Гемоглобина варианты

Кроме нормальных типов гемоглобина в настоящее время открыто свыше ста его патологических (аномальных, мутантных) вариантов. Сначала они обозначались латинскими буквами. Вскоре выяснилось, что букв алфавита просто не хватит для обозначения всех патологических типов гемоглобина. Поэтому для обозначения новых патологических форм гемоглобина стали использовать имена пациентов, больниц, лабораторий, названия мест и округов, с которыми связаны их открытия. Как нормальные, так и патологические типы гемоглобина различаются не по структуре молекулы хромофора, а по аминокислотной последовательности (первичной структуре) глобина. Разница может заключаться как в изменении целых пар полипептидных цепей в молекуле гемоглобина, так и в замене в первичной структуре белка одного аминокислотного остатка на другой. [c.219]

Клиническое значение вариантов гемоглобина. Нарушение функций гемоглобина ведет к возникновению различных заболеваний. Существуют четыре основных типа болезней гемоглобина 1) гемолитические анемии, вызванные нестабильностью гемоглобинов 2) метгемоглобинемии, обусловлен- [c.81]

Принцип этого варианта заключается в том, что используется разница между поглощением света с длиной волны 534 ммк СОНЬ и восстановленным гемоглобином (РНЬ). Здесь разница между светопоглощением СОНЬ и РНЬ наибольшая и поглощение света подчиняется закону Бэра. На этой длине волны отсчитывается величина экстинкции Ей характеризующая степень насыщения крови окисью углерода. При длине волны 563 ммк разницы между светопоглощением СОНЬ и РНЬ нет, и здесь определяется количество гемоглобина, а затем по расчетной формуле процент СОНЬ. [c.123]

Изоферменты групп 1 и 2 (табл. 12.4) встречаются у всех особей данного вида, но изоферменты группы 3 (возникшие в результате аллельных вариаций) имеются только у определенных особей. У человека наиболее изученным примером генетического полиморфизма белка является полиморфизм гемоглобина, для которого описано более 150 вариантов [3023]. Подобные варианты, по-видимому, имеются у большинства других белков, в том числе и у ферментов, и если последние различаются по своим свойствам, то их рассматривают как изоферменты. Известен по крайней мере 21 вариант глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы (КФ 1.1.1.49) человека [1790]. Индивидуумы, гетерозиготные по данному гену, синтезируют обычный и видоизмененный белки, и если рассматриваемый фермент является димером или более сложным олигомером, могут образовывать- [c.114]

Адаптация систем гемоглобина обычно связана с двумя главными переменными — с изменяющейся потребностью организма в кислороде и с количеством доступного кислорода в окружающей среде. В некоторых случаях необходимые изменения функции НЬ могут быть достигнуты с помощью стратегии, которую мы назвали количественной , т. е. путем компенсаторных сдвигов концентрации соответствующих макромолекул. В других случаях изменения потребности в кислороде или его доступности могут быть таковы, что имеющиеся в организме варианты гемоглобина окажутся недостаточно эффективными. В таких условиях возможно использование качественной стратегии могут синтезироваться новые варианты НЬ, функционирующие лучще прежних вариантов. И наконец, организм может адаптироваться иным путем — изменять функциональную среду , в которой молекулы гемоглобина будут связывать и освобождать кислород. Как мы увидим, эта стратегия играет особенно важную роль в адаптации гемоглобина. [c.367]

У некоторых особенно активных рыб были найдены варианты гемоглобина, не обнаруживающие эффекта Бора. Эти нечувствительные к Н+ варианты обычно составляют лишь небольшую долю всех молекул гемоглобина. Однако они, весьма вероятно, служат для системы транспорта О2 важным аварийным резервом , который может быть использован в любом случае, когда основные формы гемоглобина будут испытывать сильную отрицательную модуляцию в результате метаболического ацидоза. [c.371]

Генетическая гетерогенность связана с точечными мутациями в одном из генов, кодирующих синтез а-, р , у- или 5-цепей. Выявлены более 300 вариантов гемоглобина, называемых аномальными гемогЛобинами. [c.434]

Конечная цель генетического анализа выявить различия на уровне ДНК, т.е. идентифицировать мутантный сайт. Последовательность нуклеотидов в ДНК содержит информацию для последовательности аминокислот в полипептидной цепи. Вот почему, если прямой анализ на уровне ДНК невозможен, определяют различия на уровне аминокислотной последовательности белков, а по ней уже судят о перестройке на уровне ДНК. Впервые это было осуществлено для гемоглобинов (разд. 4.3). Впоследствии такой анализ позволил сделать вывод о перестройках в ДНК, кодирующих другие белки. Оказалось, что у большинства мутантных белков в определенном положении одна аминокислота замещена на другую в результате замены нуклеотида в соответствующем кодоне. Обнаружены и другие перестройки делеции, сдвиг рамки считывания и нонсенс-мутации (разд. 4.3, 5.1). В этом случае генетический вариант [c.230]

Другой полезный урок можно извлечь из того, как тетрамерная структура гемоглобина обеспечивает функцию связывания кислорода, а также как мутации могут влиять на эту функцию, нарушая взаимодействие различных глобиновых цепей. Хотя большинство мутаций, изменяющих гемоглобин, нейтральны, все патологические варианты, за исключением серповидноклеточной анемии, наследуются по доминантному типу. Отсюда следует, что один из возможных механизмов доминирования заключается в нарушении взаимодействия между продуктами аллельных генов (разд. [c.100]

Рис. 5.24. Распределение замен отдельных на данных о вариантах гемоглобина, обна-

Варианты гемоглобинов. Варианты гемоглобина возникают вследствие различных мутационных событий в конкретном глоби-новом гене. Чаще всего разные варианты гемоглобина отличаются друг от друга одной аминокислотой в глобиновой цепи. Описано около 350 таких единичных замен [119]. Эти аминокислотные замены вызываются замещением всего одного нуклеотида в триплете. Например, при замене GUA и GAA смысл кодона меняется и место валина в глобиновой цепи занимает глутаминовая кислота (рис. 4.45). Если новая аминокислота отличается от исходной по заряду, измененный гемоглобин будет аномальным по электрофоретическим свойствам. Мутации, которые не влияют на заряд полипептида, обычно удается обнаружить [c.80]

Определенный вклад в формирование представлений о связи регуляции экспрессии генов с развитием организма внесли работы по изучению биосинтеза гемоглобина у птиц и млекопитающих. Молекулы гемоглобинов, как отмечалось в гл. 10, представляют собой тетрамеры, содержащие по две пары глобиновых цепей различного типа. В ходе развития организма наблюдается образование различных вариантов гемоглобина в зависимости от экспрессии различных типов а- и Р-глобиновых генов. В табл. 16.4 показан субъединичный состав различных гемоглобинов, образующихся в ходе развития человеческого организма. Экспрессия различных а- и Р-глобиновых генов строго упорядочена, но осуществляется различными типами клеток в различных тканях в зависимости от стадии развития эмбриона (рис. 16.16). [c.230]

Близость порфирииовой системы к определенным остаткам пептидной цепи гемоглобина может стерически препятствовать связыванию СО или О2 с Ре(П). Чтобы оценить влияние такого стерического эффекта, Трейлор и сотр. разработали два варианта [c.363]

Рис. 72. Обессоливание гемоглобина в препаративном (силошные линии) и аналитическом (пунктир) вариантах загрузки колонки

В анализе белков, однако, требовалось рассмотрение не единичных структурных вариантов элементарных звеньев (пусть и правильно предсказанных) гомополипептидов, а множества, причем не независимо, а в сочетании друг с другом. Здесь важно было не упростить расчетную модель, не выхолостить физический смысл и не свести ее к представлению о пространственной структуре белка как ансамбле регулярных канонических форм а-спиралей и (i-складчатых листов. От этого ложного шага автора предостерегли результаты исследования Д. Филлипса трехмерной структуры лизоцима [55], После миоглобина и гемоглобина он бььт третьим белком, у которого было расшифровано с помощью рентгеноструктурного анализа молекулярное пространственное строение. И если трехмерные структуры первых двух белков содержали не менее 15% а-спиральных остатков, то структура лизоцима оказалась существенно [c.108]

Одним из преимуществ является и улучшенный вариант эффекта Хальдана [668, 669], который заключается в освобождении протонов при присоединении молекулярного кислорода к гемоглобину, и наоборот. Этот эффект важен для транспорта молекулярного кислорода из легких к потребляющим кислород тканям, а также для транспорта протонов из этих тканей к легким. Кроме того, с помощью разных тнпов гемоглобина, которые имеют различную чувствительность к концентрации ионов водорода, некоторые типы рыб могут использовать О2 для двух раздельно контролируемых функций для наполнения воздушного пузыря и для перевода молекулярного кислорода в пути метаболизма [136]. Большое значение имеет также возможность использования некоторых специальных органических фос-форильиых соединений, таких, как 2,3-дифосфоглицерат (ДФГ) [c.257]

О значении адаптации регуляторной функции гемоглобина (в отличие от адаптации, касающейся только общей кислородной емкости крови) свидетельствует то, что у многих видов рыб, почти не различающихся по общей кислородной емкости крови, существуют заметные различия в регуляции использования этого свойства. У более активных видов гемоглобин обладает гораздо большей способностью отдавать связанный кислород тканям против крутого градиента концентрации Оа. Мануэлл и Бейкер высказали предположение, что гетерозис , отмеченный у одного гибрида рыб из сем. Сеп1гагсЬ1(1ае, обусловлен более выраженной 5-образной формой кривой насыщения его гемоглобина (т. е. большей способностью НЬ отдавать Ог). Это еще один случай, когда адаптация к среде связана с появлением улучшенного варианта определенной молекулы, а не просто с повышением общей концентрации данного вещества. [c.371]

Известны аномальные человеческие миоглобины, но их число значительно меньше, чем в случае гемоглобина. В настоящее время исследованы два генетических варианта — Mb Aberdeen и Mb Annapolis, отличающиеся от нормального Mb отсутствием остатка аргинина вблизи С-концевой части молекулы. [c.142]

Эти данные означают, что пролин определяется кодоном, в котором по крайней мере два нуклеотида представляют собой либо А, либо Ц. Тран-зиция по одному из этих нуклеотидов типа А- Г или Ц-> У приводит к тому, что пролиновый кодон превращается в сериновый, тогда как соответствующая транзиция по второму нуклеотиду приводит к образованию лейцинового кодона. В фенилаланиновом кодоне оба эти нуклеотида должны быть либо Г, либо У. Аналогичным образом можно построить схемы взаимоотношений между родственными кодонами для других аминокислот, исходя из аминокислотных замен, обнаруживаемых в белках мутантов вируса. Помимо этого, был получен ряд данных относительно аминокислотных замен при мутациях в других белках, в частности у различных вариантов гемоглобина человека. Вполне вероятно, что сопоставление результатов таких трудоемких экспериментов в конце концов привело бы к расшифровке генетического кода. Однако летом 1961 г. М. Ниренберг сделал открытие, которое дало возможность расшифровать код гораздо более быстрым способом. [c.436]

Интересной особенностью вариаций трансферрина является преобладание одного трансферрина в определенных популяциях. Генетический локус трансферрина может претерпевать многочисленные мутации, в результате которых отдельные популяции образуют собственные, характерные для них мутанты. Популяции индейцев племени Навахо, китайцев и негров представляют собой пример сбалансированного полиморфизма. В каждой из этих популяций в процессе эволюции, по-видимому, появился свой, отвечающий местным условиям вариант трансферрина. Поскольку основной функцией трансферрина является перенос железа и так как генетическая изменчивость трансферрина состоит в основном в изменении заряда, возможно, что отношение равновесия, определяющее перенос железа, может быть изменено у различных вариантов трансферрина путем изменения их заряда. Согласно предположению Лаурелла о равновесии [102], более медленно движущийся трансферрин, обладающий большим положительным зарядом, должен быть лучше приспособлен для образования комплекса трансферрин — железо и, следовательно, для удаления железа из тканей, в то время как более быстро движущийся трансферрин, имеющий больший отрицательный заряд, более склонен к диссоциации комплекса с железом, что способствует накоплению железа в тканях. Недавно проведенные исследования Тернбулла и Джиблетта [103] показали, что трансферрины Во, Bi, С и Вз незначительно отличаются по скорости удаления железа из сыворотки и по скорости использования железа для синтеза гемоглобина. Однако на эти процессы могут влиять, помимо трансферрина, и другие факторы. [c.132]

Гемоглобин А, представляющий собой основной тип гемоглобина у взрослого человека, состоит из четырех полипептидных цепей-двух идентичных а-цепей и двух идентичных Р-цепей ( гРг). В 1957 г. Вернон Ингрэм показал, что нормальный и серповидноклеточный гемоглобины содержат одинаковые а-цепи, но различные р-цепи. В щестом положении Р-цепи нормального гемоглобина находится остаток глутаминовой кислоты, у серповидноклеточного гемоглобина он заменен на остаток валина (рис. 10.12). В данном случае различия между нормальным и мутантным аллельными вариантами являются следствием единственной аминокислотной замены в соответствующем белке. Таким образом, ста- [c.19]

Некоторые общие особенности регуляции экспрессии эукариотических генов, рассмотренные в предшествующих разделах, распространяются и на процессы регуляции гемоглобиновых генов, которые зависят от стадии развития организма. С этой точки зрения наиболее подробно изучались кластеры куриных глобиновых генов, что связано в первую очередь с доступностью соответствующих гемоглобин-проду-цирующих клеток на любой стадии развития. Установлено, что каждый из кластеров располагается в хроматиновом домене, который у гемо-глобин-продуцирующих клеток более чувствителен к действию ДНКазы I, чем у клеток других тканей. Более того, в хроматине гемоглобин-про-дуцирующих клеток обнаружены участки, гиперчувствительные к ДНКазе I, расположенные перед сайтами инициации транскрипции активно транскрибируемых глобиновых генов. В хроматине клеток тканей иного типа аналогичные участки не обнаруживаются. В гемоглобин-продуцирующих клетках взрослой особи инактивация эмбриональных глобиновых генов коррелирует с исчезновением гиперчувствительных участков, предшествующих сайтам инициации транскрипции этих генов. Наблюдается также пониженный уровень метилирования сайтов СО внутри и вблизи активно транскрибируемых последовательностей. Инактивация эмбриональных генов, напротив, сопровождается повышением уровня метилирования соответствующих сайтов. Таким образом, имеются характерные различия в структуре хроматиновых доменов, содержащих кластеры а- и Р-подобных глобиновых генов, в клетках эмбриона и взрослого организма. Поскольку на различных стадиях развития продукция гемоглобина обеспечивается клетками определенного типа, можно полагать, что связанная с развитием регуляция глобиновых генов сопровождается поэтапным установлением в этих клетках альтернативных вариантов структуры соответствующих областей хроматина. Безусловно, многое еще предстоит узнать о природе регуляторных молекул, ответственных за установление различных вариантов хроматиновой структуры, а также о том, на какие последовательности ДНК действуют эти регуляторные молекулы. [c.232]

Благодаря методам генной инженерии исследователи получили возможность использовать для изучения клеточных механизмов мутации человека. Например, известно, что группа наследственных заболеваний крови, объединяемых под названием талассемии, характеризуется резким падением уровня гемоглобина. Секвенирование ДНК 50 больных талассемией показало, что в большинстве случаев снижение уровня гемоглобина было вызвано нарушением в сплайсинге РНК. Единичные замены нуклеотидов, обнаруженные в ДНК, либо инактивировали сайт сплайсинга, либо приводили к возникновению нового такого сайта. Удивительно, но анализ мРНК этих же больных показал, что потеря сайта сплайсинга не ведет к его отменению оставшийся нормальным второй, участвующий в сплайсинге сайт, ищет поблизости подходящий участок и соединяется с ним. Нри этом может реализоваться несколько вариантов сплайсинга, т. е. мутантный ген способен детерминировать несколько измененных белков (рис. [c.159]

Впоследствии, по мере совершенствования методов электрофореза, стали выявляться все новые и новые варианты гемоглобина. В настояшее время их известно более 400 [1194]. Следующими вехами в изучении гемоглобина следует считать установление его полной аминокислотной последовательности (Браунитцер и др., 1961) [1016] и трехмерной структуры [1165 1265]. Позже стали понятны структурнофункциональные взаимоотношения, были обнаружены различные типы мутаций делеции и сдвиг рамки считывания. Выделение мРНК гемоглобина позволило по-но-вому взглянуть на структуру и функционирование гена, открыло новые пути к пониманию механизма его действия. [c.72]

В случае гемоглобина Quong-Sze мутация нарушает способность к образованию димера Oi i и приводит к сильной нестабильности молекулы. Вероятно, будут обнаружены и другие варианты с подобными свойствами. [c.98]

Установлена связь некоторых распространенных вариантов G6PD с гемолитической реакцией (табл. 4.4). Показано, что помимо лекарственных препаратов, гемолиз может вызываться бактериальной или вирусной инфекцией, проявляться при желтухе новорожденных, когда печень еще не способна перерабатывать билирубин (продукт метаболизма гемоглобина), который выделяется при гемолизе. [c.109]

Анализ нуклеотидных последовательностей ДНК и аминокислотных последовательностей позволяет уточнить представление о механизмах возникновения мутаций. При этом особенно информативными оказались варианты гемоглобина человека (разд. 4.3). Большинство известных мутаций возникло в результате замены одного основания на другое меньшинство возникает вследствие делеций нескольких пар оснований, сдвига рамки считывания, элонгации полипептидной цепи, обусловленной мутацией в терминирующем кодоне, и рекомбинационных событий, приводящих к мутационноподобным эффектам (гемоглобин типа Lepore). При переходе на молекулярный уровень снова возникает множество вопросов, некоторые из которых нам уже известны из обсуждения исследований на фенотипическом уровне. [c.185]

При тестировании новорожденных на наследственные болезни метаболизма был обнаружен и подтвержден проверкой отцовства один мутант de novo-вариант НЬа (из 25 000 образцов, проанализированных на варианты гемоглобинов) [1373]. Теоретически этот подход позволяет обнаружить мутации в десяти родительских генных локусах (I , 2а и 2у у каждого родителя), однако электрофоретический метод не выявляет всех имеющихся мутаций. [c.186]

Смотреть страницы где упоминается термин Гемоглобина варианты: [c.60] [c.138] [c.411] [c.41] [c.344] [c.174] [c.442] [c.369] [c.370] [c.86] [c.100] [c.247] [c.256] [c.32] [c.293] [c.81] [c.85] [c.87] [c.88] [c.186] [c.187]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология