Цитотоксические агенты

По-видимому, наименьшее значение имеет первый из приведенных механизмов. Физиологическая роль реакции Хабера — Вейса, детально рассмотренной в 1.2, ограничивается вероятным дефицитом в области развития иммунной реакции ионов металлов с переменной валентностью. Что касается двух других механизмов, то считают, что пероксинитрит, образующийся в результате взаимодействия анион-радикал кислорода с монооксидом азота, является важным цитотоксическим агентом, продуцируемым макрофагами, а гипохлорит, образующийся под действием миелопероксидазы, — основной бактерицидный агент нейтрофилов. [c.22]

Раств-сть х.р. Н2О, ЕЮН, H I3, эф. р. растительные масла, глицерин. Цитотоксический, митотический ингибитор слабое снотворное. Вводится перорально и в. б. Быстро абсорбируется из ж. к. т., большая часть быстро метаболизируется. Механизм цито-токсического действия не определен. Менее сильный агент, чем азотный иприт. Использ. как анестетик для мелких животных (1,2-1,5 г/кг в. б.) и рыб (1 40 000 в HjO). [c.291]

Аналогичный подход описан еще для ряда цитотоксических ФАВ, однако положительный эффект достигнут не во всех случаях [117]. Известно, что эндоцитоз макромолекул специфичен в зависимости от их структуры [123]. Кроме того, эндоцитоз белков происходит часто быстрее, чем других биополимеров, за счет включения дополнительных механизмов, например медиации специфическими рецепторами. Поэтому выбор носителя, видимо, имеет важное значение как для узнавания клеток-мишеней, так и для проникновения в них данного ФАВ с приемлемой скоростью. Терапевтическая эффективность одного и того же цитотоксического агента, присоединенного к разным носителям, может быть существенно различной [124]. Белковые носители обычно позволяют сохранить как алкилирую-щее действие, так и иммунологическую активность белка с одновременным увеличением терапевтической широты ФАП по сравнению с низкомолекулярными носителями [117]. По-видимому, этот факт связан с относительно высоким уровнем включения белков именно в опухолевые клетки. [c.115]

Сейчас проводится изучение новых агентов, также обладающих неспецифическими иммуно-супрессивными свойствами, но действующих более избирательно рис. 27.25). Для элиминации клеток или блокирования их функции могут быть использованы моноклональные антитела к антигенам клеточной поверхности, в частности к СОЗ, D4, D8 и рецептору ИЛ-2. С целью повышения эффективности этих антител их можно конъюгировать с цитотоксическими агентами. Другой, подобный этому подход заключается в соединении токсина с ИЛ-2 экспрессирующие рецептор ИЛ-2 клетки, активация которых происходит при ответе на антигены трансплантата, связывают конъюгат ИЛ-2-токсин и избирательно инактивируются токсином. [c.503]

Вслед за этими пионерскими работами последовала целая серия исследований, направленных на создание аналогичных систем адресной доставки различных цитотоксических полипептидов. В процессе дальнейшего усовершенствования системы адресной доставки псевдомонадного токсина с использованием интерлейкина 2 в качестве лиганда исследователи отказались от полного удаления адресного домена токсина и ограничились его инактивацией путем введения в ген токсина четырех сайт-специфических мутаций. Молекулы такого гибридного токсина оказались в 10-100 раз более эффективными цитотоксическими агентами против клеток человека и обезьян, экспрессирующих на своей поверхности рецепторы для интерлейкина 2, а также обладали значительно большим временем полужизни в крови мышей ш vivo по сравнению с ранее полученной конструкцией. [c.395]

Дальнейшее усовершенствование генно-инженерных конструкций на основе псевдомонадного экзотоксина А произошло после того, как в качестве адресной части гибридного токсина стали использовать вариабельные домены шАЬ к компоненту р55 рецептора интерлейкина 2 человека. В этом рекомбинантном белке с помощью 15-звенного пептидного линкера аминокислот соединяли вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина с вариабельным доменом его легкой цепи, а С-конец легкой цепи - с N-концом укороченного псевдомонадного токсина (рис. 53, г). Такие молекулы гибридного токсина также оказались высокоспецифичными цитотоксическими агентами по отношению к лейкозным клеткам человека, экспрессирующим на своей поверхности рецепторы интерлейкина 2. [c.396]

Циклофосфамид. Цитотоксический агент, часто используемый для иммуносупрессии. [c.564]

Представляют интерес данные, полученные при изучении некоторых свойств р-циклодекстрина. Являясь практически нетоксичным веществом при различных путях поступления в организм животных, в условиях in vitro Р-ЦЦ проявляет выраженный цитотоксический эффект. Нами установлено, что при эквилибрации суспензии сперматозоидов крыс и сперматозоидов эякулята человека с О, I % раствором р-ЦД происходило практически мгновенное обездвиживание и гибель половых клеток. Электронно-микроскопические исследования показали, что р-ЦД является в данных условиях мощным деструктивным агентом, вызывающим тотальное повреждение клеточных мембран всех отделов сперматозоидов [31,32,33]. [c.503]

Одним из перспективных путей развития онкофармакологии является снижение токсичности повреждающего агента на здоровые клетки. Этого можно достигнуть введением цитотоксической группы в состав антиметаболита , разлагающегося, гидролизующегося непосредственно в опухолевых клетках, или введением ее в соединения, обладающие большей тропностью к опухоли . Большой интерес в этой связи представляют работы Кнунянца и Ларионова по применению дипептидов сарколизина [55]. [c.500]

Большая часть Т-лимфоцитов узнает чужеродные агенты, если они ассоциированы на клеточных поверхностях с мембранными гликопротеинами, которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости (major histo ompatibility omplex, МНС) [272]. Существуют два класса молекул МНС, I и II, каждый из которых представляет собой набор гликопротеинов клеточной поверхности. Цитотоксические Т-клетки в трансплантационных реакциях отвечают в основном на чужеродные гликопротеины класса I, а Т-хелперы - класса П [273-275]. Гликопротеины МНС класса I кодируются тремя отдельными генетическими локусами, каждый из которых ответственен за одну полипептидную цепь с молекулярной массой -45 кДа (345 аминокислотных остатков). Все три последовательности - трансмембранные белки, состоящие из короткого гидрофильного С-концевого фрагмента, расположенного внутри клетки, гидрофобного участка, пронизывающего липидный бислой плазматической мембраны, и длинной, составляющей [c.68]

Смесь солей железа с пероксидом водорода называется реактивом Фентона и широко используется как гидроксилирующий агент. Гидроксильный радикал образуется и при радиолизе воды, что лежит в основе повреждающего действия ионизирующего излучения на биосистемы. Гидроксильный радикал повреждает нуклеиновые кислоты, оказывая как мутационное, так и летальное действие на клетку, инициирует реакции ПОЛ, инактивирует ферменты, т.е. обладает сильнейшим цитотоксическим действием. [c.110]

Компоненты некоторых сред могут защищать клетки от цитотоксического действия антиметаболитов. Так, например, ти-мидин и гипоксантин защищают клетки от действия метотрексата, а тимидин, кроме того, предотвращает действие 5-бром-дезоксиуридина и 5-фтордезоксиуридина. В работе [3] приведен внушительный список компонентов среды, защищающих клетки от антиметаболитов. Рассмотрение этого аспекта особенно важно при скрининге новых противоопухолевых агентов с возможной цитотоксической активностью. [c.278]

Железо, депонируемое в ферритине, также катализирует разложение пероксида водорода. Образующийся при этом гидроксильный радикал способствует деградации ферритина в гемоси-дерин, воздействуя на белок в пределах мицеллярного ядра [24, 81]. Показано, что ряд агентов — анион-радикал кислорода [77, 82—85], аскорбиновая кислота [24], полигидроксипиримидины [86] — способны мобилизовать из молекулы ферритина ионы Fe , которые вовлекаются в цитотоксические процессы через реакцию Фентона. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие, что такой механизм может реализоваться при развитии артритов [83]. [c.16]

Аргументы, свидетельствующие об ограниченной возможности гидроксильного радикала инициировать патогенетические процессы в организме, в значительной степени снимаются, если принять во внимание так называемую сайт-специфичную концепцию его действия. Суть этой концепции заключается в том, что образование гидроксильного радикала в клетке происходит не равномерно во всем объеме, а только в определенных сайтах — участках, где удерживаются ионы металлов с переменной валентностью главным образом железа и меди [24, 77]. Если такой сайт локализован на внутриклеточной мембране или макромолекуле, несущей функциональную нагрузку, то вследствие минимального расстояния между местом образования и потенциальной мишенью гидроксильный радикал имеет большие шансы реализовать свой цитотоксический потенциал, избежав встречи с различными низкомолекулярными метаболитами и антирадикальными агентами. Так, если лигандом металла является молекула ДНК, следствием образующегося 0Н будет модификация азотных оснований. Если [c.18]

Среди антибактериальных агентов неоднократно выявляли препараты, влияющие на фагоциты оказывающие прямое или иммунноопосредованное цитотоксическое действие, изменяющие вирулентность и другие свойства бактерий, что отражается на их фаго-цитабельности, модифицирующие свойства и функции самих фагоцитов. Непрямое действие антибиотиков на систему мононуклеарных фагоцитов может быть опосредовано их антибактериальным действием, разрушением бактерий с выделением из их клеточных стенок липополисахарида, который активирует макрофаги, индуцирует секрецию провоспалительных цитокинов L-l, IL-6, TNF-a и др.). [c.210]

Антигены класса I управляют взаимодействием между цитотоксическими Т-лимфоцитами и их клетками-мишенями. Антигены класса II контролируют взаимодействие Т-клеток с антиген-презентирующими клетками. Интересно, что вирусы сыграли главную роль в раскрытии и экспериментальном анализе функции генов МНС и их продуктов. Многие полагают, что именно подавление вирусов и других внутриклеточных патогенных агентов было первичной движущей силой эволюции и полиморфизма генов МНС, особенно для антигенов класса I. Эта точка зрения обсуждается ниже. [c.8]

ГЗТ интенсивно изучали в экспериментах на животных ясно, что она играет важную роль в устойчивости хозяина к внутриклеточным микроорганизмам, в том числе и к вирусам. Сенсибилизированные Т-клетки вырабатывают ряд растворимых медиаторов, ответственных за привлечение и активацию макрофагов. Среди клеток, выявляемых гистологически при реакции ГЗТ, преобладают макрофаги. Из медиаторов реакции ГЗТ наиболее полно изучен выделяемый Т-клетками фактор торможения миграции макрофагов (ФТМ). Однако возможно, что для этой реакции нужны также фактор, вооружающий макрофаги, интерферон и др. Активированные макрофаги содержат больше лизосом, проявляют повышенную фагоцитарную активность, а также повышенную способность убивать микроорганизмы. Следует отметить, что уничтожение активированными макрофагами микробных агентов и вирусов неспецифично. Специфичность реакции ГЗТ связана с Т-клетками и их реакцией на антиген. Как следует из большого количества экспериментальных данных, для того чтобы превратить Т-клетки в клетки, обладающие ГЗТ (Тгзт-клетки или Td-клетки, от англ. delayed), антиген должен быть представлен на поверхности макрофагов или других презентирующих его клеток кроме того, необходима идентичность /-области этих клеток и Т-клеток. Однако в некоторых случаях могут быть получены Td-клетки, рестриктированные по K/D. Неясно, представляют ли Td-клетки отдельную популяцию, или реакцию ГЗТ могут осуществлять Th- и Тс-клетки. Рестрикция по /-области совместима со сходством или даже идентичностью Td- и Th-клеток. Однако на основании опытов, нока-зывающих, что перенос ГЗТ для некоторых вирусных моделей требует совместимости по Н2 K/D, предполагают связь между Тс- и Td-клетками. На это же указывают недавние наблюдения, согласно которым клонированная линия мышиных цитотоксических Т-клеток, специфичная в отношении вируса гриппа, вызывает in vivo ГЗТ на вирус гриппа [28]. [c.22]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология