Мевалонат

Вследствие этого ацетилкофермент А может вступать в биологический эквивалент конденсации Кляйзена, образуя ацетоацетил-кофермент А (схема (54) . Важность этой реакции состоит в том, что она, по-видимому, является первой стадией биосинтеза мевалоната и, следовательно, терпенов и стероидов [69]. Обратимая реакция, представленная на схеме (54), сдвинута влево и, вероятно, эффективна только в силу необратимой стадии далее в биосинтетической цепи. [c.614]

Природная мевалоновая кислота оптически активна и представляет собой 3(7 )-изомер (3), который участвует в биосинтезе терпеноидов. Фермент фосфомевалонаткиназа ( мевалонаткиназа ) фосфорилирует только этот энантиомер. Важное значение мевалоновой кислоты как необратимо образующегося предшественника в биосинтезе терпеноидов привело к разработке методов синтеза большого числа меченных в разные положения мевалонатов. [c.485]

Прежде всего об общих принципах эксперимента. Меченый предшественник должен более или менее свободно входить в систему и становиться метаболически эквивалентным эндогенному субстрату, в который требуется ввести метку. Эти требования в общем соблюдаются, например, для ацетат-иона, в меньшей степени—для малонат-иона и часто совершенно не соблюдаются для введенного мевалонат-иона. Конечно, во время эксперимента организм должен продуцировать требуемое соединение из эндогенного субстрата (а не, например, из некоторого накапливаемого позднее промежуточного вещества). Эксперимент должен также обеспечивать возможность отличать проверяемый прямой путь включения от любых других неожиданных и часто в высшей степени косвенных путей. Например, структуры многих поликетидов таковы, что меченый поликетид в результате простых реакций расщепления может стать источником специфически меченного аце-тил-КоА, который затем может включаться в совершенно иное соединение. Еще один пример такие совершенно различные по структуре аминокислоты, как глицин, серии и триптофан, могут являться эффективными предшественниками С-метильных групп количественное сравнение с меченым метионином показывает, что последний представляет собой гораздо лучший предшественник, но результаты с другими аминокислотами могут быть правильно интерпретированы только при наличии определенных данных о промежуточном метаболизме. Соблюдение соответствующих биологических принципов может также оказаться выгодным при выборе наиболее экономичной или наиболее чувствительной методики. Как будет показано ниже, различные применяющиеся в настоящее время изотопы следует вводить в различных количествах этот факт следует учитывать, например, при проведении предварительных опытов с целью оптимизации условий включения предшественника. Кинетика включения предшественника может быть чрезвычайно сложной. Эта тема достаточно хорошо осЕ-г-щена в обзорах [1,96,97] описано и применение математического анализа кинетических данных, который имеет, по-видимому, ограниченное применение, но тем не менее важен как инструмент фундаментального исследования [98,99]. [c.467]

Стереохимия реакций декарбоксилирования и дегидратации (схема 8) изучена с использованием [2(5)-2- Н]- и [2 (7 )-2- Н]-меченных мевалонатов. Стереохимия дейтериевых меток при двойной связи в полученных изопентенилпирофосфатах отражает стереохимию реакции и показывает, что процесс происходит как транс-элиминирование. [c.490]

За редкими исключениями (например, при биосинтезе моно-Терпенов в лепестках розы), меченый мевалонат включается в мо- [c.505]

Последующие реакции дегидратации и восстановления спиртовых групп и фосфорилирования фосфата 2-ме-тил-эритритола приводят к Д -изопен-тилпирофосфату, который изомеризуется в д2-изопентилпирофосфат по схеме, указанной выше для мевалонат-ного пути биосинтеза. [c.160]

Производные антрахинона эмодин (94) и ализарин (98) встречаются в растениях. Было показано [93], что эмодин образуется из ацетатных и малонатных звеньев (подобно грибным антрахи-нонам [94]) (схема 31). При биосинтезе ализарина используются три различных первичных предшественника — шикимат (95), глу-тамат (96) и мевалонат (схема 32) в данном случае утилизируются все семь углеродных атомов шикимата, но только три центральных атома углерода глутамата. Было показано [95], что в биосинтезе ализарина промежуточно образуется 2-сукцинилбен-зоат (97) [84]. [c.382]

Близкими являются реакции, в которых ацетилкофермент А реагирует с глиоксилевой кислотой или ацетоацетилкоферментом А с образованием соответственно малата и р-гидрокси-р-метилглу-тарилкофермента А схемы (58), (59) . Последняя реакция является ключевой стадией в биосинтезе мевалоната. [c.615]

Простота эксперимента и малые количества необходимых веществ и биологического материала делают этот метод идеальным для ирименекня в качестве методики общего скрининга. Так, удовлетворительные ауторадиограммы легко могут быть получены путем встряхивания в течение ночи менее одного грамма ( влажная масса) свежевыросших микробных клеток с 2 мл (или меньшим количеством) буферного раствора, содержащего небольшое количество (например, 10 мкКи) меченного С предшественника типа ацетата, мевалоната или аминокислоты. Такая методика позволяет селективно обнаруживать метаболиты индивидуальных предшественников ее использовали при изучении многих продуктов метаболизма микробов, в том числе пенициллинов [49], тетрациклинов [54], альтернариола [51] и грибных феналенонов [52]. [c.365]

До начала этих работ агликон нистатннолид считали полиизо-преноидом в пользу такого предположения свидетельствовала легкость включения [ С]ацетата, однако неоднократные попытки включить [ С]мевалонат не привели к успеху. Между прочим, насколько известно автору настоящего обзора, не было описано ни одного случая успешного включения этого характерного изо-преноидного предшественника в метаболиты, продуцируемые 51гер1отусез. [c.371]

Стереоспещ1фически меченные мевалонаты можно получать некоторыми оригинальными методами [17] (схема 4). Исходным материалом для синтеза 4(7 )- и 4(5)-[ Н]мевалоновой кислоты служит эфир (13), который при мягком гидролизе дает разделимую смесь лактона (14) (из цис-изомера) и гранс-гидроксикислоты [c.487]

Образование любого конкретного метаболита по нескольким биосинтетическим путям является скорее исключением, чем правилом, хотя такие случаи известны, особенно среди сравнительно небольших молекул первичных метаболитов. Установлено, например, что аминокислота лизин синтезируется различными путями в грибах и в растениях [91], а предшественник мевалоната р-гидр-окси-р-метилглутарат, как уже упоминалось, может образовываться как из трех ацетатных звеньев, так и из лейцина. Однако не известно ни одного достоверного случая образования вторичного метаболита по нескольким путям. Исключением являются конечные продукты метаболической деградации, например, окси-бензойные кислоты. [c.382]

Ряд стеринов, найденных в высших растениях, содержат A -транс-двойную связь. Стереохимия элиминирования водорода от атомов С-22 и С-23 в пориферастерине исследовалась с применением мевалонатов, стереоспецифически меченных при С-2 и С-5. Суммарный процесс включает ( ис-отщепление 22-рго- Я)- и 23-р/ 0-(./ )-водородных атомов. При биосинтезе эргостерина удаляется 22-рго-(3)-ятом водорода. Вероятно, что при деметилировании скелета одна из метильных групп при С-4 теряется раньше, чем происходит деметилирование при атоме С-14 на такую возможность указывает распространенность циклоэукаленола (64) среди высших растений. Однако многие другие стереохимические особенности биосинтеза стеринов в растениях аналогичны таковым в биосинтезе животных. [c.502]

Некоторые из этих методов пригодны для синтеза нестереоспеци-фично меченных тритием мевалонатов. Так, из метил [2- Н2] бром-Реформатского получают [2- Н2] мевалонат. [c.486]

З-Гидрокси-З-метилглутарил-КоА (24 ГМГ-КоА) обра зуется при альдольной конденсации ацетоацетил-КоА (22) с аце тиЛ КоА (схема 6). Существует еще один, второстепенный путь об разования этого соединения из лейцина (23), включающий карбо ксилирование 3-метилкротонил-КоА (26) н гидратацию эфира (25) Хотя образование (24) является обратимой стадией, его восстанов ление в мевалонат (3), по существу, необратимо и представляет [c.488]

Хотя изопентенилпирофосфат (ИПП) является тем фрагментом, который обеспечивает удлинение цепи в биосинтезе изопреноидов, инициатором ( стартером ) олигомеризации служит его изомер — диметилаллилпирофосфат (ДМАПФ). Изомеризация, так же как и стадия удлинения цепи, включает элиминирование протона от атома С-4 в исходном мевалонате (которому соответствует атом С-2 в изопентенилпнрофосфате). Изучение включения [4(7 )-4- Н]-и [4(5)-4- Н] мевалоновой кислоты в различные изопреноиды показало, что в случае транс-конфигурации изопреноидной двойной связи остается 4-рго-(7 )-протон, а в случае цис-конфигурации этой связи (например, в каучуке)—4-рго-(5)-протон. Однако в неболь- [c.490]

Исследования, использующие появление хиральности в [2- Н] ацетате, показали [30], что присоединение атома водорода к двойной связи изопентенилпирофосфата происходит с 3-/-е,4-/-е-стороны, так что стереохимия изомеризации соединения (32) [2-/э/о-(/ )-элиминирование, 3-7-е,4-/-е-присоединение] определяется согласованным механизмом (схема 9). Это одна из немногих обратимых реакций в биосинтезе терпеноидов, и она может привести к потере стерео-химнческой тождественности атомов водорода при атомах углерода, возникающих из атомов С-2 мевалоната. [c.491]

Стадии алкилирования олефинов, которые приводят к полимер-гомологичным полипренилпирофосфатам, катализируются пренил-трансферазой [31]. Движущей силой этих реакций является высокая реакционная способность аллильных пирофосфатов. Стереохимия этих стадий также изучалась с использованием хирально меченных при С-2 и С-5 мевалонатов. Чтобы согласовать результаты этих экспериментов, было высказано предположение, что процесс протекает в две отдельные стадии (схема 10). Первая включает гранс-прнсоединение аллильного фрагмента и электронодонорной группы X по двойной связи, которое сопровождается обращением конфигурации при атоме углерода, связанного с пирофосфатной группой. Вторая стадия включает элиминирование группы X и атома водорода от углеродного атома, возникшего из С-4 мевалоната. [c.491]

Биогенетическая взаимосвязь сквалена и холестерина предполагалась еш,е до 1926 г., однако достоверно участие сквалена в образовании углеродного скелета холестерина было установлено лишь в 1953 г. после того, как было выяснено распределение радиоактивной метки в холестерине, образующемся из меченого ацетата. Распределение меток в холестерине, полученном в опытах с ацетатом и мевалонатом, показано соответственно формулами (7), (38) и (39). Положения атомов в холестерине, полученном из [5- С]- и [3, 4- С2] мевалонатов, недавно установлено методом ЯМР [36]. В результате стереоспецифической циклизации сквалена в молекуле появляется концевая транс-метильная группа, которая метится, если используется [2- С] мевалоновая кислота из этой группы возникает 4а-метильная группа ланостерина. [c.494]

Миграция внутри единичного изопренового звена [ ] метильной группы от атома С-14 к атому С-13, который сам мечен С из С-4 положения мевалоната, приводит к соединениям, из которых при деградации методом Куна — Рота получается [ Сг] уксусная кислота. При использовании хирально меченной метильной группы мевалоновой кислоты удалось показать, что в ходе этой перегруппировки метильная группа при С-18 сохраняет свою конфигурацию [18]. [c.496]

Абсцизовая кислота (109) является широко распространенным регулятором роста растений важное биологическое значение этой кислоты обусловило интенсивное исследование путей ее биосинтеза [78]. Для этого была использована бесклеточная система из плодов авокадо. Хотя абсцизовую кислоту можно рассматривать как продукт деградации каротиноидов, однако при введении [ С] фитоина в эту бесклеточную систему радиоактивная метка включается только в каротиноиды, но не в абсцизовую кислоту. В то же время абсцизовая кислота приобретает три метки из [2- С] мевалоната. Концевая г<ис-двойная связь метится изотопами водорода из 4-рло-(i )-мевалоната и, следовательно, образуется на какой-то стадии из транс-двойной связи. Опыты с мевалонатом, стереоспецифически меченным при С-2 и С-5, показали, что при образовании двойной связи наблюдается только транс-элиминирование от атомов С-4 и С-5 предшественника абсцизовой кислоты с потерей 2-p/ o-(S)- и 5-рло-(7 )-водородных атомов мевалоната. Гидроксиэпоксид (-)-)-2-г<ггс-ксантоксиновая кислота (ПО) является предшественником 7-гидрокси-а,р-ненасыщенного кетона— абсцизовой кислоты. 2-рло-(S)-Водородный атом мевалоната при образовании двойной связи теряется от С-З -атома, а 4-pro- R)-водородный атом мевалоната — от С-Г-атома при введении кислородной функции. Метильные группы метятся, как показано в фор- [c.513]

Ряд дитерпеноидов продуцируется грибами, что облегчает изучение их биосинтеза. Меченые образцы [ С] ацетата и [2- С] мевалоната использовали при изучении биосинтеза таких дитерпеноидов, как розенонолактон (119), гибберелловая кислота (120) и плевромутилин (121). Для изучения биосинтеза этих соединений, а также виресценоз1 Дов (122) был использован метод спектроскопии ЯМР . Этим методом установлено, каким образом происходит включение геранилгеранилпирофосфата в дитерпеноиды. [c.514]

Плевромутилин (121) представляет собой другой пример трициклического дитерпеноида, в котором произошла скелетная перегруппировка [83]. Во время биосинтеза 4-/5/-0-( )-водородный атом мевалоната мигрирует от С-9 к С-8. Так как этот водородный атом находится в цис-положении по отношению к мигрирующей метильной группе, то было предположено образование интермедиата, связанного с ферментом через атом С-9 (с последующей миграцией водорода и сужением цикла кольца А). Неожиданной особенностью этого биосинтеза является нейтрализация карбениевого иона, возникающего в результате циклизации, за счет гидридного сдвига 5-р/ 0-(5)-водородного атома мевалоната от С-11 к С-4. [c.516]

Биологическая химия Изд.3 (1998) -- [ c.243 , c.398 , c.399 , c.400 ]

Биохимия природных пигментов (1986) -- [ c.0 ]

Органический синтез (2001) -- [ c.511 ]

Биологическая химия (2002) -- [ c.381 ]

Биохимия (2004) -- [ c.351 ]

Биохимия человека Т.2 (1993) -- [ c.274 , c.275 , c.276 , c.277 ]

Биохимия человека Том 2 (1993) -- [ c.274 , c.275 , c.276 , c.277 ]

Биохимия Т.3 Изд.2 (1985) -- [ c.212 , c.213 ]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология