Серповидноклеточность, причины

Аномальный гемоглобин в эритроцитах больных серповидноклеточной анемией и является причиной этого очень серьезного заболевания. Экспериментально установлено, что у родителей человека, страдающего этой болезнью, в эритроцитах присутствует смесь 50% гемоглобина А и 50% гемоглобина S. В среднем четвертая часть потомства от таких браков будет гомозиготной по мутантному гену, определяющему синтез аномального гемоглобина (генотип SS), и будет страдать [c.453]

Точковые мутации в экзонах глобиновых генов могут вести к появлению мутантных Г. с единичной аминокислотной заменой. Это м. б. причиной молекулярных болезней — наследств, гемоглобинопатий. Наиб, известный пример мутантного Г,- HbS, в к-ром шестой от N-конца р-глобино-вой цепи остаток глутаминовой к-ты заменен на остаток валина. Такой Г. содержится в эритроцитах больных серповидноклеточной анемией. Точечная мутация, делеция (выпадение участка ДНК) или другой дефект глобннового гена, [c.516]

В чем причина высокой частоты встречаемости серповидноклеточного гена (известно, что его носителями являются примерно 3 млн. американцев) Тот факт, что этот ген выжил и встречается чаще всего среди африканского населения, можно объяснить, по-видимому, тем, что наряду с вредным воздействием он оказывал также и определенное положительное влияние. Дело в том, что возбудитель малярии, являвшийся во все времена причиной высокой смертности людей, часть своего жизненного цикла проводит в эритроцитах (рис. 1-7). Прп этом оказалось, что в эритроцитах, которые наряду с гемоглобином А содержали гемоглобин S, условия для роста возбудителя малярии менее благоприятны, чем в клетках, содержащих только гемоглобин А. Благодаря этому гетерозиготные носители гена серповидноклеточности выживали при эпидемиях малярии, однако давалось это дорогой ценой — одна четверть их потомства погибала от серповидноклеточной анемии. [c.315]

В 1902 г. английский врач А. Е. Гаррод (1857—1936) исследовал вольных, у которых моча темнела при стоянии на воздухе, и обнаружил, что изменение цвета вызвано присутствием в моче гомогентизино-вой кислоты, или 2,5-диоксифенилуксусной кислоты. Он описал это явление как врожденную ошибку обмена веществ . Позднее было установлено, что это результат генетической мутации фермент, который превращает гомогентизиновую кислоту в теле здорового человека в другие вещества, у больных или не синтезируется совсем или, возможно, синтезируется в измененной форме, не обладающей каталитической активностью. В 1949 г. была открыта причина другой генетической болезни— серповидноклеточной анемии, которая обусловлена присутствием в организме мутантного гена, детерминирующего синтез аномальной полипептидной цепи гемоглобина. В -цепи молекулы гемоглобина у больных серповидноклеточной анемией происходит замена одного аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на валин, что уже было описано в разд. 15.6. Поскольку появление аномальных молекул гемоглобина влечет за собой болезнь, серповидноклеточная анемия была названа молекулярной болезнью. С 1949 г. обнаружены сотни молекулярных болезней. Для многих из них установлена природа генной мутации и соответствующее изменение в структуре молекулы белка, зависимого от мутировавшего гена. Для ряда таких болезней обнаружение нарушения на молекулярном уровне позволило практически полностью объяснить симптомы заболевания. [c.467]

Отличие в единственном основании в молекуле ДНК или единичная ошибка в считывании кода вызывает изменение в последовательности аминокислотных остатков. Тот микроскопический дефект в молекуле гемоглобина, который является причиной серповидноклеточной анемии (стр. 1055), был прослежен до единичного гена — участка цепи ДНК, в котором, по-видимому, произошла замена кодона ТЦА на АЦА. Имеются данные в пользу того, что антибиотики способны, изменяя рибосому, вызывать ошибки в считывании кода, которые могут привести к гибели организма. [c.1065]

Рис. 8-24. Относительная частота распространения гена серповидноклеточности в различных частях Африки. Зоны, соответствующие наибольшему распространению этого гена, находятся в тех областях, где когда-то основной причиной смертности была малярия.

Мы видим, что из общего числа 15 замещений правильных 11, т. е. 73%. Одно из неправильных замещений, а именно р 6 глу— -вал и является причиной серповидноклеточной анемии. [c.291]

Как и у других глобулярных белков, гидрофобные боковые цепи гемоглобина скрыты внутри молекулы, а гидрофильные выставлены наружу, что делает гемоглобин растворимым в воде. Мутация, вызывающая замену одной из гидрофильных аминокислот на гидрофобную и тем самым снижающая растворимость гемоглобина, служит причиной болезни, известной как серповидноклеточная анемия (гл. 25). [c.139]

После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, использующие статистические методы, влилась в основной поток медицинских исследований. Полинг показал, что серповидноклеточная анемия-молекулярная болезнь [1260], и его открытие послужило толчком к развитию подобных исследований. Наличие аномальных гемоглобинов предоставило возможность для детального изучения последствий мутаций. Генетический код был выявлен у столь далеко отстоящих друг от друга организмов, как вирусы и человек. Было обнаружено, что мутации могут приводить к аминокислотным заменам, сдвигать рамку считывания или вызывать обрыв аминокислотной цепи в результате делеции. При помощи методов биохимии и молекулярной генетики удалось определить нуклеотидную последовательность глобинового гена. Было показано, что причины многих врожденных нарушений метаболизма-различные дефекты ферментов, возникающие вследствие мутаций, изменяющих их структуру. Мет-гемоглобинемия, возникающая вследствие недостатка диафоразы, и болезни накопления гликогена относятся к числу первых обнаруженных болезней, вызываемых дефектами ферментов (разд. 4.1). [c.31]

Генетическая изменчивость гемоглобинов обнаруживает еще один феномен мутации в пределах одного и того же гена могут привести к совершенно разным фенотипам. Например, метгемоглобинемия-это другое заболевание, отличное от серповидноклеточной анемии. Наблюдались мутации и по другим сайтам того же гена, фенотипическое выражение их было иное. С другой стороны, генетическая гетерогенность в этой группе патологии, т.е. обусловленность сходных или даже идентичных фенотипов мутациями в разных генах,-также весьма распространенное явление, в силу чего разные причины могут приводить к одному и тому же конечному эффекту. [c.293]

Боковые группы влияют на свойства белков не только вследствие их кислых или основных свойств большую роль играют также другие свойства этих групп, а также размер и форма. Например, постоянная волнистость волос зависит от изменений в дисульфидных (—8- —)поперечных связях из-за наличия цистеиновых боковых цепей основное различие между шелком и шерстью обусловлено различием в небольших боковых группах (в фиброине шелка преобладают Н- и СНд-группы) прочность сухожилия связана с плоским строением пирролидинового цикла и способностью ОН-группы оксипро-лина к образованию водородных связей. Замена одной глутаминовой боковой цепи в молекуле гемоглобина (всего содержится 300 боковых цепочек) на цепь, валина является, по-видимому, причиной заболевания серповидноклеточной анемией, приводящей к смертельным исходам. [c.1055]

Известен ряд наследственных заболеваний крови — анемий. При так называемой серповидноклеточной анемии, распространенной в некоторых районах Африки, Юго-Восточной Азии, Средиземноморья, эритроциты имеют форму серпов. В этом случае гемоглобин (5-гемоглобин, в отличие от нормального А-гемогло-бина) имеет кристаллоподобную структуру, эритроциты слипаются и подвергаются гемолизу — распаду. Тяжелые нарушения кровообращения, вызванные этим заболеванием, зачастую приводят к смерти в раннем возрасте. Средиземноморская анемия (Т-гемоглобин) выражается в распаде эритроцитов, малокровии, компенсаторном разрастании кроветворной ткани костного мозга, вызывающем скелетные деформации, в увеличении печени и селезенки. Другие анемии также весьма опасны. Эти заболевания наследуются рецессивно в соответствии с законом Менделя. Иными словами, анемия резко проявляется у гомозиготных, но неу гетерозиготных особей. Поддержание высокого уровня 5А-гетерозигот в названных районах оказалось связанным с распространением в них малярии. Малярия является в этих районах одной из главных причин смертности. 5А-гетерозиготы [c.76]

Данные, приведенные на рис. 9.7 и 9.8, были одними из первых [12], которые указали на различие в поведении нормального гемоглобина взрослого человека и гемоглобина больных серповидноклеточной анемией. Ранее было установлено лишь различие в величине предела растворимости [23]. Как отмечалось [16], даже зависимость макроскопических вязкостей от концентрации оказалась у этих двух гемоглобинов одинаковой. В противоположность этому микроскопические вязкости, как это следует из данных по ЯМР-д, не совпадают, что в самом деле может указывать на образование тетрамерами гемоглобина больных серповидноклеточной анемией более крупных агрегатов, состоящих из 2—4 молекул тетрамера. Этот вывод подтверждается опытами с карбоксигемоглобином, полученным от больных серповидноклеточной анемией и содержащим введенную спиновую метку [24]. Возникает вопрос о причинах фундаментальных различий между макроскопической и микроскопической вязкостью, в результате которых первая нечувствительна к агрегации, а последняя зависит от нее. [c.179]

Эффекты генных мутаций чрезвычайно разнообразны. Большая часть мелких генных мутаций фенотипически не проявляется, поскольку они рецессивны, однако известен ряд случаев, когда изменение всего лишь одного основания в генетическом коде оказывает глубокое влияние на фенотип. Одним из примеров служит серповидноклеточная анемия — заболевание, вызываемое у человека заменой одного основания в одном из генов, ответственных за синтез гемоглобина. Более подробно это заболевание и его причины описаны в разд. 25.7.2. [c.213]

В истории с изучением серповидноктеточ-ной анемии есть неожиданный поворот. Генетикам показалось странным, что мутация, приносящая очевидный вред ее обладателю, столь щироко распространена в популяции. Для объяснения этого факта была высказана гипотеза, согласно которой данная мутация в некоторых условиях может создавать носителю определенные преимущества. И такое преимущество действительно бьшо выявлено. На рис. 25.23 представлены карты распространенности серповидноклеточной анемии и малярии. Ареалы совпадают довольно точно там, где чаще встречается малярия, более распространен и мутантный ген. В некоторых районах Африки его частота достигает 40% (40% НЬ8, 60% НЬА в популяции). В тех районах, где распространена малярия, она является главной причиной смертности, между тем носители поврежденных генов гораздо менее чувствительны к малярии [c.247]

ОБЪЯСНЕНИЕ ПРИЧИНЫ. Консультант обязательно должен объяснить причину и суть любой болезни. Например, причиной всех неприятных симптомов при серповидноклеточной анемии является неправильная форма эритроцитов (серповидная вместо круглой) это приводит к анемии и закупорке мелких кровеносньгх сосудов, что в свою очередь приводит к многим другим нарушениям. [c.262]

Силыюе влияние на развитие генетики человека оказало возникновение в конце 40-х и в 50-е гг. новой науки-молекулярной биологии. Основным событием стало выяснение Полингом и его коллегами в 1949 г. [1260] причины серповидноклеточной анемии. Эта болезнь-следствие аномалий в структуре молекулы гемоглобина. [c.13]

Наследственные болезни с простым моногенным наследованием служат превосходными примерами успешного применения концепции моноказуальной болезни. Используя в качестве примеров мутации гемоглобиновых генов, можно показать, как генетический анализ, основанный на менделевской парадигме, не только позво-.лил идентифицировать причины болезни, но и подготовил почву для выяснения механизмов, вследствие которых конкретные мутации вызывают нарушение функции, т.е. болезнь (разд. 4.3). Заслуживает внимания тот факт, что тяжесть моногенной болезни определяется взаимодействием с другими генами (и, возможно, со средой). Хорошо исследованным примером может служить серповидноклеточная анемия. Высокий уровень фетального гемоглобина НЬР способствует более мягким клиническим проявлениям этого заболевания, и. [c.293]

Молекулярные болезни. Граница между болезнями обмена веществ и молекулярными болезнями условна и скорее отражает степень осведомленности о причинах наследственной аномалии. Подробно изучено значительное число так назьшаемых гемоглобинопатий, т. е. болезней, возникающих из-за наследственного нарушения структуры гемоглобина. Их известно более 100 для а и р-цепей глобина. Гемоглобинопатии различают в зависимости от молекулярных причин возникновения замены аминокислот (уже приводился пример серповидноклеточной анемии — НЬ8) и талассемии. Последний тип связан с нарушением синтеза а-или р-цепей, например с замедлением или прекращением их синтеза. [c.514]

Менее ясны механизмы возникновения трансверсий. Одна из причин их возникновения, по-видимому, заключена в механизме репарации. Серповидно-клеточная анемия является ярким примером молекулярной болезни, возникающей из-за наследственного нарушения структуры гемоглобина. У мутантного гена, кодирующего одну из цепей гемоглобина, нарушен всего один нуклеотид, и в матричной РНК происходит замена аденина на урацил (ГАА на ГУА). В результате происходит изменение биохимического фенотипа — в р-цепи гемоглобина глутаминовая кислота замещается на валин. Это замена изменяет поверхность ге-моглобиновой молекулы таким образом, что она вступает в реакцию с соседними молекулами и образует длинные линейные тяжи, деформирующие эритроциты. Приобретая серповидноклеточную форму, эритроциты либо закупоривают мелкие сосуды, либо быстро удаляются из кровообращения. [c.130]

Детально изученным примером сверхдоминирования в популяциях человека служит серповидноклеточная анемия - болезнь, широко распространенная в некоторых странах Африки и Азии. Ане.мия обусловлена аномальным строением гемоглобина (форма 5) и развивается у людей гомозиготных по аллелю НЬ . Нормальный гемоглобин вырабатывается в присутствии аллеля НЬ в гомо- или гетерозиготном состоянии. Большинство людей с генотипом НЬаНЬ погибает до достижения половозрелости, так что приспособленность этого генотипа близка к нулю. Несмотря на это, частота аллеля достигает довольно высоких значений в ряде регионов, особенно в районах распространения. малярийного плазмодия. Причина этого состоит в том, что гетсрозиготы НЬ НЬл более устойчивы к малярии, чем гомозиготы НЬАНЬА, то есть обладают селективным преимуществом по сравнению с обеими гомозиготами, у которых смертность от анемии или от малярии вьппе, чем у гетерозигот. [c.186]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология