Канцерогенных соединений метаболизм

Метаболизм конкретных соединений изучен еще недостаточно, чтобы с уверенностью можно было говорить о влиянии генетических вариаций у человека на канцерогенные эффекты факторов среды. К числу механизмов канцерогенеза, возможно, следует отнести и полиморфизм по ферментам репарации. Больные генетическими нарушениями систем, репарирующих мутации (анемия Фанкони, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия, пигментная ксеродерма), часто заболевают различными формами рака. Интересно, что среди гетерозиготных носителей этих заболеваний (их довольно много в человеческих популяциях) частота заболевания раком тоже повышена, но гетерозиготность по пигментной ксеродерме становится фактором риска лишь после воздействия мощного солнечного излучения (разд. 4.2.2.8). Поскольку многие формы рака связаны, по-видимому, с факторами среды, воздействию которых подвергается большинство населения, именно генетический подход может объяснить, почему заболевание развивается только у некоторых людей. [c.116]

Метаболизм. Другой важный фактор, влияющий на вероятность мутагенеза и канцерогенеза, связан с генетически детерминированными различиями в метаболизме чужеродных веществ, включая лекарства и агенты окружающей среды (ксенобиотики). Современные данные показывают, что идентичные близнецы обнаруживают одинаковые скорости биотрансформации лекарств, несмотря на значительную изменчивость параметров биотрансфорации в общей популяции (разд. 4.5). Таким образом, генетические факторы, по-видимому, имеют основное значение при разложении ксенобиотиков. Например, работы на мышах и на людях показали, что гидроксилаза арил-углеводородов играет важную роль в превращении полициклических углеводородов в эпоксиды. Эпоксидные соединения гораздо более канцерогенны, чем углеводороды. Говоря шире, небольшая часть популяции, объединяющая индивидов, медленно инактивирующих ксенобиотик или трансформирующих данный ксенобиотик в активный мутагенный агент, будет подвержена гораздо большему риску, чем популяция в целом. Никакая тест-система с использованием экспериментальных животных не может пролить свет на этот важный аспект мутагенеза, обусловленного факторами окружающей среды. Поэтому может оказаться полезным включение в тест Эймса (см. выше) человеческого кле- [c.268]

Среди цитохромов Р-450 встречаются изоформы и со строгой субстратной специфичностью. Эти ферменты участвуют в метаболизме эндогенных химических соединений, в частности в биосинтезе стероидных гормонов. Таким образом, налицо противоречивый характер действия цитохромов группы Р-450. С одной стороны, они распознают и метаболизируют миллионы ксенобиотиков, а с другой - как правило, не метаболизируют сотни тысяч эндогенных метаболитов. Следовательно, система цитохрома Р-450 толерантна в отношении эндогенных метаболитов собственного организма, многие из которых обладают большим структурным сходством с экзогенными ксенобиотиками. Каким же образом можно представить себе механизм потери толерантности системы цитохрома Р-450 по отношению к обычным метаболитам соматических клеток и каковы возможные последствия этого явления Метаболизм ксенобиотиков цитохромами группы Р-450 сопровождается двойственным физиологическим эффектом. Во-первых, как уже упоминалось (см. раздел 5.1.1), происходит детоксикация ксенобиотиков, а во-вторых, их метаболическая активация - образование нестабильных, реакционноспособных промежуточных химических соединений, обладающих мутагенной и канцерогенной активностью. Этот механизм является одним из основных в активации химических проканцерогенов в канцерогены, особенно в случае полициклических ароматических углеводородов. [c.450]

В последнее время источники и содержание в вине канцерогенного этилкарбамата (уретана) стали активно изучаться [49]. Исследования направлены главным образом на выявление его прекурсоров и сведение к минимуму вероятности их появления [83]. Считается, что основным механизмом образования уретана является этанолиз мочевины, образующейся в ходе брожения в результате метаболизма аргинина [108, 110, 111]. Беспокойство в связи с присутствием уретана в крепленых винах вызывается двумя аспектами во-первых, крепление большинства видов портвейна и мадеры происходит примерно в середине брожения, то есть в период, когда содержание мочевины в сусле является максимальным [22,41 ], и, во вторых, нагрев по технологии estufagem повышает скорость образования этилкарбамата из мочевины. Таким образом, максимально возможный уровень образования этилкарбамата или его соединений обусловлен технологически. Тем не менее исследования содержания этилкарбамата в портвейне [22] и мадере [53] показали, что его содержание в готовом вине не превышает установленных пределов, но при этом в мадере, сброженной до сухости, содержание этилкарбамата может быть выше. Эти данные были недавно подтверждены в работе по исследованию брожения портвейна [139]. Несмотря на достигнутые результаты, виноделам, занимающимся производством крепленых вин, возможно, придется в будущем рассмотреть возможность применения новых технологий — например, применять штаммы дрожжей, выделяющих мало мочевины, и быть особенно внимательными к содержанию уретана в используемом для крепления спирте. [c.244]

Твердые частицы и пыль относятся к основным респираторным раздражителям. Частицы оксидов металлов являются катализаторами реакций, происходящих между компонентами атмосферы, усиливая или уменьшая их воздействие. Например, частицы, содержащие ванадий, воздействуют на ферментативную систему, уменьшают уровень холестерина в организме и способствуют нарушениям в метаболизме аскорбиновой кислоты. Пыль, состоящая из органических полициклических соединений, никеля, асбеста, кадмия, хрома и т. д., признана канцерогенным агентом. [c.30]

Многие вещества, применяемые в настоящее время, например инсектициды, канцерогенные и фармацевтические препараты, активируют синтез АЛ-синтазы в печени, так как в процессе метаболизма этих соединений возрастает потребление гема системой цитохрома Р-450, в результате чего внутриклеточная концентрация гема снижается. Это, в свою очередь, вызывает дерепрессию синтеза АЛ-синтазы и повыщение скорости синтеза гема. [c.417]

В процессе свободного окисления вследствие особенностей используемых цепей передачи электронов не происходит образования АТФ биологическая роль этих процессов заключается в метаболизме ряда природных и ксенобиотических субстратов. В последнем случае свободное окисление выполняет важную функцию модификации чужеродных соединений. К последним относятся лекарственные средства, гербициды, продукты загрязнения окружающей среды, в возрастающем количестве попадающие в организм с водой, пищей и атмосферным воздухом. Как правило, они имеют гидрофобные свойства. Многие из них являются канцерогенными. Их гидроксилирование в ходе свободного окисления облегчает последующую деструкцию и выведение из организма (см. главу 12 и 13). [c.314]

Следует отметить, что ареноксиды, например толуол-3,4-ок-сид, нафталин-1,2-оксид, предполагаются в качестве возможных интермедиатов в метаболизме органических соединений. Некоторые из ареноксидов, например эпоксид бензантрацена, рассматриваются в настоящее время как соединения либо сами вызывающие рак, либо как предшественники действительных канцерогенов. [c.224]

Имеются указания, что некоторые продукты метаболизма мужского полового гормона (тестостерона) — соединения, в основе которого лежит тот же скелет циклопен-танопергидрофенантрена, также обладают канцерогенными свойствами и могут при определенных условиях (нарушение защитной функции печени) вызывать первичный рак печени у мужчин. [c.104]

Многие другие типы канцерогенных веществ, такие, как азокрасители, ароматические амины, уретаны, пирролизидиновые алкалоиды, алифатические нитрозамины и т. д., обычно применяются перорально и вызывают опухоли в органах, удаленных от мест введения требуемые дозы в этих случаях значительно выше (коэффициент 10 —10 ). Подобные соединения, вероятно, являются предшественниками истинных канцерогенов, которые образуются из них в процессе их метаболизма. При ежедневном пероральном введении очень больших доз 20-метилхолантрена у крыс возникает опухоль молочной железы, однако в данном случае не ясно, является ли ответственным за новообразование углеводород или продукт его метаболизма [c.144]

Первым среди соединений, способных выступать в роли заменителя сахаров, был открыт сахарин (1879 г.). Сахарин представляет собой имид о-сульфобензойной кислоты (бесцветные кристаллы), который в 400 — 500 раз слаще сахарозы, но имеет неприятный металлический привкус. Сахарин не включается в метаболические процессы и выводится из организма с мочой в неизменном виде. В середине XX в. он использовался в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде. Если в молекуле сахарина провести метилирование NH-группы, то сладкий вкус утрачивается, из чего следует, что атом водорода, входящий в состав этой группы, участвует в донорно-акцепторном взаимодействии с рецептором. Другим представителем искусственных заменителей сахаров является цикламат, который в 30 раз слаще сахарозы. Однако в процессе метаболизма он дает циклогексиламин — производное циклогексана, обладающее канцерогенными свойствами, в связи с чем во многих странах его применение запрещено. [c.464]

Метаболизм канцерогенных веществ внимательно исследовался с целью получения информации о механизме канцерогенеза (табл. 14) 44-49а Использование флуоресцентной спектроскопии позволило подойти к изучению процессов метаболизма без разрушения циклической структуры. Так, установлено, что метаболическое гидроксилирование ангулярного бензольного кольца в 3,4-бензпирене протекает по положениям 10 и 8 с образованием оксипроизводных XXXVII и XXXVIII. Аналогичные соединения (ХЫ—ХЫП) были найдены и при метаболизме некоторых других полициклических углеводородов [c.149]

Вид или тип подопытных животных приобретает особую важностаь для изучения развития опухолей в случае канцерогенов, действующих в удаленных местах от места введения (см. табл. 13), особенно если используются соединения, которые при метаболизме легко превращаются в активные вещества. [c.152]

Метаболизм и выведение. Под действием микросомальных ферментов Б. превращается в эпоксипроизводное — соединение, которое может вступать в ковалентную связь с ДНК, РНК и белками клетки, обуславливая канцерогенный и мутагенный эффекты. У крыс Б. метаболизируется с образованием 27 метаболитов, выделяемых в желчь. К ним относятся глюкуронидные и сульфатные конъюгаты гидроксибензопиренов, конъюгаты дигидроксидигидробензопирена и соединение, из которого образуется Б. при обработке кислотой [15, с. 186]. В клетках эмбриона хомячка Б., меченный од Щ, метаболизируется главным образом до фенольных конъюгатов с глюкуроновой кислотой (Nemoto et al.). ДУ = ПДК = 0,005 мкг/л. [c.66]

В микросомной системе окисления происходит метаболизм практически всех липофильных субстратов эндогенных соединений, таких как стероидные гормоны, холестерин, липорастворимые витамины, простагландины и ЖК экзогенных соединений (ксенобиотиков) -гидрофобных ядов, лекарств, канцерогенных веществ, пестицидов, инсектицидов. [c.40]

Экстраполяция на людей данных, полученных на экспериментальных животных, и данных об одном человеке на другого человека. Токсикологические исследования обычно проводятся на лабораторных млекопитающих, например на мышах и крысах. Работая с такими объектами, мы используем в наших интересах филогенетическое родство всех видов млекопитающих, которое обусловливает сходство основных метаболических путей, позволяющее проводить корректные экстраполяции. Однако это сходство вовсе не является всеобъемлющим. В то время как основные, главные пути метаболизма обладают межвидовым сходством, существуют многочисленные небольшие различия в метаболических путях разных млекопитающих [1697]. Даже внутри человеческого вида обнаружен генетический полиморфизм, влияющий на метаболизм химических веществ изучение этого феномена входит в задачи фармакогенетики (разд. 4.5.1). В качестве примера приведем полиморфизм ацетилтрансферазы, обусловливающий быстрое или медленное выведение противотуберкулезного препарата изониазида у разных индивидов, и генетические различия в действии арилгид-рокарбогидроксилазы, влияющей на метаболизм канцерогенных ароматических углеводородных соединений. Следовательно, результаты токсикологических исследований на экспериментальных млекопитающих не могут быть непосредственно экстраполированы на человека. [c.265]

Медицинская биохимия активно занимается выяснением генетических механизмов индукции изоформ цит. Р-450 в тканях людей, исследуется роль цит. Р-450 в охране внутренней среды человека. Показана связь монооксигеназной системы с иммунной, участие цит. Р-450 в аллергических реакциях. Метаболизм практически всех гидрофобных загрязнителей природной среды сопряжен с их детоксикацией или с метаболической активацией в системе монооксигеназ. Поэтому на базе цит. Р-450 разрабатываются тест-системы для анализа канцерогенных и мутагенных соединений, биологической индикации различных ксенобиотиков в окружающей среде. [c.140]

Нитраты и нитриты являются естественными компонентами растений, начальным звеном в биосинтезе белка. Использование нитратного азота в метаболизме органических веществ возможно лишь после восстановления нитратов до аммония. Первым промежуточным продуктом восстановления нитратов являются нитриты. Растения, накапливая нитраты и нитриты в больших количествах, не страдают от их избытка, но эти соединения весьма токсичны для человека и животных, особенно опасны нитриты, токсичность которых в 10 раз выше, чем нитратов. Нитриты в организме человека и животных переводят двухвалентное железо гемоглобина в трехвалентное. Образующийся при этом метагемоглобин не способен переносить кислород. Нитриты могут вступать в необратимую реакцию с гемоглобином, образуя нитрозо-гемоглобин, который тоже не способен переносить кислород, в результате чего наблюдается кислородное голодание тканей живого организма. Кроме того, нитриты в кислой среде реагируют со вторичными аминами, образуя нитрозоамины. Эти соединения наиболее опасны для человека и животных, так как обладают канцерогенными, мутагенными и эмбриотропными действиями на организм. На восстановление нитратов в растениях влияют не столько дозы азота, сколько освещение, агротехника, соотношение питательных веществ, погодные условия, преобладание азота над фосфором и калием в почве, дождливая погода способствует накоплению нитратов в растениях. [c.387]

Для морских свинок, в отличие от других животных, ацетиламинофлюорен не является канцерогеном. Оказалось, что у них несколько иной путь метаболизма ацетиламинофлюорена — он гидроксилируется не по азоту, а по ароматическим циклам, и канцерогенный N- yльфaт не образуется. Это один из примеров видовой специфичности метаболизма чужеродных соединений. Видовые различия значительно осложняют проверку веществ на канцерогенность, поскольку приходится проводить ее на нескольких видах животных. [c.471]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология