Сцепление с другими маркерами

Таблица 9.2. Диагностика (включая пренатальную) генетических заболеваний с помощью тесно сцепленных ДНК- (и других) маркеров

В некоторых отношениях образование хиазмы аналогично процессу генетической рекомбинации. Образование одной хиазмы, например, уменьшает вероятность возникновения поблизости другой хиазмы. Это явление, называемое положительной интерференцией, проявляется в уменьшении числа двойных рекомбинантов в трехфакторном скрещивании. (В скрещивании AB х ab образуется класс двойных рекомбинантов АЬС и аВс, при этом в одной и той же хромосоме происходит сразу два перекреста один-между и В и другой-между В и С.) Меньшее число двойных рекомбинантов соответствует меньшей частоте двойных перекрестов по сравнению с произведением одиночных перекрестов (которые должны преобладать, если оба перекреста происходят независимо). Положительная интерференция проявляется на таких протяженных участках генетической карты, за пределами которых уже нельзя пользоваться величиной прямого сцепления, так как она приближается к максимальному значению-50% рекомбинации. При образовании перекрестов между соседними маркерами в один перекрест вовлечена одна пара из четырех хромосом бивалента, а в другой перекрест-вторая, причем оба перекреста происходят независимо. [c.16]

Из одного F штамма может возникнуть множество различных штаммов Hfr, для каждого из которых характерна собственная локализация и ориентация F-фактора в хромосоме бактерии (рис. 8.8). Это проявляется в описанных выше опытах с прерванной конъюгацией в каждом Hfr-штамме передача бактериальной хромосомы начинается с собственной, иной чем у других штаммов точки различна также и ориентация хромосомы при этом. Для каждого штамма можно установить характер сцепления между генами, расположенными неподалеку от точки, с которой начинается передача бактериальной хромосомы. Совокупность таких данных по множеству различных штаммов Hfr позволяет установить характер сцепления маркеров в хромосоме в целом и построить физическую карту хромосомы Е. соИ. Как показано на рис. 8.9, эта карта имеет форму кольца, что полностью соответствует кольцевой форме бактериальной ДНК. [c.238]

При анализе родословных в одних семьях обнаруживается тесное сцепление заболевания с геном-маркером, тогда как в других семьях эти гены сегрегируют независимо. Примером может служить сцепление одного из локусов доминантного эллиптоцитоза с геном Rh в хромосоме 1. [c.232]

Даже если бы этот вывод оказался справедливым для большинства случаев, это не решило бы проблему проявления мутации лишь в немногих клетках из тех, что ее содержат. Какую-то ясность в этот вопрос могут внести молекулярно-биологические исследования (разд. 2.3) [1389 1414 1476] с использованием полиморфизма рестрикционных фрагментов ДНК, тесно сцепленных с геном ретинобластомы. Согласно полученным данным, решающая стадия протекает в гомологичной хромосоме, несущей нормальный аллель. Иногда рестрикционные маркеры, унаследованные от одного из родителей, в раковых клетках полностью отсутствовали, что свидетельствует об исчезновении хромосомы, полученной от этого родителя, и ее замещении второй копией хромосомы, несущей мутантный ген ретинобластомы в других случаях к тому же следствию - переводу мутации в гомозиготное состояние - приводят рекомбинационные события, в которых принимает участие только часть нормальной хромосомы (рис. 5.37, 5.38). Значение этого результата, по-видимому, выходит за рамки частного [c.212]

Такая конкуренция в тех случаях, когда пыльца расщепляется по факторам роста, приводит к тому, что некоторые классы мужских гамет оказываются более эффективными в смысле оплодотворения, чем другие, а следовательно, и чаще участвуют в образовании зародышей или эндосперма. Если с фактором роста пыльцы сцеплен какой-либо ген-маркер, определяющий видимый морфологический признак, то в таком случае вместо ожидаемого менделевского соотношения по этому гену наблюдается измененное соотношение. Морфологический тип, детерминируемый маркирующим аллелем, порожденным более эффективной пыльцой, присутствует в поколении семян или проростков в избытке, при недостатке противоположного морфологического типа. [c.115]

Сцепление с другими маркерами. В 1971 г. было установлено, что локусы МНС сцеплены с геном РОМЗ (фосфоглюкому-таза-3). Расстояние по карте от HLA составляет примерно 15 сМ у мужчин и 30-45 сМ у женщин. Локус РОМЗ расположен в длинном плече хромосомы 6 (рис. 3.36) и, по-видимому, находится ближе к локусу В, [c.218]

Так же, как в рассмотренном случае, сумма меньших частот рекомбинации (генетических расстояний) чаще всего превышает частоту рекомбинации между наиболее удаленными друг от друга маркерами. Это объясняется тем, что между любыми двумя сцепленными генами возможен не только одиночный, но и двойной (а также множественный) кроссинговер, что приводит к сокращению регистрируемой частоты кроссинговера. Действительно, если бы в рассмотренном примере (рис. 5.12) между генами Ь и vg не было бы маркера рг, то Ь(рг ) vg и (рг) vg воспринимались бы как некроссоверные состояния bvgv Ь " vg . Таким образом, двойные обмены сокращают регистрируемое расстояние меж у генами. [c.102]

Главным ферментом респираторного взрыва является NADPH-оксидаза. Этот фермент состоит из четырех субъединиц. Дефект в любой из субъединиц приводит к развитию хронического гранулематоза. Дефицит цитохрома Ь встречается в 60 % случаев при X-сцепленной форме заболевания и в 30 % случаев — при аутосом-ной форме. Кроме того, встречаются дефекты и по другим маркерам флавопротеину, нейтрофильному цитозольному фактору. [c.59]

С самого начала было ясно, что данные о поведении сцепленных генетических локусов при трансдукции значительно бы облегчили изучение механизма, с помощью которого фаговые частицы захватывают отдельные фрагменты генома донора и впоследствии переносят эти фрагменты в геном клетки-реципиента. Поэтому оставалось только сожалеть, что трансдукция была обнаружена в то время лишь у сальмонелл, к 1950 г. еще мало изученных в генетическом отношении, а не у . соИ, у которой с помощью конъюгационного анализа уже удалось установить сцепление для многих мутантных локусов. Тем с большей радостью было встречено открытие Е. Леннокса, обнаружившего, что умеренный фаг Р1 способен трансдуцировать генетические признаки Е. соИ от клеток-доноров к клеткам-реципиентам. Благодаря этому открытию удалось показать, что никогда не трансдуцируются совместно те генетические маркеры, для которых уже показано, что на хромосоме Е. oli они отстоят далеко друг от друга. Одновременно было показано, что два сцепленных гена ihr и leu (фиг. 123), контролирующие синтез двух аминокислот, треонина и лейцина, иногда трансдуцируются совместно и что частота такой совместной трансдукции составляет около 1%. Это значит, что приблизительно 1% бактерий-реципиентов Thr , получивших от донора аллель ihr, получают от него также и аллель leu (неселективный маркер). Расстояние между генами ihr и leu равно приблизительно 2% общей длины генома Е. соН, [c.355]

В опытах по трансфекции массу добавленной к реципиентным клеткам ДНК обычно увеличивают за счет избытка ДНК-носителя, препарата какой-то другой ДНК (например, ДНК спермы лосося). Доказано, что трансфицируемые клетки получают ДНК-носитель в виде последовательностей, фланкирующих селектируемые с каждой стороны. Следовательно, трансфекция осуществляется структурой ДНК, состоящей из ряда сцепленных последовательностей всех типов, присутствующих в препарате донора. Поскольку ревертанты по селектируемому маркеру утрачивают весь этот материал, кажется вероятным, что трансфицируемые клетки приобретают только одну такую структуру ДНК. Данная структурная единица может образовываться благодаря конкатемерному сцеплению донорных последовательностей в ходе реакции, которая проходит очень быстро по сравнению с другими событиями, вовлекаемыми в процесс трансфекции. Такая трансфицируемая единица может иметь протяженность около 1-10 п.н. Мы не можем установить с помощью метода гибридизации, сцеплена ли донорная единица с хромосомной ДНК реципиента (интересующие нас концевые фрагменты представлены в слишком незначительных количествах). Вероятно, что первая стадия процесса заключается в образования нестабильных внехромосомных единиц, которые впоследствии стабилизируются в результате интеграции. В некоторых клеточных линиях методом гибридизации in situ было показано, что трансфицированные клетки содержат донорный материал, интегрированный в хромосомы хозяина. Любая определенная клеточная линия имеет только один сайт интеграции однако сайты в каждой линии различны. Вероятно, выбор сайта для интеграции - случайное событие иногда оно связано с большими хромосомными перестройками. [c.500]

Когда фаг Р1 размножают на клетках thr leu azi , и затем полученным препаратом фага инфицируют реципиента ihr leu azi , то лишь 3% от рекомбинантов типа Thr" обладают также фенотипом Leu, и ни один из них - фенотипом Az . Однако, если отбирать рекомбинанты типа Leu, то 50% из них составляют Az . Следовательно, leu более тесно сцеплен с azi , чем с thr, и гены, по-видимому, расположены в последовательности thr leu azi . Частоты совместной трансдукции (котрансдукции) соответствующих маркеров можно использовать для определения степени их сцепления. Тот факт, что лишь 3% трансдуцирующих фагов thr содержат также ген leu, указывает на то, что эти гены столь удалены друг от друга, что редко оказываются вместе во фрагменте ДНК, попадающем в головку фага Р1. На физической карте, полученной методом прерванной конъюгации, эти маркеры расположены на расстоянии около 1/50 от общей длины хромосомы бактерии, что составляет 6,4 10 н. п. Это находится в хорошем соответствии с данными, согласно которым молекула ДНК фага Р1 содержит чуть меньше 10 н.п. [c.250]

Если два генетических маркера находятся в разных хромосомах, го сцепление между ними отсутствует, т. е. шансы на их совместную передачу потомству равны 50 50. То же справедливо и в отпошепии маркеров, локализующихся на противоположных концах одной и той же хромосомы, из-за большой вероятности их разделения в результате кроссинговера, частота которого в процессе мейоза, при образовании яйцеклеток и сперматозоидов, весьма высока (см. разд. 15.2.3). Чем ближе друг к другу два маркера в пределах одной хромосомы, тем больше вероятность того, что они не будут разделены кроссинговером, а значит, будут переданы потомству совместно. Проведя скрининг больших семейных групп на совместное наследование интересующего нас гена (например, гена, ответственного за какую-нибудь болезнь) и большого числа отдельных ПДРФ-маркеров, можно идентифицировать несколько ПДРФ-маркеров, окружающих данный ген. Таким путем удается локализовать последовательности ДНК, находящиеся поблизости от этого геиа, а в конце концов и ДНК, соответствующую самому этому гену (рис. 5-91). Этот метод используется для локализации многих генов, ответственных за болезни человека. После выделения такого гена можно подвергнуть детальному анализу его белковый продукт (см. разд. 4.6.12). [c.342]

ДНК-варианты в анализе сцепления. Большое количество полиморфных локусов ДНК дает в руки исследователей много новых маркеров. Когда имеют дело с ген-специфическими ДНК-зондами (табл. 2.13), такими, как, например, в [З-глоби-новом локусе, физическое расстояние от сайта полиморфизма до сайта [З-гемогло-бинопатии настолько мало, что возможностью рекомбинации между ними можно пренебречь. С другой стороны, сцепление между локусом генетического заболевания и анонимным ДНК-зондом вряд ли будет очень тесным. То же самое рассуждение применимо для сцепления, установленного между ген-специфическим зондом и локусом заболевания, которое биохимически не связано с этим зондом. При таких обстоятельствах обычно будут обнаруживаться кроссоверы между ДНК-маркером и геном заболевания. Примерами могут служить маркеры болезни Гентингтона (маркер 08, 5сМ) и мышечной дистрофии Дюшенна (Х-сцепленные маркеры, 15 сМ) [369 667, 2306]. [c.205]

Сцепление и ассоциация. Необходимо тщательно разграничивать сцепление и ассоциации. Сцепление относится к двум генам, расположенным в одной хромосоме на определенном (и определяемом) расстоянии друг от друга. Термин ассоциация часто используется в том случае, когда при конкретном заболевании (или при наличии какого-то признака) наблюдается более высокая частота определенного гена-маркера. Ассоциация не подразумевает, что ген болезни и маркерный ген расположены в одной хромосоме. При обсуждении частот НЬА-аллелей при разных заболеваниях могут возникнуть недоразумения, касающиеся этих понятий [809]. Мы уже упоминали, что комплекс локализован в хромосоме 6. Тесно сцеплен с этим комплексом ген недостаточности 21-гидроксилазы [633], который в гомозиготном состоянии приводит к врожденной гиперплазии надпочечников (20910). Аналогично с НЬА-локусами сцеплен ген одной из форм спиноцеребелярной атаксии (16440) [725]. Имеющиеся данные по гемохроматозу [болезнь накопления железа (14160), которая наследуется предпочтительно как аутосомно-рецессивный признак, причем иногда с проявлением у гетерозигот] можно интерпретировать так, что ген этой болезни также сцеплен с НЬА-комплексом [872а, 8726, 745]. Все перечисленные болезни являются моногенны-ми, соответствующие гены расположены на определенном, вполне измеримом расстоянии от НЬА-комплекса в хромосоме 6. Однако нет оснований считать, что эти заболевания и НЬА-комплекс физиологически как-то связаны. [c.271]

Помимо определения активности креатинкиназы было предложено много других способов выявления гетерозигот. Недавно с помощью методов ультрасонографии или компьютерного ультразвукового сканирования у носителей обнаружены значительные изменения в строении бедренных и икроножных мышц [1283]. В будущем значительную роль в более точной оценке риска, несомненно, будет играть анализ сцепления с ДНК-маркерами на основе технологии рекомбинантных ДНК [1358] (разд. 3.4.3). Заметим, однако, что дистрофия Дюшенна нередко проявляется в семье спорадически, т. е. возникает вследствие новых мутаций в половых клетках матери (разд. 5.1.3.4), что во многих случаях затрудняет анализ сцепления. Вот почему совершенно необходимо улучшать методы выявления носителей по их фенотипу. Мозео [1221] и Харпер [1119] выдвинули ряд полезных предположений для генетической консультации. [c.58]

За последние несколько лет генетика человека достигла значительных успехов. Конечно, еще с момента переоткрытия законов Менделя было очевидно, что человек подчиняется тем же законам наследственности, что и другие организмы. Более того, именно анализ наследования семейных заболеваний убедительно свидетельствовал в пользу менделизма. Однако, несмотря на это многообещающее начало, генетика человека намного отстала от частной генетики таких организмов, как дрозофила и кукуруза, по двум главным причинам. Во-первых, люди не лабораторные животные, с которыми можно проводить скрещивания, адекватные целям эксперимента, и, во-вторых, обнаружено лищь небольшое число генетических маркеров, степень гетерозиготности по которым, позволяла рассматривать встречающиеся в естественной популяции браки как информативные для анализа сцепления. [c.214]

Изучение отдельной большой родословной. Другой подход, позволяющий избежать осложнений, вызванных генетической гетерогенностью, — это работа с отдельной родословной, достаточно большой для проведения анализа сцепления. К примеру, Гузелла [16] проанализировал одну обширную родословную (сотни индивидов) из Венесуэлы, в которой сегрегировала хорея Гентингтона. Хотя дальнейшие исследования сцепления показали, что люди, страдающие этой болезнью, составляют генетически гомогенную группу, этот факт все же нельзя было заранее предсказать. При исследовании большой родословной в религиозной общине амишей Эгланд продемонстрировал расщепление по наследуемой форме I маниакально-депрессивного психоза. Кроме того, обнаружено сцепление с ПДРФ-маркером на хромосоме Ир. Анализ нескольких других больших родословных [32, 33] не выявил сцепления с этим районом и доказал таким образом наличие гетерогенности. [c.227]

Определение частот рекомбинации меяеду генетическими маркерами. Из-за очень высокой частоты кросинговера маркеры, удаленные друг от друга на расстояние более трех минут переноса, ведут себя как несцепленные. Данный метод обладает высокой разрешающей способностью при анализе тесно сцепленных генов и при внутригенном картировании. [c.186]

В этой главе была рассмотрена рекомбинация сцепленных маркеров, или кроссинговер между гомологичными хромосомами. Классический кроссинговер и конверсия как отражение событий, инициирующих реципрокную рекомбинацию, — не единственный способ обмена участками генетического материала. Для других типов рекомбинации, вовлекающих участки не гомологичные по локализации в пределах одной или даже разных хромосом (см. гл. 13), обычно необходимы достаточно протяженные одинаковые или очень сходные нуклеотидные последовательности в ДНК. С этой точки зрения рекомбинация почти всегда гомологична. Тем не менее существуют механизмы и негомологичной в строгом смысле рекомбинации (гл. 13). Еще один механизм — сайт-специфической рекомбинации — будет рассмотрен в гл. 9. При этом типе рекомбинации протяженной гомологии не требуется. [c.167]

Селекцию по количественным признакам можно облегчить, если в виде косвенного показателя продуктивности использовать какие-либо качественные маркеры — сигнальные, или сигнали, как их называл А. С. Серебровский. В последнее время большие надежды возлагают на изозимные спектры, которые могут быть применены в качестве сигналей. Этот подход успешен, если Яас-ледование определенных изозимов коррелирует с наследованием признаков продуктивности благодаря совпадению условий их максимальной экспрессии либо благодаря сцеплению между теми и другими генами. Так, было показано, что четыре катодные фрак- [c.554]

Два других подхода связаны с использованием маркеров, определяемых по ПДРФ. Они есть у каждого индивидуума, здорового и больного. Если генетическое заболевание передается потомкам вместе с определенным вариантом ПДРФ, то, значит, мутантный ген сцеплен с ним. Этот вывод позволяет делать соответствующие заключения по итогам пре- и постнатальной диагностики. [c.456]

Другой перспективой такого рода исследований можно считать их дальнейшее развитие в направлении медицинской геномики, особенно в области изучения наследственной патологии и генетических факторов предрасположенности к таким распространенным болезням, как болезни сердца, диабет, гипертония, зависящим также от факторов внешней среды. Оценка спектров мутаций и популяционная характеристика маркеров, сцепленных с генами предрасположенности, в сочетании с анализом параметров внешней феды позволит выявить новые важные закономерности, влияющие на здоровье человека. [c.364]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология