Пептидные гормоны последовательности

Связи между очень отдаленными таксонами можно установить путем исследования специализации белка. Отправным пунктом любого эволюционного исследования, основанного на заменах аминокислот, является таблица различий между белками, относящимися к разным видам [145]. Эти данные представлены в виде упорядоченной матрицы различий упорядоченность достигается путем помещения самых малых чисел, отражающих различия, вблизи диагонали. Основные этапы перехода от такой таблицы к установлению филогенетической связи описаны в разд. 9.3 на примере коротких пептидных гормонов. Для установления генеалогии белков, подобных рассмотренным митохондриальным цитохромам с, выделенным из более чем 70 организмов [509], были предложены детально разработанные схемы, например метод родовой последовательности [513] и матричный подход [504]. [c.209]

Правилами ШРАС/ШВ [12] приняты английские трехбуквенные сокращения тривиальных названий аминокислот, начинающиеся с прописной буквы Gly, Ala, Туг и т. д. (применяемые либо для всей молекулы аминокислоты, либо для ее радикала) особенно часто такие сокращения применяются для описания аминокислотной последовательности в пептидах и белках. Разрешена также [13] и однобуквенная система сокращений, но она применяется гораздо реже. Имеются также правила номенклатуры, касающиеся часто применяемых сокращений для синтетических пептидов [14], для синтетических модификаций природных пептидов [15], пептидных гормонов [16] и белков, содержащих железо и серу [17]. [c.187]

Низкомолекулярные пептиды, в частности пептидные гормоны, как правило, наделены несколькими функциями. В этом отношении они отличаются от белков, которые, за редким исключением, монофункциональны, физиологическое действие отдельного природного пептида часто проявляется в совершенно различных системах организма и по своему характеру настолько разнообразно, что в такой сложной картине подчас трудно увидеть стимулирующее начало одного соединения и обнаружить между многими активностями пептида какую-либо связь. Несмотря на сложность функционального спектра, механизмы всех физиологических действий пептида совершенны по своей избирательности, чувствительности и эффективности. Поэтому при изучении конкретной функции возникает представление о молекулярной структуре пептида как о специально предрасположенной для выполнения только единичного рассматриваемого действия. Природным олигопептидам присуща согласованность двух на первый взгляд взаимоисключающих качеств - полифункциональности и строгой специфичности. Подход к установлению количественной зависимости между строением и биологической активностью олигопептидов, детально рассматриваемый в следующем юме монографии "Проблема белка", включает решение двух структурных задач, названных автором данной монографии [28] прямой и обратной. Прямая задача заключается в выявлении всех низкоэнергетических конформационных состояний природного олигопептида, которые потенциально, как будет показано, являются физиологически активными. Эта задача требует знания только аминокислотной последовательности молекулы и решается на основе теории и расчетного метода, использованных уже в анализе структурной организации многих олигопептидов. Обратная структурная задача по своей постановке противоположна первой. Ее назначение заключается в априорном предсказании химических модификаций природной последовательности, приводящих к таким искусственным аналогам, каждый из которых имеет пространственное строение, отвечающее конформации, актуальной лишь для одной функции исходного соединения. Конечная цель решения обратной задачи, таким образом, состоит в прогнозировании монофункциональных аналогов, которые бы только в своей совокупности воспроизводили полный набор низкоэнергетических конформаций природного пептида и весь спектр его биологического действия (подробно см. гл. 17). [c.371]

Глюкагон синтезируется в а-клетках островков поджелудочной железы. Это пептидный гормон, состоящий из 29 аминокислотных остатков с молекулярной массой 3,5 kDa. Ниже приведена аминокислотная последовательность глюкагона человека [c.166]

Большое количество полученных в последние годы экспериментальных данных свидетельствует в пользу гетерогенности рецепторов АТ II, и в дальнейшем изложении будем исходить именно из этого предположения [379-382]. Полифункциональность АТ II и гетерогенность его рецепторов можно связать с молекулярной структурной организацией гормона, изученной теоретически. Его предрасположенность к реализации ряда функций проявляется в существовании в нативных условиях нескольких близких по энергии и легко переходящих друг в друга пространственных форм. Высокая эффективность и строгая избирательность взаимодействий АТ II с различными рецепторами связаны с тем, что каждая его функция реализуется посредством актуальной только для данного рецептора конформации из состава самых предпочтительных структур свободной молекулы. Таким образом, поиск структурно-функциональной организации АТ II сводится к выяснению для каждой биологической активности пептида актуальной конформации. Для решения задачи в условиях отсутствия необходимых данных о потенциальных поверхностях мест связывания требуется использование дополнительной информации. В качестве такой информации, как правило, привлекаются данные по биологической активности синтетических аналогов природных пептидов. Однако при формировании серии аналогов без предварительного изучения конформационных возможностей как природного пептида, так и его искусственных аналогов в ходе исследования по существу случайным образом ищется прямая зависимость между отдельными остатками аминокислотной последовательности гормона и его функциями. Поскольку стимулированные гормоном аллостери-ческие эффекты возникают в результате не точечных, а множественных контактов между комплементарными друг другу потенциальными поверхностями лиганда и рецептора (иначе отсутствовала бы избирательность гормональных действий), нарушение функции при замене даже одного остатка может быть следствием ряда причин. К ним относятся исчезновение нужной функциональной группы, потеря необходимых динамических свойств актуальной конформации, запрещение последней из-за возникающих при замене остатков стерических напряжений, смещение конформационного равновесия из-за изменившихся условий взаимодействия с окружением и т.д. Следовательно, случайная замена отдельных остатков не приводит к решению задачи структурно-функциональной организации гормонов. Об этом свидетельствует отсутствие в течение нескольких десятков лет заметного прогресса в ведущихся с привлечением множества синтетических аналогов исследованиях зависимости между структурой и функцией АТ II, энкефалинов и эндорфинов, брадикининпотенцирующих пептидов, а также ряда других. Отсюда следует неизбежный вывод о необходимости привлечения к изучению структурно-функциональных отношений у пептидных гормонов специального подхода, который позволил бы отойти от метода проб и ошибок и при поиске синтетических аналогов делать сознательный выбор для их синтеза и биологических испытаний. [c.567]

Скелет этого поли пептидного гормона выделен жирным шрифтом. Строение большинства белков значительно сложнее строения инсулина, который считается относительно простым белком. Молекулы инсулина, выделенного из других источников, отличаются от овечьего инсулина одной боковой цепью. Клетки, которые вырабатывают этот белок, должны круглосуточно день за днем собирать в ряд необходимые аминокислоты в правильной последовательности. Механизм разбирается б гл. 22. [c.318]

Защитные группировки, блокирующие амино-, меркапто- и карбоксильную группы линейного пептида, подлежащего окислению, удаляют последовательно [1329] или одновременно [971, 1139, 1140, 1329, 1340], естественно, при условии, что в самом начале была выбрана подходящая комбинация защитных группировок. Раствор свободного пептида разбавляют или сразу же после удаления блокирующих групп, или предварительно подвергнув его очистке через меркаптид. Окисление чаще всего проводят, пропуская через раствор ток воздуха или кислорода. С этой же целью иногда применяют феррицианид Калия [1060, 1061, 1138] или перекись водорода [856]. Очень большую роль как с точки зрения типа продуктов окисления [857, 1669], так и их выхода [2405] играет pH раствора. Линейные быс-меркап-таны, являющиеся исходными веществами в синтезе пептидных гормонов окситоцина и вазопрессина, обычно окисляют при pH 6,8. Применявшиеся степени разбавления варьируют в очень широких пределах. [c.351]

Мы уже отмечали, что аналогичные явления встречаются и У других гормонов (в частности, у адренокортикотропина) и даже у ряда ферментов. Этот вопрос давно интересует ученых. С одной стороны, на этой основе можно искусственно создавать достаточно простые аналоги биологически активных природных веществ, без всяких архитектурных излишеств это и быстрее, и экономнее. И действительно, такие упрощенные фрагменты гормонов выпускаются уже в промышленности, например, полипептид с 1—24 последовательностью АКТГ (швейцарская фирма Сиба ). Но, с другой стороны, представляется странным — зачем природа, всегда являющаяся образцом целесообразности, допускает такое расточительство Так ли все просто Чтобы это понять, необходимо очень тщательно изучать сравнительное биологическое действие природного вещества и аналога на различных организмах, в различных состояниях и условиях функционирования, и искать, где проявится различие. Четкого ответа на этот вопрос пока не получено, но в ряде случаев (например, некоторые пептидные гормоны) удалось показать, что казавшаяся балластной часть молекулы играет важную роль в защитных реакциях организма (иммунохимический эффект). Напротив, в других случаях никаких последствий воздействия такого обрубленного соединения не обнаружено. Наука пока ищет правильный ответ [c.104]

Семейство пептидных гормонов, которые специфически контролируют и регулируют функции ЖКТ, представлено в табл. II Приложения. Структуры пептидов ЖКТ (ЖКП) также обнаруживают значительное количество гомологичных участков аминокислотной последовательности, что свидетельствует об общем эволюционном пути формирования этих гормонов (Климов, 1983). В среднем эти пептиды имеют больщую длину по сравнению с нейропептидами, видовые вариации строения отдельных участков цепи также значительно выше. По-видимому, это обеспечивает как более длительную активность ЖКЛ, так и лучшую их защищенность от действия протеиназ ЖКТ. [c.69]

Решите задачу. Сравните аминокислотные последовательности и функции 2 сходных по структуре и эволюционно близких пептидных гормонов нейрогипофиза млекопитающих — окситоцина и вазопрессина (табл. 1.1). [c.336]

Такая последовательность процессов показана для целого ряда белково-пептидных гормонов. Проиллюстрируем ее на примере синтеза и процессинга молекулы инсулина., [c.76]

А (Б. Меррифилд, 1969). Дальнейшее развитие получили аналит. методы стал широко использоваться автоматич. аминокислотный анализатор, созданный С. Муром и У. Стайном в 1958, существенно модифицированы хроматографич. методы, до высокой степени совершенства доведен рентгеноструктурный анализ, сконструирован автоматич. прибор для определения последовательности аминокислотных остатков в Б.-секвенатор (П. Эдман, Г. Бэгг, 1967) Благодаря созданию прочной методнч. базы стало возможным проводить широкие исследования аминокислотной последовательности Б. В эти годы была определена структура неск. сотен сравнительно небольших Б. (до 300 аминокислотных остатков в одной цепиХ полученных из самых разл. источников как животного, так и растит., бактериального, вирусного и др. происхождения. Среди них — протеолитич. ферменты (трипсин, химотрипсин, субтилн-зин, карбоксипептидазы), миоглобины, гемоглобины, цитохромы, лизоцимы, иммуноглобулины, гистоны, нейротоксины, Б. оболочек вирусов, белково-пептидные гормоны и др. В результате были созданы предпосылки для решения актуальных проблем энзимологии, иммунологии, эндокринологии и др. областей физ.-хим. биологии. [c.248]

Напомним, что последовательности аминокислот в цепях белков всегда точно заданы генетически. Знание аминокислотной последовательности очень важно для понимания поведения специфических белков. По этой причине в последнее время усилия многих биохимиков направлены на определение последовательностей сотен бел/сов. Одним из крупных белков, для которых эта задача решена, является у-имму-ноглобулин человека, содержащий 446 остатков в одной цепи и 214 — в другой. Полная аминокислотная последовательность другого белка приведена на рис. 2-1. На рис. 2-2 даны последовательности некоторых небольших пептидных гормонов и антибиотиков. [c.85]

Каковы же ближайшие перспективы Можно ли, продолжая изучение Met- и Ьеи-энкефалинов и других пептидных гормонов в том же плане, получить со временем полную и объективную количественную информацию об их структурной организации и зависимости между структурой и функцией Чтобы ответить на этот вопрос, предположим, что такой информацией мы уже располагаем, и попытаемся представить, что она могла бы дать для понимания структурно-функциональной организации энкефалинов и описания механизмов их многочисленных функций. Как можно было бы логически связать данные, например, о 10 низкоэнергетических конформациях каждого нейропептида с приблизительно таким же количеством его функций Очевидно, установить прямую связь при неизвестных пространственных структурах рецепторов не представляется возможным. Число возможных комбинаций, особенно если учесть существование нескольких рецепторов (ц, а,5) для осуществления только одной опиатной функции энкефалина, слишком велико, чтобы надеяться даже в гипотетическом идеальном случае найти искомые соотношения интуитивным путем. Многие полагают, что к достижению цели ведет косвенный путь, заключающийся в привлечении синтетических аналогов, изучении их структуры и биологической активности. В принципе подобный подход вот уже не одно столетие применяется в поиске фармацевтических препаратов. Однако такой путь в его сегодняшнем состоянии не только длителен, сложен и дорогостоящ, но, главное, он не может привести к окончательному решению проблемы. Замена аминокислот в природной последовательности, укорочение цепи или добавление новых остатков, иными словами, любая модификация химического строения природного пептида, неизбежно сопровождается изменением конформационных возможностей молекулы и одновременно затрагивает склонные к специфическому взаимодействию с рецептором остатки, что сказывается на характере внутри- и межмолекулярных взаимодействий, в том числе на устойчивости аналогов к действию протеиназ. Для учета последствий химической модификации на характер внутримолекулярных взаимодействий можно использовать теоретический конформационный анализ и методы кванто- [c.352]

Выдающимся достижением явился синтез пептидного гормона окситоцина, выполненный в Корнелльском медицинском колледже В. Дю Виньо, получившим в 1955 г. Нобелевскую премию за эту и другие работы. В 1963 г. был опубликован полный синтез инсулина, содержащего 51 аминокислоту в последовательности, расшифрованной ранее Сэнджером. [c.1052]

В этом разделе рассматриваются генеалогические связи пептидных гормонов вазотоцина (ВТ),окситоцина (ОТ), бычьего вазопресси-на (БВ) и свиного вазопрессина (СВ). Вазотоцин участвует в восстановлении и регуляции водно-солевого баланса многих позвоночных, окситоцин (млекопитающих) выполняет только первую, а вазо-прессин — только вторую функцию. Эти гормоны, аминокислотная последовательность которых была определена в 1953 г. группой дю Виньё, представляют первый изученный пример дифференциации пептидов [145, 526]. Кроме того, их небольшая величина позволяет проследить основные этапы построения филогенетического дерева гомологичных (поли)пептидов. [c.212]

По третьему способу, состоящему в химическом синтезе (см. гл. 23.6) аналогов, в особенности пептидных гормонов, также можно получить большую информацию относительно связи между структурой и биологической активностью. Гастрин — амид гептадекапептида из слизистой желудка — на С-конце имеет последовательность (21). После синтеза амида этого пептида было обнаружено, что он обладает полной активностью нативного гормона. Нет необходимости ограничивать синтез, исходя лишь из 20 аминокислот, встречающихся обычно в белках. Синтезирован активный фрагмент р-кортикотропина, у которого вместо Met" был остаток а-аминомасляной кислоты, однако окисление Met" до сульф-оксида в нативном гормоне приводит к потере активности. Можно предположить, что в данном случае -полярность боковой группы играет более важную роль, чем ее химическая структура. [c.283]

Пептидный синтез становится трудоемкой и длительной операцией в том случае, когда целевой пептид велик. Образование каждой пептидной связи требует должным образом защищенной аминокислоты, проведения конденсации и снятия защитных групп. Несмотря на то, что больщое число последовательных стадий может быть модифицировано путем изменения общего плана синтеза (см. разд. 23.6.5), общее число дискретных химических операций в синтезе больших пептидных гормонов и небольших белков остается весьма значительным. Пептидный синтез предъявляет также значительные технические требования. Условия реакции требуют тщательного исследования и строгой оптимизации для того, чтобы обеспечить приемлемый выход и избежать побочных реакций. Выделение лабильных и труднодоступных продуктов реакции требует опыта и искусства экспериментатора. По этой причине в целом ряде схем Цредлагаются ускоренные синтетические методики, которые упрощают также многие обычные операции. Среди этих схем широкое распространение нашла методика твердофазного синтеза, разработанная Меррифилдом [106, 107]. [c.405]

Вслед за первыми работами Сэнгера в последние годы удалось расшифровать первичную структуру многих полипептидов и белков. После определения аминокислотной последовательности инсулина были расшифрованы последовательности рибонуклеазы, полипептида из вируса табачной мозаики, нескольких препаратов цитохрома с, различных цепей гемоглобина, ингибитора трипсина, химо-трипсиногена и химотрипсина, трипсина, глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и т. д. Вместе с последовательностями некоторых пептидных гормонов эти данные вошли в Атлас структуры и аминокислотной последовательности белков , который впервые был опубликован в 1966 г. и затем неоднократно переиздавался [c.40]

Второе издание этого атласа, опубликованное в 1967—1968 гг., вдвое больше первого и представляет собой исключительно ценную сводку результатов работ по расшифровке последовательности. Там приведены последовательности цитрохрома с, ферредоксина, цепей гемоглобина, миоглобина, различных иммуноглобулинов и их L-цепей, трипсиногена, трипсина, химотрипсиногена, химотрипсина, субтилизина, а-лакталь5умина, триптофан-синтазы, лизоци-мов, рибонуклеазы, ингибитора трипсина, пептидных гормонов, ядов, токсинов, вирусных белков и т. д. Включая видовые вариации, число белков с расшифрованной структурой достигает почти двухсот. [c.40]

В результате ферментативного воздействия, определяли последовательно после каждого отщепления Ы-концевого остатка по методу Эдмана (см. гл. 6). При изучении гемоглобина (Брауницер был удачно применен последовательный гидролиз белка разными про-теолитическими ферментами. В этом случае на белок действовали трипсином, а затем полученные пептиды гидролизовали пепсином, специфичность которого значительно повышали, ограничивая время реакции. Методические трудности, связанные с фракционированием сложных гидролизатов и определением полной структурной формулы белка, были преодолены в результате упорного труда нескольких групп ученых. Мы теперь знаем полную аминокислотную последовательность инсулина, глюкагона, рибонуклеазы, гемоглобина, белка вируса табачной мозаики, а также кортикотропина и других пептидных гормонов приближаются к завершению работы по установлению строения папаина, лизоцима, химотрипсиногена, трипсииогена, цитохрома с успешно продвигается изучение некоторых других белков. Изучение последовательности аминокислот проводилось на частичных кислотных гидролизатах или на гидролизатах, полученных при действии различных протеолитических ферментов. Чисто химические методы избирательного расщепления пептидных цепей не имели до сих пор значительного успеха, и эта область остается еще нерешенной задачей пептидно химии. [c.117]

Воссоздание всей последовательности по фрагментам известной структуры. Из пептидных фрагментов с расшифрованной структурой мысленно складывают исходную полипептидную цепь. Ход такого воссоздания целого из различных частей можно видеть на довольно простом примере установления структуры -меланофорстимулирующего гормона гипофиза свиньи Этот пептидный гормон разрушается химотрипсином на четыре пептидных фрагмента. Трипсин гидролизует его с образованием трех пептидных фрагментов. После установления аминокислотной последовательности всех этих пептидов можно легко выявить перекрывающиеся пептиды из триптического и химотриптического гидролизатов и найти всю последовательность (см. стр. 86). [c.87]

В некоторых животных клетках повышение уровня сАМР активирует транскрипцию специфических генов. В нейроэндокринных клетках гипоталамуса (разд. 12.1.2). например. сАМР включает ген. кодируюший пептидный гормон соматостатин. В промоторной области гена соматостатина есть короткая последовательность ДНК (около 30 нуклеотидов), найденная также в промоторах ряда других генов, активируемых сАМР. Эта последовательность узнается специфическим регуляторным белком, который, будучи фосфорилирован А-киназой, активирует транскрипцию этих генов. [c.373]

У всех этих гормонов последовательности А- и В-цепей в молекуле предшественника имеют на карбоксильных и аминоконцах высокогомологичные участки, соединяющиеся между собой связующим пептидом. В пептидных предшественниках инсулина и релаксина по обе стороны от связующего пептида расположены по две основные аминокислоты, соединяющие его с А- и В-цепями. После возникновения [c.252]

В противоположность этому синтез нейроактивных пептидов более сложен. Он соответствует схеме синтеза пептидных гормонов (рис. 9.10), согласно которой сборка аминокислот и других предшественников в крупные полипептидные прегормоны происходит в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Прегормоны превращаются в аппарате Гольджи в несколько меньшие прогормоны, которые в свою очередь расщепляются на фрагменты, являющиеся активными пептидами и заключаемые в пузырьки. Было показано, что такая общая схема справедлива для выработки нескольких нейроактивных пептидов, включая энкефалины. В действительности обнаружение того, что прогормон липотропин содержит аминокислотную последовательность энкефалина, было счастливой находкой, которая привела к установлению этапов образования пептидов с морфина-подобным действием. [c.223]

В молекуле АКТГ, состоящей из 39 аминокислотных остатков (рис. 38), наиболее важной является последовательность 4—10 мет-глу-гис-фен-арг-тре-гли. Эта же аминокислотная последовательность встречается в составе р-липотропина, а- и р-меланоцитстимулирующих гормонов (см. рис. 27). Общие аминокислотные последовательности имеют и другие белково-пептидные гормоны. Предполагается, что каждая группа этих гормонов возникла из общего -предшественника. Появление нескольких гормонов со сходной структурой объясняется дивергенцией,- ндступившей вследствие мутаций и дупликаций генов, их разделения или. слияния . Параллельно с эволюцией структуры гормонов изменялись и гормональные рецепторы. Представляется весьма вероятным, что рецепторы каждой группы (антидиуретического гормона и окситоцина АКТГ, р-липотропина и меланоцитстимулирующих гормонов лютеинизирующе-го, фолликулостимулирующего и тиреотропного гормонов глюкагона и секретина) в процессе эволюции произошли от общих рецепторов-предшественников. [c.112]

Информация может передаваться и с помощью соединений, которые не являются продуктами эндокринных желез. Нейромедиаторы осуществляют передачу нервного импульса от одной нервной клетки к другой или от нервной клетки к мышечной , простагландины, синтезируемые во многих органах и тканях, модулируют активность различных типов клеток синтез 1,25-диокси-холекальциферола, активной формы витамина О, ускоряющего всасывание Са + слизистой кишечника, осуществляется в результате последовательных реакций, по крайней мере в двух органах. Циклическая адениловая кислота, имеющаяся, по-видимому, во всех живых клетках, образуется из аденозинтрифосфата под действием связанного с мембраной фермента — аденилатциклазы—-в ответ на поступление сигнала из окружающей клетку среды, например появление пептидного гормона или изменение содержания питательных веществ. Характер вызываемой циклической адени-ловой кислотой ответной реакции клетки зависит от типа клетки, а также от природы сигнала, вызвавшего синтез эффектора. Рассмотрение регуляторных процессов составляет основное содержание части пятой об этих процессах часто речь идет и в других разделах. [c.19]

Г. Корана синтезировал гены, ориентируясь на известную первичную последовательность тРНК. Параллельно др)тими исследователями были начаты работы по синтезу генов пептидов и белков. Так, в 1975 г. X. Кёстер и сотрудники сконструировали ген, кодирующий пептидный гормон ангиотензин II. Нуклеотидная последовательность была определена исходя из известной аминокислотной последовательности ан-гиотензина II. [c.62]

Через два года группа американских ученых осуществила синтез второго искусственного гена пептидного гормона — соматостатина (рис. 1.41). Кодоны, соответствующие каждой аминокислоте, были выбраны исходя из первичной структуры пептида не произвольным образом, а с учетом частоты их встречаемости в геноме фага М82. Синтезированный дуплекс содержал на 5 -конце кодирующей цепи триплет метионина (для направленного расщепления полипептида в этой точке после трансляции) и имел последовательности, соответствующие липким концам, образуемым рестриктазами ЕсоШ и ВатШ. Ген соматостатина был введен в специально сконструированную плазмиду в участок гена б-галактозидазы. Таким об- [c.62]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология