию неаутологичных клеток, заключенных в мембрану, которая предотвращает развитие нежелательного ответа и не препятствует высвобождению терапевтического генного продукта. [c.510]

Генная иммунизация (Geneti immunization) Индукция у организма иммунного ответа без введения антигена, путем включения в клетки гена, кодирующего белок-антиген. [c.546]

Недавно было показано, что в генах У-области и поблизости от них происходят соматические мутации вероятно, это увеличивает число разных антител по крайней мере в 10-100 раз. Механизмы, благодаря которым мутации возникают именно здесь, неизвестны. Однако было обнаружено, что мутации встречаются гораздо чаще в антителах IgG и IgA, чем в кодируемых тем же Ун-геном антителах IgM. Это, пожалуй, неудивительно, так как молекулы IgM вырабатываются на ранних стадиях иммунного ответа, а IgG и IgA появляются относительно поздно. Поэтому В-клетки, переключившиеся с IgM на IgG или IgA (см. разд. 17.4.7), как правило, претерпели большее число делений, чем В-клетки, продолжающие вырабатывать IgM, и поэтому, скорее всего, накопили больше мутаций. С другой стороны, может сущестювать механизм, повышающий частоту мутирования У-генов после того, как произойдет переключение с IgM на иммуноглобулины других классов. Как бы то ни было, изменение антиген-связывающих учаегков в результате соматических [c.40]

Сходные эксперименты с различными инбредными линиями мышей (т.е. линиями, в которых все мыши генетически однотипны) дали результаты, близкие к полученным ранее на морских свинках при иммунизации простым синтетическим полимером некоторые жнии давали сильный иммунный ответ Т-клеточного типа, тогда как другие линии совсем не реагировали. На специально выведенных линиях мышей, различавшихся только ограниченным участками генома (так называемых конгенных линиях), были проведены исследования по картированию геиов 1г, и оказалось, что эти гены расположены в пределах генного комплекса Н-2 в области между Н-2К и Н-20, впоследствии названной 1-областью. Сейчас у мышей описан уже ряд различных генов 1г, контролирующих зависимые от Т-клеток ответы на разные антигенные детерминанты, и определена их локализация в нескольких субобластях 1-области (рис. 17-64). В большинстве таких локусов способность отвечать на антигенную детерминанту определяется доминантным аллелем, однако в отдельных случаях доминирует неспособность к ответу. В этих случаях можно показать, что наследственная неспособность к иммунному ответу обусловлена активностью Т-клеток-супрессоров, и гены, контролирующие ответ этих клеток на специфическую детерминанту, называют ие /г-генами, а генами иммунной супрессии (1з). [c.60]

В экспериментальных исследованиях чаще всего использовали мышей, у которых гены, ответственные за иммунный ответ (Ir-гены), расположены в локусе гисто-совместимости 17-й хромосомы между генами Н-2к и Ss—Sip и состоят из 100—1000 цистронов. Предполагается, что 1г-гены или их продукты кодируют IgT-рецепто-ры, а возможно, входят в них структурно во всяком случае, под их контролем находится как распознавание антигена, так и клеточная кооперация [105]. [c.16]

В другой части хромосомы 6 расположена другая группа генов, которые называют генами HLA-D. Они тоже участвуют в отторжении трансплантатов, хотя действуют по-другому. Они также имеют много аллелей и необходимы для функционирования Т-кнеток другого типа, которые называются Т-хелперами (разд. 14.9). У каждого человека есть две хромосомы 6 (диплоидный набор) и, следовательно, два аллеля каждого из генов А, В, С, а также различные D-гены (по-видимому, всего три). (Есть по крайней мере 40 аллелей А, 59 аллелей В и 12 аллелей С.) Особая комбинация генов, детерминирующих антигены А, В, С и D на хромосоме, называется ганлотипом (сокращение от гаплоидный генотип ). Поэтому у каждого человека есть два гаплотипа, по одному на каждой хромосоме 6. Ввиду того, что гены одного гаплотипа находятся на одной и той же хромосоме и расположены не очень далеко друг от друга, во время мейоза они остаются вместе и вместе передаются от родителя к ребенку. Возможны миллионы комбинаций аллелей, однако из-за наличия гаплотипов между членами семьи проявляется больще сходства, чем между людьми, не состоящими в родстве. Кроме того, некоторые гаплотипы встречаются чаще, чем другие, а некоторые дают более сильный иммунный ответ по сравнению с другими. [c.270]

Читатель найдет в этой книге подробные сведения о механизмах трансляции, транскрипции, репликации, амплификации, рестрикции-модификации и рекомбинации генов, о сплайсинге про-мРНК, о процессинге белков, о структуре и функционировании обычных генов, множественных генов и мобильных генетических элементов, о регуляции экспрессии генов, прежде всего регуляции транскрипции, о структурной организации хромосом и, наконец, о механизмах иммунного ответа. [c.5]

Главный локус гистосовместимости занимает небольшой участок на одной из.хромосом мыши (локус Н2) и человека (HLA). В пределах этого участка выявляется много генов, продукты которых выполняют функции, связанные с иммунным ответом. Для тех индивидуальных генных локусов, продукты которых идентифицированы, в популяции было обнаружено много аллелей. Локус считается высокополиморфным, и это означает, что индивидуальные геномы в популяции с большей вероятностью отличаются друг от друга по этому локусу. —- Нек оторые типы функций, картируемые в Н2 и прилежащем районе, суммированы на карте, представленной [c.516]

В качестве примера механизма такого типа дифференцировки клетки можно привести перестройку у бактерии Salmonella. В этом случае определенный фрагмент ДНК размером 1000 нуклеотидных пар инвертируется в ходе реакции, катализируемой ферментом сайт-специфической рекомбинации (рис. 10-28). Итак, ДНК в этом сайте может находиться в двух состояниях Влияние инверсии на экспрессию гена объясняется тем, что внутри фрагмента размером 1000 нуклеотидных пар находится промотор, ответственный за синтез определенного белка (названного флагеллином), который локализован на поверхности бактериальной клетки. Если этот промотор находится в одной ориентации, го образуется белок одного типа, а если промотор оказывается в другой ориентации-синтезируется другой белок. Поскольку такое переключение происходит очень редко, клоны клеток растут с одним или другим типом флагеллина. Этот феномен носит название фазовой вариации. Скорее всего такой механизм дифференцировки помогает популяции бактерий защищаться от иммунного ответа организма хозяина. Если у хозяина образуются антитела к одному типу флагеллина. некоторые бактерии, флагеллин которых оказался измененным вследствие перестройки генов, смогут выжить и размножиться. [c.200]

У бактерий из природных популяций часто наблюдается фазовая вариация по одному или нескольким фенотипическим признакам. Подобная нестабильность обычно исчезает у стандартных лабораторных штаммов, и поэтому изучено очень мало соответствующих механизмов. Не все из них связаны с инверсией ДНК. Например, бактерия, вызывающая гонорею у человека (Neisseria gonorrhoeae), защищается от иммунного ответа благодаря наследуемой вариабельности свойств клеточной поверхности, возникающей вследствие конверсии генов (см. разд. 5.4.6). Этот механизм зависит от белка гесА, который участвует в рекомбинации, и основан на переносе определенной последовательности из молчащей кассеты в главный ген (см. разд. 10.3.2). При этом может образовываться более 100 вариантов основного белка поверхности бактериальной клетки. [c.200]

Как может иммунная система отличать чужое от своего Одна из возможностей состоит в том, что животное наследует гены, кодирующие рецепторы для чужих, но не для собственных антигенов, и поэтому его иммунная система генетически запрограммирована таким образом, чтобы отвечать только на чужеродные антигены. Другая возможность состоит в том, что иммунная система первоначально могла быть способна отвечать и на свои, и на чужие антигены, но в раннем периоде развития могла бы научиться не отвечать на свои. Было показано, что верна вторая из этих гипотез. Первым свидетельством в пользу этого явилось наблюдение, сделанное в 1945 г. Как правило, при пересадке ткани от одного индивидуума другому трансплантат распознается иммунной системой как чужеродный и отторгается. Оказалось, однако, что этого не происходит при пересадках кожи между дизиготными (развившимися из двух оплодотворенных яйцеклеток, т. е. нсршентичны ми) коровами-близнецами, которые во время внутриутробного развития могли обмениваться клетками крови вследствие спонтанного сращения их плацент. Эти результаты позднее были воспроизведены на курах (путем соединения кровеносных сосудов двух разных эмбрионов) и на мышах (путем введения новорожденным мышатам клеток селезенки от мышей другой линии - эти клетки выживали в течение большей части жизни мыши-реципиента). В обоих случаях, когда животные становились взрослыми, можно было пересаживать им ткань от временно присоединенной особи или от особи-донора. и трансплантат приживался (рис. 18-11). тогда как ткани, пересаженные от других, контрольных животных, отторгались. Таким образом, постоянное присутствие чужих антигенов начиная с того времени, когда иммунная система еш,е к созрела, приводит к долговременной ареактивности по отношению к этим антигенам. Такое состояние индуцированной антиген-специфической неспособности к иммунному ответу получило название приобретенной иммунологической толерантности. [c.226]

Есть убедительные данные в пользу того, что неспособность иммунной системы животного реагировать на свои собственные макромолекулы (естестеенная иммунологическая толерантность) приобретаете тем же самым путем - она не врожденная. Например, нормальные мыши не дают иммунного ответа на свой собственный белок крови - компонент комплемента С5 (разд. 18.5.1). Однако мутантные мыши, у которых нет кодируюш,его С5 гена (в остальном генетически идентичные нормальным мышам), могут давать иммунную реакцию на этот белок Таким образом, ясно, что иммунная система потенциально способна [c.226]

Особи двух разных линий лабораторных белых мышей были неспособны давать полноценный иммунный ответ на введение синтетического полипептида ГАТ (глутаминовая кислота, аланин, тирозин). При скрещивании их между собой все гибриды первого поколения оказались реактивными, способными к полноценному иммунному ответу. Среди потомков р2 наблюдалось расщепление 75 ареактивных и 25 реактивных. Сколько генов отвечает за нормальный иммунный ответ на введение синтетического полипептида ГАТ у лабораторных мышей Напищите генотипы всех особей, участвовавших в скрещивании. [c.109]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология