Хромосомы и наследственные болезни III

Как известно, мутационные изменения генов лежат в основе многочисленных заболеваний человека. Изменения генов только в Х-хромосоме являются причиной более 70 наследственных болезней, например таких, как гемофилия, дальтонизм и др. [c.480]

Цитогенетика человека стала бурно развиваться с 1956 г., когда было установлено, что в клетках человека содержится 46 хромосом. То, что это случилось так поздно, нельзя объяснить внедрением каких-то новых цитологических методов. В действительности это открытие могло быть сделано намного раньше. По-видимому, задержка объяснялась отсутствием интереса к генетике человека со стороны большинства ученых-ме ДИКОВ, занимающихся лабораторными исследованиями. В медицинских учебных заведениях генетика человека не существовала как самостоятельная научная дисциплина. Наследственные болезни считали исключениями, которые нельзя изучать медицинскими методами, такими, как методы анатомии, биохимии, физиологии, микробиологии, патологии и фармакологии. Большинство генетиков работало на биологических кафедрах университетов, колледжей или на сельскохозяйственных станциях. Проблемы цитогенетики человека их практически не интересовали. Обнаружение трисомии по 21-й хромосоме при синдроме Дауна и аномалии половых хромосом при нарушениях полового развития определило важность цитогенетики в медицине. Подробности развития цитогенетики человека будут описаны в гл. 2. [c.27]

Полиморфизм ДНК и картирование. В последние годы выявляется все больше случаев полиморфизма ДНК по сайтам рестрикции (разд. 2.3.2.7, 6.1.2). Это обстоятельство раскрыло новые дополнительные возможности картирования генома человека. Установление тесного сцепления с рестрикционным маркером ДНК позволило локализовать гены многих важных наследственных болезней в конкретных хромосомных сегментах. На рис. 3.24, А представлена большая родословная с хореей Гентингтона. ДНК-маркер и, следовательно, ген хореи расположены на хромосоме 4. Модельные расчеты [584 754 887] показали, что для картирования всего генома необходимо лишь несколько сотен рестрикционных маркеров ДНК, случайным образом распределенных по геному человека. Для целей медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики (разд. 9.1) достаточен по крайней мере один маркер, тесно сцепленный с геном данного наследственного заболевания. [c.202]

X 10 . Такое распределение сильно затрудняет расчет соответствующей средней, в особенности из-за того, что данный список болезней отнюдь не полон. К нему надо добавить большое число других, преимущественно очень редких патологий, связанных с Х-хромосомой. Вероятность обнаружения определенной наследственной болезни, очевидно, увеличивается вместе с ее частотой. [c.168]

Мужчина, страдающий наследственной болезнью, женился на здоровой женщине. У них было 8 детей 4 девочки и 4 мальчика. Все девочки (но ни один из мальчиков) унаследовали болезнь отца. Каков тип наследования этой болезни а) аутосомный рецессивный б) аутосомный доминантный в) сцепление с У-хро-мосомой г) Доминантный, сцепленный с Х-хромосомой д) рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой [c.524]

На рис. 1.8. представлена в качестве примера карта хромосомы 3 по генам, патологические мутации в которых ведут к наследственным болезням. Такие [c.27]

Некоторые признаки полностью сцеплены с Х-хромосомой и, следовательно, наследуются так же, как описанный выше цвет глаз у дрозофилы, например неспособность различать красный и зеленый цвета, гемофилия, атрофия зрительного нерва. Гены восьми других наследственных дефектов, в том числе полной цветной слепоты и болезни кожи — пигментная ксеродерма (см. фиг. 93), по-видимому, локализованы в участке, по которому X- и У-хромосомы гомологичны. Были сделаны попытки определить последовательность расположения этих локусов и расстояния между ними, но полученные данные пока еще недостаточно достоверны. [c.147]

Исследования последнего десятилетия обнаружили, что в некоторых генах, связанных с развитием наследственных неврологических болезней, имеются участки, представляющие собой тандемно организованные триплетные повторы. В норме число тандемных повторов варьирует в определенных для каждого гена пределах, однако у каждого человека имеется два варианта таких повторов, полученных им от каждого из родителей. В некоторых случаях по пока еще не ясным причинам происходит резкое увеличение числа повторов в том или ином гене, выходящее далеко за пределы его нормальной вариабельности. Это явление получило название экспансии триплетных повторов или динамической мутации и с ним связано развитие того или иного неврологического заболевания. Впервые этот феномен был обнаружен в 1991 г. при синдроме ломкости Х-хромосомы. В табл. 3 приведены примеры болезней, связанных с экспансией триплетных повторов. Видно, что последовательность триплетов, участвующих в описываемом явлении, может различаться - но большая их часть представлена повторами типа СХС, где X - любой из четырех нуклеотидов. Было показано, что с увеличением размера блока триплетных повторов тяжесть заболевания обычно возрастает. [c.316]

В табл. 55.4 представлен целый ряд наследственных болезней человека, обусловленных недостаточностью различных компонентов системы свертывания. Наиболее часто наблюдается недостаточность фактора VIII, детерминирующая гемофилию А (соответствующий ген локализован в 10-й хромосоме человека). Эта болезнь сьп-рала значительную роль в истории королевских династий в Европе. [c.328]

Транслокации относительно редки. Поэтому ни одна исследовательская группа не может накопить достаточно большой материал для окончательного вывода. Следовательно, необходимо суммировать данные разных авторов, опубликованные в литературе. Однако такие данные содержат много ошибок. Некоторые из них будут обсуждаться позже (разд. 3.3.4 и приложение 3). Например, все сибсы с аномальной хромосомой, как правило, учитываются только в том случае, если по крайней мере один из них поражен. Важно также и то, откуда отобраны сибства с одним пораженным из общей популяции или только из небольшой ее части Эти проблемы могут быть решены довольно просто, если мы имеем дело с наследственной болезнью, поскольку в этом случае семьи учитываются по одному пробанду, пораженному данной болезнью. С транслокациями дело обстоит сложнее, так как семьи могут быть учтены, например, по поводу повторных выкидышей или по пробанду, у которого обнаружена несбалансированная транслокация при рождении, или в результате пренатальной диагностики. Иногда семья оказывается в поле зрения исследователя по причине того, что в ходе популяционного исследования в ней обнаруживают носителя сбалансированной транслокации. Учитывая, что во многих публикациях отсутствует необходимая информация, полностью скорректировать все ошибки, конечно, невозможно, однако корректирующие процедуры Шефера являются на сегодняшний день оптимальными (см. приложение 3). [c.92]

Синдром ломкой Х-хромосомы Этот синдром-вероятно, самая распространенная Х-сцеп-ленная наследственная болезнь человека (см разд. 8.2.1.2). Недавно полученная для него оценка частоты мутаций оказалась самой высокой из всех оценок, вычисленных для классических фенотипов человека (разд. 5.1.3.2). Сегрегационный анализ родословных, объединенных в большое число серий [1619], не выявил спорадических больных, причину недуга которых можно объяснить мутациями, возникшими в половых клетках их матерей. В случае синдрома ломкой X сегрегационный анализ дал результат, сходный с полученным ранее для гемофилии А (см. табл. 5.13) Авторы сделали вывод, что в случае синдрома ломкой X все мутации de novo произошли в мужских половых клетках. Нам представляется такой вывод преждевременным. Ведь смещения выборки родословных, взятых в анализ, неизбежны. Как отмечалось в разд. 5.1.3.2, эти исследования не основываются на результатах изучения всех случаев болезни в популяции ограниченной численности. Кроме того, нельзя исключить возможность инфляции Оценки частоты мутаций, обусловленной частич- [c.181]

О значении картирования генов человека говорит создание международной программы Геном человека , которая ставила своей задачей картировать все гены человека и секвенировать всю ДНК генома. Методы генетики соматических клеток открыли совершенно новые перспективы картирования генов. Эти методы позволили не только точно локализовать ген в определенной хромосоме и даже в определенном ее участке, но значительно ускорили процедуру картирования. Особое значение это имеет для картирования генов человека, которому уделяется наибольшее внимание, особенно для картирования генов, определяюш их различные наследственные болезни. Ранее для локализации генов человека использовали анализ родословных. При таком методе удавалось картировать только гены, локализованные в Х-хромосоме, или в аутосомах в тех случаях, когда экспрессия гена была всегда связана с наличием определенных специфических хромосомных аберраций. Поэтому до разработки методов генетики соматических клеток у человека были картированы преимущественно гены, локализованные в Х-хромосоме, в частности впервые Вильсоном был картирован на этой хромосоме ген дальтонизма (Wilson, 1911). [c.254]

За последние годы в области медицинской геномики самые большие успехи были достигнуты при изучении моногенных болезней. На сегодняшний день известно более 3000 моногенных болезней, среди них такие, как фенилкетонурия, гемоглобинопатии, мышечные дистрофии и др. Для большого числа этих заболевании осуществлены картирование генов на хромосомах, их клонирование и анализ структуры (множество генов оказались новыми, неописанными ранее) и, наконец, установление мутаций, определяющих заболевание, а также анализ особенностей распределеня мутаций в различных популяциях. Многие гены, ответственные за наследственные болезни, были клонированы с использованием предварительно- [c.310]

Распространение методов картирования на очень большие, сложные геномы растений и позвоночных, включая человека, сталкивается с серьезными проблемами. Это связано с огромными размерами геномов и малочисленностью маркеров, а также трудностями экспериментальною скрещивания (у человека такие скрещивания вообще невозможны). Ранее при построении генетических карт человека ученые могли использовать только редкие данные по большим семьям, члены которых обладали специфическим мутантным фенотипом. Число идентифицированных локусов в геноме человека было очень невелико. Все это затрудняло не только фундаментальный генетический анализ, но и раннюю диагностику наследственных болезней. До недавнего времени пренатальная диагностика была возможна лишь для ограниченного числа болезней - тех, которые обусловливались значительными хромосомными перестройками (например, синдром Дауна, связанный с трисомией по хромосоме 21) или сопровождались специфическими фенотипическими проявлениями, которые легко обнаруживались при развитии плода (например, болезнь Тея-Сакса, причиной которой служит отсутствие гексозаминидазы А-гидролазы лизосом). Ситуация стала меняться с появлением [c.353]

В 1960 г. Р. Мурхед с коллегами разработали метод культивирования лим( ю-цитов периферической крови для получения метафазных хромосом человека, что позволило обнаруживать мутации хромосом, характерные для определенных наследственных болезней. Другам важным открытием для развития цитогенетики человека явилась разработка методов дифференциальной окраски хромосом. Благодаря ему стала возможна идентификация каждой хромосомы человека, а это резко повысило разрешающую способность цитогенетических методов. [c.8]

Синдром Ангельмана выделен в самостоятельное заболевание в 1965 г. Первоначальное его название — синдром счастливой куклы из-за характерных клинических проявлений приступы неконтролируемого смеха, резкие судорожные движения рук, необычная походка, хлопанье в ладоши и специфическая гримаса. Название синдром Ангельмана он получил в 1982 г. Его частота составляет 1 20 ООО новорожденных. Как и синдром Прадера — Вилли, он представляет собой одну из болезней импринтинга (см. гл. X. разд. Наследственные болезни с нетрадиционным типом наследования ). Его возникновение у ребенка обусловлено наследованием внутрихромосомной делеции критического региона длинного плеча хромосомы 15(15д11-д13) материнского происхождения. [c.187]

Следует отметить, что чем больше повторов в мутантном аллеле, тем тяжелее протекает болезнь. Особенно чётко это проявляется при умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой и миотонической дистрофии. Поскольку экспансия повторов формируется в мейозе у одного из родителей (разных при различных болезнях), это обусловливает явление антиципации — более тяжёлое течение наследственной болезни в последующих поколениях. До открытия этого типа мутаций (экспансии триплетов) и молекулярно-генетического прослеживания числа повторов в поколениях явление антиципации рассмат- [c.120]

Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через все этапы её изучения описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта, установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК. Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах — межлокусная гетерогенность, — демонстративно видна на примере синдрома Элерса—Данло (11 форм), нейрофиброматоза (по меньшей мере 6 форм), гликогенозов (более 10 форм), витамин О-резистент-ного рахита и т.д. Гетерогенность в упомянутых формах прослеживается даже при применении клинико-генеалогического метода. В этих группах имеются и аутосомно-доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хромосомой варианты болезней, т.е. речь идёт о мутациях в локусах, расположенных в разных хромосомах. [c.123]

Семейная гиперхолестеринемия [1087 4440] (рис. 4.71). Семейная гиперхолестеринемия может быть обусловлена приблизительно десятком различных мутаций одного локуса в 19-й хромосоме, которые влияют на работу рецепторов LDL. Эти мутации подразделяются на несколько классов 1) мутации, нарушающие синтез рецепторов 2) мутации, нарушающие транспорт синтезированного рецептора на клеточную поверхность 3) мутации, нарушающие связывание с LDL 4) мутации, препятствующие ком-партментализации 5) мутации, нарушающие образование кластеров рецепторов в окаймленных пузырьках. Любая из этих мутаций может вызвать тот или иной дефект или полное отсутствие рецепторной функции. Примерно 1/500 часть людей гетерозиготна по наследственной гиперхолестеринемии. У таких индивидов нормальна лишь половина LDL-рецепторов, поэтому обычная скорость удаления холестерина из кровотока не достигается. Это приводит к развитию атеросклероза и сердечным приступам в сравнительно молодом возрасте. Около 50% мужчин-гетерозигот к 50 годам приобретают явные признаки ишемической болезни (разд. 3.8.14). Оказалось, однако, что у гетерозигот можно стимулировать работу нормального аллеля и добиться увеличения синтеза рецепторов LDL, вводя секвестранты желчи (например, холестерин-амин), удаляющие из кишечника желчные кислоты [593]. Этот терапевтический прием, совместно с лечением мевинолином (аналог субстрата HMG СоА-редуктазы) [722], блокирующим синтез холестерина, позволяет понизить уровень холестерина в крови и таким образом воспрепятствовать развитию ишемической болезни. Секвестранты желчи используются уже много лет и зарекомендовали себя как вполне безопасные препараты. [c.122]

Наследственные заболевания (хромосомные болезни) у человека в результате нерасхождения половых хромосом. Нерасхождеике половых хромосом у одного из родителей в момент образования половых клеток вызывает у человека-тяжелые физические и психические заболевания (синдромы). В результате нерасхождения хромосом в мейозе при созревании яйцеклеток в них вместо одной Х-хромосомы может оказаться две или не будет ни одной. При оплодотвореии таких аномальных яйцеклеток нормальными сперматозоидами могут возникать, зиготы, дающие начало организмам с хромосомными болезнями (табл. 8). [c.93]

Феномен генетической гетерогенности у человека изучен в меньшей степени, однако нет оснований полагать, что в даннохм случае он более редок. К примеру, выяснилось, что наследственная метгемоглобинемия, которая ранее рассматривалась в клиническом отношении как однородная, может быть вызвана мутациями как альфа-, так и бета-цепей гемоглобина или даже мутациями NADH-дегидрогеназы [28], Эллиптоцитоз [29] и болезнь Шарко — Мари — Туса [30, 31] оказались гетерогенными, поскольку в обоих случаях тесное сцепление, наблюдаемое в одних больших родословных, полностью отсутствовало в других. Сходная картина обнаружена и при изучении наследования маниакально-депрессивного психоза в большой родословной религиозной общины амишей [14], в которой было выявлено сцепление этого заболевания с одним из сегментов хромосомы Ир. В других больших родословных подобное сцепление не было обнаружено [32, 33]. По-видимому, пигментная ксеродерма и синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия) генетически гете-рогенны, поскольку опыты in vitro на клеточных экстрактах выявили соответственно девять и пять групп комплементации [34—36]. Некоторые браки дают возможность исследовать комплементацию и у человека. Так, семьи, в которых оба родителя страдают альбинизмом, а все их дети — здоровые, демонстрируют генетическую гетерогенность альбинизма, на что ранее указывали фенотипические различия и популяционная генетика (более высокий уровень близкородственных браков среди родителей больных детей по сравнению с ожидаемым уровнем для случая одного рецессивного генома). Сходные данные предполагают гетерогенную природу врожденной глухоты [28], [c.225]

В последние годы было показано, что подобный механизм мутаций характерен и для ряда других наследственных заболеваний нервной системы человека болезни Кеннеди, синдрома фра-гильной (ломкой) Х-хромосомы и др. [c.38]

Паркинсонизм принадлежит к числу наследственных заболеваний и соответствующий ген, ответственный за генез заболевания, локализован в хромосоме 4 (4q21-q23). Этот ген был вьщелен и клонирован, его продукт - белок альфа-синуклеин (synu lein), пресинаптический белок нервных терминалей. Сначала он был идентифицирован как белок-предшественник для не-бета амилоидного компонента амилоидных бляшек. формирующихся при болезни Альцгеймера. [c.232]

Гиперурикемия обычно имеет наследственный характер среди родственников больного подагрой гиперурикемия обнаруживается во много раз чаще, чем в случайной подборке людей. Известна тяжелая форма гиперурикемии — синдром Леша—Найхана, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой (проявляется у детей-мальчиков). У таких детей кроме симптомов, характерных для подагры, наблюдаются церебральные параличи, нарушения интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы губ, пальцев). Эта болезнь связана с дефектом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, катализирующей превращение гипоксантина и гуанина в ИМФ и ГМФ соответственно ( путь спасения ) активность этого фермента у больных в тысячи раз ниже, чем в норме. Вследствие этого гипоксантин и гуанин не используются повторно для синтеза нуклеотидов, а целиком превращаются в мочевую кислоту, что и ведет к [c.371]

Смотреть страницы где упоминается термин Хромосомы и наследственные болезни III: [c.215] [c.64] [c.121] [c.121] [c.311] [c.3] [c.143] [c.193] [c.186] [c.98] [c.215] [c.112] [c.379] [c.301] [c.476] [c.145] [c.343] [c.186] [c.131] [c.193] [c.476]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология