Протеинкиназа сАМР-зависимая

Рис. 57.7. Схема механизмов, с помощью которых продукты онкогенов могут влиять на клеточный метаболизм и тем самым стимулировать рост. сАМР влияет на клеточные процессы, активируя сАМР-зависимые протеинкиназы. Тирозиновая протеинкиназа и протеинкиназа С могут активировать целый ряд белков-мишеней. На клеточные реакции влияют ионы Са-" , простагландины и лейкотриены, образующиеся из арахидоновой кислоты. Р — рецептор С — С-белок АЦ — аденилатциклаза ФИ —фосфатидилинозитол ПКС — протеинкиназа С ТПК—тирозиновая протеинкиназа ИТФ — инозитолтрифосфат ДАГ — диацилглицерол ЭР — эндоплазматический ретикулум.

Рис. 9,11. Фосфорилирование белка и сАМР. а — схема реакции б — активация сАМР-зависимой протеинкиназы, Р— регуляторная и С — каталитическая

Рис. 13-27. Схема стимуляции распада гликогена и подавления его синтеза в клетках скелетных мышц при повьпцении уровня циклического АМР в результате присоединения адреналина к поверхностным рецепторам. сАМР активирует специфическую про-теинкиназу, которая фосфорилирует и таким путем активирует киназу фосфорилазы, а та в свою очередь фосфорилирует и активирует гликогенфосфорилазу-фермент, расщепляющий гликоген. Та же самая сАМР-зависимая протеинкиназа фосфорилирует и в результате инактивирует гликоген-синтазу, участвующую в синтезе гликогена. Активные формы ферментов вьщелены цветом.

Как указывалось в гл. 9, рецепторы серотонина связаны с аденилатциклазой и серотонин стимулирует образование сАМР. Согласно общей схеме, представленной на рис. 9.12, все внутриклеточные эффекты циклического АМР, возможно, обусловлены сАМР-зависимыми протеинкиназами, и представляется логичным, что наблюдаемая сенситизация имеет некоторое отно-щение к фосфорилированию ключевого белка. Предварительные электрофизиологические эксперименты показали, что расслабление основано на продленных потенциалах действия и повышенной секреции медиатора иннервированным сенсорным нейроном. Экзогенный серотонин и блокатор калиевого канала [c.347]

Рис. 12-27. Активация сАМР-зависимой протеинкиназы (А-киназы). Присоединение сАМР к регуляторным субъединицам фермента вызывает изменение их конформации, приводящее к отделению этих субъединиц от комплекса. Освобождаемые при этом каталгггические субъединицы активируются. Каждая регуляторная субъединица имеет два участка для связывания с АМР, и освобождение каталитических субъединиц представляет собой кооперативный процесс, требующий присоединения более чем двух молекул с АМР на тетрамер. Это делает реакцию киназы на изменение концентрации сАМР значительно более резкой (см. разд. 12.4.8). Во многих клетках имеются А-киназы двух типов-с

Протеинкиназа (сАМР-зависимая) Понижается Ассоциация R- и С-субъединиц [c.261]

Характерным представителем этой группы ферментов является растворимая сАМР-зависимая протеинкиназа, обладающая широкой субстратной специфичностью. Фермент, выделенный из мышц, представляет собой димер as a. Две его каталитические субъединицы остаются неактивными до тех пор, пока не произойдет присоединения сАМР к регуляторным субъединицам. Связывание сАМР приводит к диссоциации комплекса на активные каталитические мономеры и содержащую сАМР регуляторную субъединицу, состоящую из двух мономеров [73а, 73Ь]. [c.71]

ТЭА действуют подобным же образом. Интересно, что инъекция каталитической субъединицы сАМР-зависимой протеинкиназы в сенсорный нейрон стимулировала расслабление, а инъекция ингибитора протеинкиназы снимала это действие. Кандел и сотр. показали, что серотонин, а также вводимая протеинкиназа вызывают благодаря снижению калиевой проводимости значительное пролонгирование потенциалов действия и это в свою очередь ведет к более длительной деполяризации нервного окончания и увеличению входящего Са2+-тока. Более высокая концентрация Са + в нервном окончании вызывает более интенсивное высвобождение медиатора, т. е. более эффективную [c.347]

В животных клетках сАМР действует главным образом путем активации специфического фермента, называемого сАМР-зависимой протеинкиназой (А-киназой). Этот фермент катализирует перенос концевого фосфата с АТР на определенные остатки серина и треонина в некоторых белках клетки-мишени. Остатки, фосфорилируемые А-киназой, отличаются тем, что со стороны N-конца около них расположены две или большее число основных аминокислот. Ковалентнее фосфорилирование таких остатков в свою очередь регулирует активность этих белков. [c.372]

На рис. 9.13 суммированы возможные центры действия системы сАМР — протеинкиназа в синапсе. Эта система может, например, регулировать пресинаптическпй синтез медиатора. В гл. 8 мы уже описали активацию с помощью сАМР-зависимого фосфорилирования тирозингидроксилазы — фермента, который катализирует первую лимитирующую стадию синтеза катехоламинов. Кроме того, эта система может влиять пресинаптически на аксональный транспорт медиатора, его экзоцитоз и другие важ- [c.273]

Действие сАМР в животных клетках основано на активации специфических клеточных ферментов, называемых сАМР-зависимыми протеинкиназами. Эти ферменты катализируют перенос фосфата с АТР на определенные остатки серина или треонина небольшой группы клеточных белков. Ковалентное фосфорилирование в свою очередь влияет на активность этих белков. [c.271]

Такие сАМР-зависимые протеинкиназы имеются во всех животных клетках. Видимо, они ответственны за все эффекты, вызываемые сАМР. Хотя во [c.271]

ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ БЕЛКА-ИНГИБИТОРА сАМР-ЗАВИСИМОЙ ПРОТЕИНКИНАЗОЙ [c.274]

Как мы видим, сравнительно простое взаимодействие всего лишь нескольких белков создает биологический переключатель , который быстро включается, а затем выключается через определенное время. В предполагаемом цикле сАМР-зависимая протеинкиназа играет двоякую роль сначала она активирует киназу фосфорилазы, фосфорилируя ее Р-субъединицу, а затем, фосфорилируя tx-субъединицу, определяет тем самым время инактивации фермента путем дефосфорилирования. [c.274]

Группы клеточных функций, регулируемых сАМР и ионами кальция, в значительной степени перекрываются и внутриклеточные концентрации тех и других молекул нередко изменяются под влиянием одного, и того же внеклеточного сигнала. Эти две внутриклеточные сигнальные системы могут взаимодействовать по меньшей мере двояким образом 1) внутриклеточные уровни Са и сАМР способны влиять друг на друга, например кальмодулин может регулировать ферменты синтеза и распада сАМР, а сАМР-зависимые протеинкиназы-фосфорилировать кальциевые каналы или насосы 2) Са и сАМР могут регулировать один и тот же фермент, например киназу фосфорилазы может активировать и сАМР-зависимая протеинкиназа, и связывание кальмодулином (рис. 13-31). [c.277]

Непрерывное и быстрое удаление из клетки свободных ионов Са и сАМР делает возможным быстрое изменение концентраций этих внутриклеточных медиаторов в ответ на внешние сигналы. Повышение уровня сАМР активирует сАМР-зависимые протеинкиназы, которые фосфорилируют определенные белки-мишени. Этот эффект обратим, так как при падении уровня сАМР фосфорилированные белки быстро дефосфорилируются. Аналогичным образом повышение внутриклеточной концентрации свободных ионов кальция влияет на клетки благодаря связыванию Са с кальмодулином, который при этом изменяет свою конформацию и активирует множество различных белков-мишеней, в том числе Са -зависимые протеинкиназы. Поскольку каждый тип клеток характеризуется своим набором белков-мишеней для сАМР-зависимых протеинкиназ и или кальмодулина (либо кальмодулин-зависимых протеинкиназ), изменение уровня сАМР или Са вызывает в клетках разного типа различные, характерные для них реакции. Таким образом, использование сАМР и Са в качестве вторых посредников позволяет значительно усилить внешний сигнал и сделать его эффект специфичным для клеток того или иного типа. [c.281]

Последние исследования показали, что такое описание слишком упрощенно 34], сАМР-зависнмая протеинкиназа представляет собой тетрамерный белок состоящий из двух каталитических и двух регуляторных субъединиц. Далее, сАМР-зависимые протеинкиназы можно разделить на два типа I и П.-Основное различие между двумя этими типами заключается в способности регуляторных субъединиц киназ типа II фосфорилироваться каталитической субъединицей. В то же время сОМР-зависимая протеинкиназа представляет собой димерный белок, состоящий из двух идентичных субъединиц. Каждая субъединица имеет сПТР-связываюший и каталитический центры в одной полипептидной пепи. [c.143]

В миелине обнаружено несколько видов ферментативной активности холестеролэстеразы, 2, 3 -сАМР-гидролизуюшей фосфодиэстеразы и сАМР-зависимой протеинкиназы, фосфори- [c.99]

В 1968 г. Эдвин Кребс и его коллеги показали, что сАМР-за-висимая протеинкиназа участвует в стимуляции гликогенолиза. Позже группа Грингарда обнаружила протеинкиназную активность почти во всех животных тканях, и было постулировано, что сАМР осуществляет свои многочисленные физиологические эффекты посредством этого нового класса ферментов (рис. 9.11, а, 9,12). сАМР-Зависимые протеинкиназы являются тетрамерными ферментами, каждый из которых имеет две регуляторные и две каталитические субъединицы (рис. 9.11,6). Связывание сАМР с регуляторными субъединицами вызывает диссоциацию их каталитических субъединиц, и последние, таким образом, активируются. Протеинкиназа, найденная в основном в нервных тканях, так называемая киназа типа П, фактически фосфорилирует свои собственные регуляторные субъединицы такое автофосфорилирование не наблюдается у протеинкиназы типа I. Однако механизмы их активации одинаковы. [c.273]

Плазматические мембраны нейронов и мембраны некоторых не нейрональных клеток содержат специфические рецепторы (рецепторы ЫОР), которые связывают N0 вначале с низким, а затем с высоким сродством. Было показано, что рецепторы с высоким сродством образуют кластеры и вместе со связанным ЫОР попадают в клетку при эндоцитозе и транспортируются внутри клетки частично к лизосомам (где происходит их деградация), частично к ядру. При их поглощении нервным окончанием рецептор и ЫОР переносятся путем ретроградного аксонального транспорта. Подобные процессы могут происходить и при других типах гормональной регуляции и поэтому КОР служит своеобразной моделью гормонов и факторов роста. Механизм действия ЫОР в клетке не изучен. В ответ на действие ЫОР наблюдалось фосфорилирование белка и поэтому было постулировано участие в этом процессе сАМР-зависимой протеинкиназы. Идентифицировано несколько субстратов КОР-активированного фосфорилирования (среди них тирозингидроксилаза, рибосомальный белок 56, гистоны Н1 и НЗ и не-гистонные ядерные белки), но не показана связь между этими процессами и физиологической функцией МОР. [c.326]

Процесс созревания яйцеклетки лучше всего изучен у амфибий. У этих животных гонадотропины, находящиеся под контролем гипофиза, действуя на окружающие ооциты фолликулярные клетки, инициируют выделение последними стероидного гормона прогестерона. Подобно другим стероидным гормонам, прогестерон диффундирует через плазматические мембраны большинства клеток-мишеней и связывается с внутриклеточными рецепторными белками, регулирующими транскрипцию снецифических генов (см. разд. 12.2.1). Однако в созревании ооцита прогестерон, но-видимому, участвует иначе полагают, что он связывается с рецепторными белками плазматической мембраны. При этом происходит инактивация аденилатциклазы плазматической мембраны ооцита. в результате чего снижается концентрация циклического АМР в цитозоле и соответственно активность сАМР-зависимой протеинкиназы (А-киназы, см. разд. 12.4.1). [c.32]

Д. Влияние на метаболизм липидов. Липогенное действие инсулина уже рассматривалось в разделе, посвященном его влиянию на утилизацию глюкозы. Кроме того, инсулин является мощным ингибитором липолиза в печени и жировой ткани, оказывая, таким образом, непрямое анаболическое действие. Частично это может быть следствием способности инсулина снижать содержание сАМР (уровень которого в тканях повышается под действием липолити-ческих гормонов глюкагона и адреналина), а также способности инсулина ингибировать активность гормон-чувствительной липазы. В основе такого ингибирования лежит, по-видимому, активация фосфатазы, которая дефосфорилирует и тем самым инактивирует липазу или сАМР-зависимую протеинкиназу. В результате инсулин снижает содержание жирных кислот в крови. Это в свою очередь вносит вклад в действие инсулина на углеводный обмен, поскольку жирные кислоты подавляют гликолиз на нескольких этапах и стимулируют глюконеогенез. Данный пример показывает, что при обсуждении регуляции метаболизма нельзя учитывать действие лишь какого-либо одного гормона или метаболита. Регуляция—сложный процесс, в котором превращения по определенному метаболическому пути пред- [c.257]

Наиболее подробно изучены сАМР-зависимые протеинкиназы I и II. У этих ферментов общие С-субъединицы и разные R-субъединицы. Первоначально протеинкиназы разделили на два типа, основываясь на различии поверхностного заряда и соответственно условий элюции с ионобменной хроматографической колонки (протеинкиназа I—менее кислый белок и элюируется более слабым солевым раствором по сравнению с протеинкиназой II). В боль- [c.163]

I находится под контролем двух термостабильных белков-ингибиторов. Ингибитор 1 фосфорилируется сАМР-зависимой протеинкиназой ингибитор 2, являющийся, по-видимому, субъединицей неактивной фосфатазы, также подвергается фосфорилированию—предположительно киназой-3 гликогенсинта-зы. Фосфорилирование обоих ингибиторов ведет к активации фосфатазы. Действие ряда фосфатаз направлено на некоторые специфические остатки так, существуют фосфатазы, отщепляющие фосфат от фосфорилированных остатков тирозина. [c.166]

Стимуляция нерва приводит также к усилению синтеза катехоламинов. Уровень синтеза норадреналина повышается после острого стресса, но количество тирозин-гидроксилазы остается неизменным, хотя ее активность становится выше. Поскольку тирозин-гидроксилаза служит субстратом сАМР-зависимой протеинкиназы, вполне возможно, что такая активация сводится к фосфорилированию фермента. Длительный стресс, сопровождающийся хроническим повышением активности симпатических нервов, приводит к индукции (увеличению количества) тирозин-гидроксилазы. Имеются данные и об аналогичной индукции ДБГ. Индукция этих ферментов биосинтеза катехоламинов служит средством адаптации к физиологическому стрессу и зависит от нервных (при индукции тирозин-гидроксилазы и ДБГ) и эндокринных (при индукции ФЫМТ) факторов. [c.225]

Активация фосфопротеинов сАМР-зависимой протеинкиназой (см. рис. 44.4) обусловливает многие биохимические эффекты адреналина. В мышцах и в меньшей степени в печени адреналин стимули- [c.226]

Тп1 и пептидный компонент Са +-насоса саркоплазматического ретикулума в сердечной мышце могут фосфорилироваться сАМР-зависимой протеинкиназой. Между фосфорилированием Тп1 и усилением сокращений сердечной мьшщы, вызываемым катехоламинами, имеется некоторая корреляция. Этот механизм может обусловливать инотропный эффект (повышение сократимости) Р-адренергических соединений на сердце. [c.340]

Рис. 13-28. Активация сАМР-зависимой протеинкиназы. Присоединение сАМР к регуляторной субъединице фермента вызывает изменение ее конформации, приводящее к отделению этой субъединицы. Освободившаяся каталитическая субъединица активируется (и поэтому вьщелена цветом). Хотя для простоты протеинкиназа изображена в виде димера, полагают, что на самом деле это тетрамер, состоящий из двух регуляторных и двух каталитических субъединиц. Каждая регуляторная субъединица имеет два центра связывания сАМР, и освобождение каталитических субъединиц является кооперативным процессом, требующим присоединения более чем двух молекул сАМР на тетрамер. Это делает реакцию киназы на изменение концентрации сАМР значительно более резкой (см. разд. 13.4.9).

В клетках скелетных мышц одна и та же фосфопротеинфосфатаза дефосфорилирует все ключевые ферменты метаболизма гликогена, регулируемые сАМР (киназу фосфорилазы, гликогенфосфорилазу и гликогенсинтазу рис. 13-29) ее каталитический эффект противодействует стимулируемому сАМР присоединению фосфата к белкам. Однако сАМР-зависимая протеинкиназа в активном состоянии фосфорилирует и тем самым активирует также специальный белок-ингибитор фосфатазы. Этот активированный белок-ин-гибитор связывается с фосфопротеинфосфатазой и инактивирует ее (рис. 13-30). Активация киназы фосфорилазы при одновременном подавлении фосфопротеинфосфатазы приводит к значительно более сильному и быстрому воздействию повышенного уровня сАМР на синтез и распад гликогена, чем если бы сАМР влиял лишь на один из этих ферментов. [c.273]

Рис. 13-30. Эта схема показывает, каким образом сАМР подавляет активность фосфопротеинфосфатазы, которая противодействовала бы реакциям фосфорилирования, стимулируемым сАМР. Зависимая протеинкиназа фосфорилирует особый белок-ингибитор фосфатазы, что позволяет ему связаться с фосфопротеинфосфатазой и ингибировать ее.

В мышечных клетках. Киназа фосфорилазы состоит из четырех различных субъединиц, но только одна из них катализирует реакцию фосфорилирования остальные три играют регуляторную роль и позволяют ферментному комплексу активироваться как циклическим АМР, так и ионами Са . Субъединицы обозначают буквами а, р, у и 8, и ( )ерментный комплекс содержит по четьфе копии каждой из них. Каталитическая активность присуща у-субъединице. 5-Субъединица-это Са -связывающий белок кальмодулин (разд. 13.4.5). Субъединицы а и Р служат для регуляции с помощью сАМР, обе они фосфорилируются сАМР-зависимой протеинкиназой (рис. 13-31). [c.274]

Циклический АМР активирует ферментный комплекс, фосфорилируя его Р-субъединицы. Затем происходит более медленное фосфорилирование а-субъединиц той же самой сАМР-зависимой протеинкиназой. Предполагается, что фосфорилирование а-субъединицы изменяет конформацию Р-субъединицы так, чтобы облегчить ее быстрое дефосфорилирование фосфопротеинфосфатазой. Дефосфорилирование Р-субъединицы инактивирует фермент (рис. 13-22). Таким образом, повышение концентрации сАМР активирует киназу фосфорилазы (а значит, и ее субстрат-гликогенфосфорилазу) на определенный промежуток времени (около 1 -2 мин). [c.274]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология