Активные центры клеточных рецепторов

У большинства лекарственных препаратов существует тесная взаимосвязь между пространственно-структурной организацией молекул и фармакологическим действием. Многие лекарственные препараты, полученные искусственным синтезом, существуют в виде смеси двух, а часто и большего числа пространственных изомеров, различающихся по биохимической активности. Последствия таких различий не всегда безопасны для организма. Распознавание стереоизомеров вводимого в организм лекарственного соединения может осуществляться на различных стадиях при связывании с активными центрами ферментов и рецепторов, при транспорте через клеточные мембраны, в процессах поглощения в клетках и распределения между тканями. Все вышеперечисленные процессы — предмет изучения фармакокинетики и фармакодинамики. Выявление фармакокинетических и фармакодинамических особенностей отдельных стереоизомеров открывает перспективные направления совершенствования уже известных лекарственных препаратов. Необходимо отметить, что в настоящее время лишь 15 % синтетических препаратов, находящихся на европейских рынках, производится в форме отдельных изомеров, остальные 85 % представляют собой смеси изомеров. [c.508]

Малые антигенные детерминанты связываются на ограниченном участке активного центра, комплементарном данной детерминанте. Большие детерминанты могут занимать практически всю область связывания. В этом случае можно выделить подцентры связывания отдельных частей антигенной детерминанты. Именно такое многоточечное взаимодействие активного центра антител с антигеном обеспечивает их уникальную специфичность и является весьма характерным для многих биологических систем, например фермента и субстрата, клеточных рецепторов и гормонов. Хорошей моделью подобного взаимодействия может служить соответствие между рукой и перчаткой или ключом и замком. [c.102]

Сходство строения активных центров клеточных рецепторов, распознающих гормоны, медиаторы, другие белки (типа lq), и антител, распознающих в качестве антигенов те же вещества, представляется, на первый взгляд, удивительным в свете традиционных взглядов на проблему иммунологического распознавания. Общепринято мнение, что вариабельные гены, кодирующие активные центры антител и иммуноглобулиновых (по своей природе) рецепторов лимфоцитов, экспрессируются только в В-лим-фоцитах и их более дифференцированных потомках — плазматических клетках. При этом из большого набора вариабельных генов определенный В-лимфоцит в ходе своей дифференцировки из клеток-предшественниц выбирает только один (редко два) вариабельный ген для тяжелой и один — для легкой цепей. В результате, В-лимфоциты экспрессируют, как правило, иммуноглобулиновые рецепторы только для одного лиганда, а плазматические клетки всегда продуцируют только одно, строго определенное по специфичности антитело. [c.52]

Гистидин также является незаменимой аминокислотой. Его регуляторные функции определяются химическими свойствами боковой группы — имидазола. В частности, эта группа участвует в окислительно-восстановительных реакциях и способна устанавливать координационные связи с переходными металлами. В свободном состоянии гистидин содержится в тканях в очень низкой концентрации. В то же время он входит в каталитические (активные) центры многих ферментов (рибонуклеаза, химотрипсин, конвертаза) и регуляторных пептидов (карнозин, гистатин, нейрокинины) благодаря донорно-акцепторным свойствам своей имидазоль-ной группы. Декарбоксилирование гистидина приводит к образованию гистамина — медиатора, который регулирует сосудистое давление, проницаемость капилляров и аллергические реакции. Как медиатор гистамин имеет три вида клеточных рецепторов, в том числе в клетках головного мозга. [c.27]

Н. взаимодействуют с рецепторами, к-рые расположены на пов-сти клеток-мишеней при этом начинает протекать ряд фнз.-хим. процессов в клеточной мембране, в цитоплазме клетки или в постсинаптич. мембране нейронов. И. могут содержать в молекуле до 50 аминокислотных остатков, а размер активного центра, необходимого для взаимод. с рецептором, не превышает обычно 4-5 аминокислотных остатков. Остальные участки И. вьшолняют дополнит, ф-ции, напр, обеспечивают устойчивость к действию протеолитич. ферментов (период полураспада Н. колеблется от неск. секунд до минут). [c.204]

Клеточные рецепторы избирательно взаимодействуют с самыми разнообразными по химическому строению веществами — от органических соединений с небольшой молекулярной массой до высокомолекулярных белков. Размеры молекул рецепторных белков, число образующих их полипептидных цепей варьируют (табл. 1). Вполне закономерно поэтому стремление выявить характерные для каждого рецептора особенности структуры участка, ответственного за распознавание лиганда. Вместе с тем анализ функциональных свойств различных по специфичности (т. е. распознающих различные лиганды) рецепторов выявляет определенные черты сходства между ними. Как было показано в гл. 2, прн взаимодействии рецепторов со своими лигандами происходит их активация, выражающаяся либо в усилении ферментативной активности рецепторов, либо в изменении их сродства к внутриклеточным белкам или ДНК. Этот процесс связан с глубокой конформационной перестройкой рецепторных белков, распространяющейся на участки, находящиеся на большом удалении от центров связывания лигандов (активные центры рецепторов). Последнее дает основание считать, что внеклеточные участки различных по специфичности рецепторов, в пределах которых находятся активные центры последних, должны использовать сходные принципы структурной организации, обеспечивающие при связывании любого по строению лиганда изменение конформации внутриклеточных участков молекул рецепторов. [c.43]

Нетрудно представить себе, исходя из огромного разнообразия клеточных рецепторов, какой объем работы необходимо проделать, чтобы охарактеризовать строение активных центров рецепторов к достаточно большому числу лигандов. Если осуществлять такой анализ без предварительной гипотезы относительно возможных способов организации активных центров рецепторов, обобщить результаты химического анализа будет крайне затруднительно. [c.46]

Таким образом, два вида антител — антивариотипические и антиидиотипические — можно использовать для того, чтобы установить, существуют ли в активных центрах клеточных рецепторов структуры, подобные таковым в активных центрах антител. При этом антиидиотипические антитела служат для сравнения акт1шных центров антител и рецепторов, распознающих одни и те же лиганды. Антивариотипические антитела применяют для обнаружения сходных с консервативными участками К-районов иммуноглобулинов отрезков цепей во внеклеточных доменах любого по специфичности рецептора. [c.50]

Блокирование активного центра рецептора в этих условиях может означать, что в нем присутствуют структуры, подобные идиотипспецифическим детерминантам антител против инсулина. А так как идиотип антитела определяется прежде всего гипервариабельным и участками К-ранонов его полипептидных цепей, то, следовательно, иммунологическими методами можно показать существование в активном центре клеточного рецептора и антитела к одному и тому же лиганду сходных по строению участков, определяющих специфичность сравниваемых белков (К. Sege, Р. Peterson, 1981). [c.51]

Если антитела и клеточные рецепторы одним и тем же лигандом взаимодействуют с близкими константами связывания, существует ли сходство в строении их активных центров Значимость ответа на этот вопрос весьма велика, так как с большой убедительностью доказано, что активные центры различных по специфичности антител построены по единому принципу и что активные центры любых по специфичности антител кодируют гены, принадлежащие к одному семейству, а именно семейству вариабельных генов для легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов. Более того, активным центрам антител полноегью соответствуют по строению активные центры антигенсвязывающих рецепторов В — лимфоцитов, имеющих иммуноглобулиновую природу. Уже это означает, что, по меньшей мере, у клеток одного типа строение клеточных рецепторов (их активных центров) не имеет отличий от активных центров антител. [c.47]

Связывание с белками. После поступления в кровеносное русло или лимфатические протоки ЛС в той или иной степени связывается с белками, что оказывает существенное влияние на его фармакодинамику, так как связанное с белком ЛС не взаимодействует с рецепторами, ферментами и не проникает через клеточные мембраны. Скорость и прочность связывания ЛС с активными центрами белков плазмы крови зависят от конформации и степени комплементарно-сти (соответствия) этих центров и молекул ЛС, а также от характера возникающих при взаимодействии химических связей. По убыванию прочности их можно расположить в следующем порядке ковалентная, ионная, водородная, гидрофобная, ван-дер-ваальсова. [c.11]

Приведенные в разд. 3.2 данные о сходстве антигенного строения активных центров ряда изученных к настоящему времени рецепторов, с одной стороны, и антител к тем же лигандам — с другой, согласуются с изложенной выще гипотезой. Однако оставался вопрос, на который еще не было получено ответа. Как известно, гормоны белковой природы (например, инсулин) и еще более сложные по строению белки, каким является lq-компо-нент комплемента, имеют различные по строению антигенные детерминанты. При изучении рецепторов нелимфоидных клеток, распознающих такие сложные по строению лиганды, как перечисленные белки, невозможно достаточно простыми средствами строго доказать, действительно ли одни и те же структуры в молекуле лиганда распознаются клеточным рецептором и антителами к тому же лиганду, так как к каждой антигенной детерминанте этого лиганда образуется особое по специфичности антитело. При сравнении строения активных центров рецептора сложного по строению лиганда, с одной стороны, и антитела к одной из детерминант этого лиганда — с другой, недостаточно установить факт конкуренции за лиганд рецепторного белка и антиидиотипического антитела. Следует считаться с тем, что рецептор через свой активный центр может распознать значительно больший по величине участок молекулы лиганда, нежели активный центр сравниваемого антитела. Антиидиотипическое антитело и в этом случае может создать стерическое препятствие для связывания рецептором лиганда. Вот почему для более строгого доказательства обсуждаемой гипотезы необходимо обнаружить на нелимфоидных клетках рецепторы, способные распознавать простые по строению гаптены, и изучить строение активных центров таких рецепторов, сопоставив его со строением активных центров антитела к тому же простому гаптену. [c.53]

А. X. применяют гл. обр. в науч. исследованиях для выделения ферментов, антител, антигенов, гормонов, вирусов, клеток. Особенно важно, что этим методом можно выделять следовые кол-ва (до песк. мкг) биологически активных п-в. А. X. примен. также для изучения четвертичной структуры ферментов, их активного центра, механизма действия и структуры нуклеиновых к-т, влияния гормонов иа клеточные рецепторы. [c.60]

Ниже будут приведены данные сравнительного анализа первичных структур полипептидных цепей иммуноглобулинов и внеклеточных доменов некоторых рецепторных белков, подтверждающие существование в рецепторах нелимфоидных клеток участков аминокислотной последовательности, гомологичных FR-уча-сткам полипептидных цепей иммуноглобулинов. В настоящем разделе рассмотрены данные иммунологического анализа, свидетельствующие в пользу сходства строения активных центров антител и клеточных рецепторов. [c.49]

Однако, как известно (см. гл. 4), иммуноглобулины и иммуноглобулиновые рецепторы лимфоцитов кодируют два вида генов вариабельные (1 ) и константные (С). Только при их совместной экспрессии синтезируются полипептидные цепи иммуноглобулинов. А что если 1 -гены для иммуноглобулинов или родственные им гены экспрессируются в самых разнообразных клетках сами по себе или совместно с иными генами, нежели С-гены для иммуноглобулинов Такие белки, в том числе рецепторные, будут сходны с иммуноглобулинами лишь по своим активным центрам, отличаясь строением других участков молекулы и, как следствие этого, биологической функцией. Такое предположение было выдвинуто автором еще в 1975 г. Согласно этой гипотезе вариабельные гены, экспрессируемые в нелимфоидных клетках, кодируют белки, которые принадлежат к категории рецепторных лигандами для них служат гормоны, витамины, другие индукторы и регуляторы клеточного метаболизма. Постулировано также, что экспрессия вариабельных генов в составе рецепторных белков является филогенетически наиболее [c.52]

Как было показано, Fab-фрагменты антител против lq не способны заблокировать непосредственно на клеточной поверхности активный центр рецептора для lq (см. с. 151). Вместе с тем этим свойством обладают Fab-фрагменты антител против антител к lq, т. е. фрагменты антиидиотипических антител. Ингибирующим действием обладают также Fab-фрагменты антивариотипических (анти-Кн) антител. Все это может означать, что рецептор для lq на клеточной поверхности пространственно изолирован от антирецептора, комплементарного антителам против lq. [c.80]

Белки и, в первую очередь, сывороточный альбумин и иммуноглобулины представляют собой полимеры-носители с биологической активностью. Последние обычно используют для придания ФАП биоспецифичности в отношении антигенов клеточной поверхности или рецепторов, подверженных специфическому эндоцитозу. В этом отношении они не имеют конкурентов среди других полимеров. Недостатками белков как носителей ФАВ являются невысокая стабильность, а для иммуноглобулинов — низкая емкость по присоединяемому веществу из-за возможного нарушения конформации активных центров и снижения иммунологической активности. Присоединение ФАВ к белкам может придать им антигенность (см. гл. 4). В большинстве случаев ФАВ связывают с белками амидной связью, используя концевые аминогруппы остатков лизина. Такие связи гидролизуются лизосомальными ферментами. [c.49]

Лектины фагоцитарных клеток. Особенно важны в качестве лектинов при фагоцитозе рецепторы комплемента R3 и R4 (р 150,95), а также структурно близкий к ним лейкоцитарный функциональный антиген-1 (LFA-1), относящийся к интегринам. Все эти молекулы поверхности обладают большим числом активных центров, специфичных к различным углеводным компонентам клеточных полимеров, и могут, в частности, связываться с -глю-канами и ЛПС грамотрицательных бактерий. [c.324]

Гистологическая картина образования активных антителопродуцентов. Одной из характерных черт организации лимфоидной ткани является наличие так называемых центров размножения, которые представляют собой место пролиферации, трансформации и селекции В-клеточных клонов (рис. 9.21). В-Лимфоциты, активированные хелперными Т-клетками в тимусзависимой зоне лимфоидной ткани либо сразу дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие ранние, суммарно низкоаффинные антитела, либо перемещаются в первичные фолликулы и образуют там центры размножения. Здесь они, во-первых, подвергаются селекции на наличие высокоаффинных антигенраспознающих иммуноглобулиновых рецепторов и, во-вторых, завершают дифференцировку в плазмоциты, продуцирующие высокоаффинные антитела. Часть В-клеток с высокоаффинными рецепторами трансформируется в клетки памяти. [c.251]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология