Белки-мишени

Общим фундаментальным механизмом, посредством которого реализуются биологические эффекты вторичных мессенджеров внутри клетки, является процесс фосфорилирования — дефосфорилирования белков при участии широкого разнообразия протеинкиназ, катализирующих транспорт концевой группы от АТФ на ОН-группы серина и треонина, а в ряде случаев—тирозина белков-мишеней. Процесс фосфорилирования представляет собой важнейшую посттрансляционную химическую модификацию белковых молекул, коренным образом изменяющую как их структуру, так и функции. В частности, он вызывает изменение структурных свойств (ассоциацию или диссоциацию составляющих субъединиц), активирование или ингибирование их каталитических свойств, в конечном итоге определяя скорость химических реакций и в целом функциональную активность клеток. [c.290]

Иногда стратегия синтеза белка-мишени включает получение этого белка в составе химерного продукта. В чем преимущество такого подхода Как создают химерный белок [c.133]

Наиболее эффективно связывание белков (мишеней) 1-2-3 ПСБ. При связывании 4-8 ПСБ летальный эффект не наступает, поэтому следует стремиться к образованию продуцентом антибиотиков, которые блокируют ферменты серии 1-3 (ПСБ 1-3), - это гарантирует гибель болезнетворных бактерий. [c.221]

Рецепторы, сопряженные с G-белками, опосредованно активируют или ингибируют определенные ферменты или ионные каналы, связанные с плазматической мембраной. Взаимодействие между рецептором и ферментом или ионным каналом происходит через третий белок, который называют GTP-связывающим регуляторным белком (или G-белком). Рецепторы, связанные с G-белком, обычно запускают целую цепь событий, изменяющих концентрацию одного или нескольких малых внутриклеточных сигнальных молекул, часто называемых внутриклеточными посредниками или внутриклеточными медиаторами. Эти молекулы в свою очередь действуют, изменяя поведение других белков-мишеней в клетке. Два наиболее важных посредника-это циклический АМР (сАМР) и [c.354]

Продукты примерно половины всех открытых до сих пор онкогенов - это протеинкиназы, фосфорилирующие белки-мишени по остаткам тирозина, серина или треонина. Это не удивительно, так как фосфорилирование играет важную роль в процессах передачи сигнала, запускаемых как каталитическими рецепторами, так и рецепторами, сопряженными с G-белками, и для его осуществления имеется весьма обширное семейство протеинкиназ. Уже известно более 70 протеинкиназ, и все они, видимо, происходят от общего предшественника, так как их каталитические домены гомологичны (рис. 12-25). Фактически сейчас уже возможно предсказать, будет ли белок киназой и если да, то какие остатки - серина, треонина или тирозина - он будет фосфорилировать, просто исходя из данных о его аминокислотной последовательности. В следующем разделе мы увидим, что два главных внутриклеточных посредника - сАМР и Са -реализуют многие свои эффекты, активируя протеинкиназы, специфичные в отношении серина и треонина [c.370]

Непрерывное и быстрое удаление из клетки свободных ионов Са и сАМР делает возможным быстрое изменение концентраций этих внутриклеточных медиаторов в ответ на внешние сигналы. Повышение уровня сАМР активирует сАМР-зависимые протеинкиназы, которые фосфорилируют определенные белки-мишени. Этот эффект обратим, так как при падении уровня сАМР фосфорилированные белки быстро дефосфорилируются. Аналогичным образом повышение внутриклеточной концентрации свободных ионов кальция влияет на клетки благодаря связыванию Са с кальмодулином, который при этом изменяет свою конформацию и активирует множество различных белков-мишеней, в том числе Са -зависимые протеинкиназы. Поскольку каждый тип клеток характеризуется своим набором белков-мишеней для сАМР-зависимых протеинкиназ и или кальмодулина (либо кальмодулин-зависимых протеинкиназ), изменение уровня сАМР или Са вызывает в клетках разного типа различные, характерные для них реакции. Таким образом, использование сАМР и Са в качестве вторых посредников позволяет значительно усилить внешний сигнал и сделать его эффект специфичным для клеток того или иного типа. [c.281]

Оценивая место протеинкиназы в системах регуляции, отметим, что существуют два варианта взаимодействия между системами вторичных посредников, определяемые как состоянием рецепторов, так и распределением в разных тканях, природой и условиями для фосфорилирования отдельных белков-мишеней синергизм и антагонизм. Протеинкиназа С, по всей видимости, является тем звеном, которое путем тонкой подстройки сопрягающего аппарата связывает аденилатциклазную и фосфолипаз-ную системы передачи и усиления сигнала. [c.361]

Липосомы предоставляют уникальную возможность собирать на своей поверхности ансамбли молекул для взаимодействия их с белками мишенями. Этот подход используется нами для конструирования препаратов, регулирующих активность комплемента. Для определения оптимального расстояния между заряженными группами и выявления наиболее активной кислотной группы синтезированы дисульфаты, дифосфаты и дикарбоксиметильные производные бисфенолов. [c.182]

Наиболее изученным является аденилатциклазный путь передачи гормонального сигнала. В нем задействовано мимимум пять хорошо изученных белков 1) рецептор гормона 2) фермент аденилатциклаза, выполняющая функцию синтеза циклического АМФ (цАМФ) 3) G-белок, осуществляющий связь между аденилатциклазой и рецептором 4) цАМФ-зависимая протеинкиназа, катализирующая фосфорилирование внутриклеточных ферментов или белков-мишеней, соответственно изменяя их активность 5) фосфодиэстераза, которая вызывает распад цАМФ и тем самым прекращает (обрывает) действие сигнала (рис. 8.5). [c.290]

Рис. 6.10. Химерные белки, состоящие из поверхностного бактериального белка и чужеродного белка-мишени, присоединенного к его N- или С-концу (А) либо включенного в экспонируемые участки молекулы (5). В обоих случаях чужеродные нентиды или белок оказываются на поверхности бактериальной клетки.

Однако стабильность белков может не только повыщаться. Так, включение некоторых аминокислотных последовательностей во внутреннюю часть белковой молекулы делает ее более чувствительной к протеолитическому расщеплению. Такие последовательности обогащены остатками пролина (Р), глутаминовой кислоты (Е), се-рина (S) и треонина (Т), отсюда и их название -PEST-последовательности. Они часто бывают фланкированы кластерами из положительно заряженных аминокислот и, возможно, служат маркерами для протеаз. Стабильность белков, содержащих такие последовательности, можно было бы повысить, внося изменения в соответствующие гены. При этом, однако, необходимо позаботиться о том, чтобы не произошло нару-щений функции белка-мишени. [c.122]

Этот подход не всегда приводит к желаемому результату из-за различных осложнений многообразие модифицированных сайтов, обусловленное подвижностью первоначального комплекса белка с реагентом, приводящей к неоднозначной фиксации реагента на белке-мишени нестабильность продукта модис)5икации на стадии разделения или деградации по Эдману и др. [c.332]

Недавно появились сообщения о возможной функции убиквитина в цитоплазме, где он принимает участие в системе деградации белков. Одна (или более) молекул убиквитина связывается с белком-мишенью в реакции, использующей АТР. Затем белок-мишень деградирует. Следовательно, убиквитин служит маркером, используемым для идентификации субстрата системой деградации. Относится ли это и к событиям в ядре, не известно. [c.386]

Цитозоль, составляющий обычно около половины объема эукариотической клетки, преоставляет собой все внутриклеточное пространство за вычетом органелл. В цитозоле протекает большинство реакций промежуточного обмена и синтеза белка. Если вновь синтезированные белки не имеют сигналов для транспорта в органеллы, они остаются в цитозоле Некоторые из этих белков разрушаются вскоре после синтеза. Единственная дестабилизирующая аминокислота на их N-конце способствует присоединению множества молекул убикитина к специфическим остаткам лизина в белке-мишени. Затем убикитин- и АТР-зависимая протеаза разрушает такой белок. Дефектные копии большинства цитозольных белков разрушаются при помощи того же убикитин-зависимого механизма [c.23]

С-киназа, активированная диацилглицеролом и Са , переносит концевую фосфатную группу с АТР на специфические сериновые или треониновые остатки белков-мишеней, которые в разных клетках различны. Например, во многих животных клетках С-киназа, по-видимому, фосфорилирует и тем самым активирует На Н -обменник плазматической мембраны, контролирующий внутриклеточный pH (разд. 6.4.10) повышение pH в клетке может способствовать пролиферации. Концентрации С-киназы выше всего в головном мозгу, где помимо прочего она фосфорилирует ионные каналы нейронов, изменяя таким образом их свойства и возбудимость клеток (разд. 19.5). В некоторых клетках активация С-киназы усиливает транскрипцию определенных генов. В промоторах по меньшей мере некоторых из этих генов есть общая энхансерная последовательность, узнаваемая регуляторним белком, активность которого растет при активации С-киназы (см. табл. 10-1). Нока, однако, остается невыясненггьгм, как С-киназа активирует этот белок - фосфорилируя (и соответствегшо активируя) его прямо или же действуя косвенно, через каскад протеинкиназ. [c.366]

Непрерывное и быстрое удаление из клетки свободных ионов Са и сАМР делает возможными быстрые изменения концентраций этих двух внутриклеточных медиаторов в ответ на внеклеточные сигналы. Повышение уровня сАМР активирует с АМР-зависимые протеинкиназы (А-киназы), которые фосфорилируют определенные белки-мишени. Этот эффект обратим, так как при падении уровня сАМР фосфорилированные белки быстро дефосфорилируются. Аналогичным образом, повышение внутриклеточной концентрации свободных ионов кальция влияет на клетки благодаря связыванию Са с калъмодулином, который при этом изме- [c.382]

Передача сигнала через ряд посредников предполагает следующую схему реализации процесса 1) взаимодействие рецептора со стимулом 2) активация находящейся в мембране эффекторной молекулы, ответственной за генерацию вторичных посредников 3) образование вторичных посредников 4) активация посредниками белков-мишений, в первую очередь протеинкиназ, вызывающих генерацию следующих посредников или активацию специализированных клеточных элементов, приводящих к физиологическому ответу 5) исчезновение посредника. [c.3]

Активированный лигандом рецептор (1) катализирует освобождение связанного с а-субъединицей G-белка ГДФ (GDP) и связывание ГТФ (GTP), что приводит к активации G-белка (2). G-белок диссоциирует на а-ГТФ и Рудимер (3), которые активируют или ингибируют различные белки-мишени в клетке (4). Деактивация комплекса а-ГТФ происходит при гидролизе ГТФ до ГДФ (5). Гидролиз ГТФ превращает активированные а-ГТФ комплексы в неактивные а-ГДФ комплексы. а-ГДФ связывается с Ру-димером с образованием неактивного гетеротримерного G-белка (6). [c.13]

Рис. 57.7. Схема механизмов, с помощью которых продукты онкогенов могут влиять на клеточный метаболизм и тем самым стимулировать рост. сАМР влияет на клеточные процессы, активируя сАМР-зависимые протеинкиназы. Тирозиновая протеинкиназа и протеинкиназа С могут активировать целый ряд белков-мишеней. На клеточные реакции влияют ионы Са-" , простагландины и лейкотриены, образующиеся из арахидоновой кислоты. Р — рецептор С — С-белок АЦ — аденилатциклаза ФИ —фосфатидилинозитол ПКС — протеинкиназа С ТПК—тирозиновая протеинкиназа ИТФ — инозитолтрифосфат ДАГ — диацилглицерол ЭР — эндоплазматический ретикулум.

Аллостерическая активация кальмодулина кальцием аналогична активации протеинкиназы циклическим АМР. При изучении киназы фосфорилазы было обнаружено, что кальмодулин является регуляторной субъединицей, постоянно входящей в состав этого фермента (рис. 13-31). Но в большинстве случаев присоединение Са ведет к тому, что ранее свободный кальмодулин связывается в клетке с различными белками-мишенями (рис. 13-33). Например, кальций-зависимая активация фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, аденилатциклазы и некоторых мембранных Са -АТРаз происходит в результате связывания комплекса Са -кальмодулин с регуляторной субъединицей каждого из этих ферментов. Таким образом, реакция клетки-мишени на увеличение концентрации свободных ионов Са в цитозоле зависит от того, какие кальмодулин-связывающие белки имеются в данной клетке. Поскольку кальмодулин может принимать несколько различных конформаций (в зависимости от числа связанных ионов кальция), не исключено, что разные конформации взаимодействуют с разными клеточными белками. Таким путем кальмодулин мог бы в принципе вызывать различную реакцию клеток при разных концентрациях свободных ионов Са " в цитозоле. [c.276]

Такой необычно широкий спектр биологической активности кверцетина и других флавоноидов реализуется посредством множества различных молекулярных механизмов, которые можно разделить на две группы специфические и неспецифические. К первой группе следует отнести механизмы биологического действия, обусловленные специфическим взаимодействием с активными центрами ферментов или с различными рецепторами. Например, стереоспецифическое взаимодействие с АТФ-связывающими центрами белков-мишеней, которому способствует наличие двойной связи в положении С2-СЗ и катехольной группы в кольце В, по-видимому, обусловливает конкурентное ингибирование флавоноидами различных киназ [80]. В случаях неспецифического ингибирования связывание флавоноидов с ферментами происходит вне активного центра, однако приводит к таким изменениям в пространственной геометрии белковых молекул, которые сильно затрудняют или даже делают невозможным их специфичное взаимодействие с субстратом. Вероятность реализации неспецифических механизмов ингибирования активности ферментов особенно велика у кверцетина, более 98 % которого находится в плазме [c.107]

В любой клетке концентрация кальция непостоянна она меняется под действием определенного стимула извне. При этом увеличение концентрации кальция в клетке вызывается активацией специфических кальциевых каналов в плазмалемме или во внутриклеточных мембранах. Каналы находятся в открытом состоянии до тех пор, пока не прекратится активирующее воздействие или не произойдет самоинактивация канала. Благодаря высокому концентрационному градиенту ионы Са + из среды поступают в клетку, и уровень кальция во внутриклеточном пространстве увеличивается до 1—10 мкмоль/л. Это приводит к насыщению участков связывания Са + на соответствующих цитоплазматических белках. Модифицированные кальцием белки-регуляторы связываются с другими белками-мишенями и активируют различные ферментативные процессы. После прекращения действия внешнего сигнала системы кальциевых насосов понижают концентрацию кальция в цитоплазме до исходного уровня и подготавливают клетку к восприятию нового сигнала. Наиболее яркий пример такой последовательности событий — это циклическое перераспределение в сокращающейся клетке сердца (см. гл. 6). [c.10]

Кальций — единственный универсальный вторичный мессенджер клеток животных и растений. Другие вторичные мессенджеры— цАМФ, инозиттрисфосфат и диацилглицерин — функционируют, по всей видимости, преимущественно в клетках животных. Наиболее распространенным рецептором для Са + в большинстве клеток является низкомолекулярный белок кальмодулин Км). Этот белок не претерпел существенных изменений в ходе эволюции, поэтому физико-химические свойства Км, выделенного из разных источников, практически идентичны. Кальмодулин содержит четыре Са-связывающих участка с константами диссоциации Кс1) от 4 до 20 мкМ. В результате связывания Са + происходит изменение конформации белка (см. разд. 2.2) и его активация. После этого комплекс Км— Са + связывается с белками-мишенями, в том числе мембранными, стимулируя (аденилатциклаза, (2а-АТФазы плазматической мембраны, киназа фосфорилазы, фосфолипаза Аг, цАМФ-фосфодиэстераза) или ингибируя (15-оксипростагландиндегнд-рогеназа, гликогенсинтетаза) их активность. [c.10]

Инозиттрисфосфат вызывает мобилизацию внутриклеточного Са + в различных органах и тканях (см. разд. 6.3 и 7.1), а диацилглицерин активизирует протеинкиназу С. Активированная протеинкиназа С встраивается в мембраны и фосфори-лирует различные мембранные белки-мишени. Увеличение концентрации внутриклеточного Са +, образование комплекса Км — Са + и фосфорилирование соответствующих белков обеспечивают специфические ответы клеток. [c.13]

Смотреть страницы где упоминается термин Белки-мишени: [c.293] [c.270] [c.270] [c.115] [c.116] [c.117] [c.144] [c.175] [c.504] [c.21] [c.21] [c.376] [c.383] [c.23] [c.61] [c.66] [c.74] [c.113] [c.268] [c.68] [c.70] [c.334] [c.5] [c.20]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология