Синтезы с -защищенным аргинином

Образование пептидной связи между двумя аминокислотами или пептидами, помимо самой конденсации, сопряжено с некоторыми дополнительными химическими операциями. Так, при образовании пептидной связи между карбоксильной группой одного реагента и аминогруппой второго часто необходима защита не только концевой а-аминогруппы первого реагента и концевой карбоксильной группы второго, но и других реакционноспособных групп от нежелательных побочных реакций. К числу таких групп относятся боковые аминогруппы лизина и орнитина, гуанидиновая группировка аргинина, гидроксильные группы серина, треонина, оксипролина и тирозина, тиоловая группа цистеина и даже имино-группа имидазольного кольца гистидина. Поэтому при синтезе сложных пептидов применяется целый ряд временных защитных групп, большая часть которых рассматривается" в главе Защитные группы (стр. 190). [c.158]

NH . Такую же защиту от токсического действия ионов аммония создают инъекции других промежуточных продуктов цикла мочевины, например аргинина аргинин, расщепляемый аргиназой на мочевину и орнитин, в данном случае метаболически равноценен нагрузке орнитином. Таким образом, повышенный синтез мочевины, наблюдаемый после инъекции аргинина, по-видимому, связан со стимулирующим действием образующегося орнитина. Очевидно, однако, что в случае сильного снижения активности аргиназы такой процесс был бы невозможен при этих условиях аргинин, вероятно, оказывал бы ингибирующее действие. [c.182]

Например, ставшие классическими синтезы окситоцина, вазопрессина и инсулина спланированы так, что временные защитные группы удалялись ацидолизом, постоянные — восстановлением после завершения синтеза. Защита а-аминогрупп осуществлялась бензилоксикарбонильной группой, которая деблокировалась при обработке бромоводородом в уксусной кислоте, в то время как е-аминогруппы остатков лизнна и гуанидиновые группы остатков аргинина были защищены тозильными группами, удаляемыми лишь восстановлением натрием в жидком аммиаке. Но, поскольку обработка натрием в жидком аммиаке ведет к различным повреждениям продукта, эту методику восстановительного отщепления применяют теперь редко. [c.222]

Если в пептидном синтезе используют полифункциональные аминокислоты, такие, как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, лизин, аргинин, серин, тирозин и т. д., то функциональная группа их боковой цепи должна быть селективно блокирована. Нужные для этого защитные группы не отличаются от тех, которые применяются для блокирования а-амино-или а-карбсйссильных групп. Собственно, проблему представляет собой селективное блокирование, в то время как выбор комбинаций защитных групп является вопросом тактики. Точно так же требуется блокировать тиольные и гуанидиновые группы. В других случаях можно предотвратить или свести к минимуму побочные реакции, обусловленные третьей функцией, поддерживая специфические условия при конденсации. Несмотря на эти возможности, на практике предпочитают варианты с максимальной защитой. [c.125]

Гуанидиновая группа аргинина может блокироваться нитрованием или тозилированием. Последний метод, очевидно, предпочтительнее, так как тозильный остаток может быть удален как посредством HF, так и с помощью расщепления бортрис-(трифторацетата) [427]. В случае нитроаргинина существует опасность расщепления с образованием орнитина. Все еще недостаточно решена проблема защиты цистеина при твердофазном синтезе, хотя перепробовано множество вариантов. Амидные группы глутамина и аспарагина целесообразно защищать. Общеизвестные побочные реакции при применении многофункциональных аминокислот, такие, как, например, транспептидация в случае аспарагиновой кислоты или образование пирролидон-5-карбоновой-2 кислоты с глутамином, представляют опасность также и в случае синтезов Меррифилда. [c.188]

Этот простейший из возможных методов защиты аминогрупп находит лишь ограниченное применение. Как было установлено,. Р-аминоспирты могут быть окислены в а-аминокислоты, если аминогруппу сначала превратить в замещенный аммониевый ион. Например, 2-аминопропанол-1 был превращен в замещенный аммонйй--сульфат и затем окислен перманганатом калия [62] в соответствии со схемой 15. Гуанидиновая группа аргинина была защищена лутем образования соли во время синтеза аргин ил пептидов [63]. [c.202]

Обычные или белковые аминокислоты можно классифицировать по их боковым радикалам. Аминокислоты, содержащие функциональные группы в боковом радикале, например кислые аминокислоты— аспарагиновая и глутаминовая кислота (карбоксильная группа), основные аминокислоты — лизин (аминогруппа), аргинин (гуанидиногруппа) и гистидин (имидазол), а также цистеин (ти-ольная группа) и серин, треонин и тирозин (гидроксильная группа), могут требовать определенной защиты в зависимости от условий создания пептидной связи (см. разд. 23.6.3) и общей стратегии синтеза (см. разд. 23.6.5). Кроме того, в случае аминокислот, содержащих в боковом радикале аминогруппу или карбоксильную группу, сама намечаемая схема синтеза требует четкого разграничения условий синтеза, идущего по этим боковым группам и а-амнно- и карбоксигруппам с тем, чтобы исключить неоднозначность в создаваемой последовательности остатков в конечном продукте. [c.382]

Защита карбоксильной группы путем ее перевода в соответствующий сложный эфир, рассмотренная в предыдущем разделе, в известном смысле способствует активации карбоксильной функции. Обратимся теперь к С-защитным группировкам, являющимся производными гидразина. Гидразидная группа как таковая неприменима для защиты карбоксильной функции, поскольку в ее присутствии невозможно осуществить селективное ацилирование аминогруппы [2637]. В связи с этим для предотвращения побочных реакций используемые для синтеза гидразидов производные гидразина предварительно блокируют подходящей N-защитной группой. Такой прием позволяет легко осуществить переход к соответствующему гидразиду и, кроме того, делает возможным дальнейшее использование азидного метода, например в случае высших пептидов, чрезвычайно лабильных к гидразинолизу. Замещенные гидразиды целесообразно применять также в комбинации с фталильной группой, крайне чувствительной к гидразинолизу, и трифторацетильной группой, отщепляющейся при действии гидразина, что объясняется его сильно основными свойствами. Наличие гуанидиновых группировок в пептидах, содержащих остатки аргинина [890] или нитроаргинина [292], является причиной побочных реакций во время гидразинолиза в этом случае применение азидного метода также возможно лишь при использовании защищенных гидразидов. Необходимость введения дополнительной N-защитной группы является недостатком рассматриваемого метода. При выборе этой группы следует иметь в виду возможность селективного удаления любой другой защитной группировки, присутствующей в данном пептиде. Расщепление гидразидной связи с образова- [c.103]

Во втором синтезе Гуттманн и сотр. [902] предпочли метод га-нитрофениловых эфиров, ацилируя последними соли пептидов. В этом случае для защиты гуанидиновой функции остатка аргинина использовали тозильную группу (рис. 25). п-Нитрофе- [c.121]

Уже в течение длительного времени известно, что природный АКТГ исключительно устойчив к действию 0,1 н. соляной кислоты при 100°. Этот факт позволил Гофманну и сотр. использовать удаляемую в кислых условиях формильную группу для за щиты е-аминной функции лизина н ацетильную группу для защиты аминогруппы N-концевого остатка серина, в результате чего полученные ранее фрагменты МСГ оказались удобными промежуточными соединениями для синтезов в ряду АКТГ. На первых ступенях синтеза для получения аргининовых пептидов Гофманн и сотрудники исследовали производные нитроарги-иина, однако впоследствии гуанидиновую группу аргинина защищали просто протонированием этот прием использовали и другие авторы. С-Концевой аминокислотный остаток, а также у-карбоксильную группу при Glu защищали амидными группировками. Однако оказалось, что в кислотных условиях, необходимых для удаления ацетильных и формильных групп, а также С-концевых амидных групп у и з-АКТГ (имеющих со- [c.272]

Вскоре после первого синтеза а -АКТГ-01и5-у-амида, опубликованного Швицером и сотрудниками, появились работы Ли и сотрудников, описывающие новый путь синтеза -АКТГ ([1413—1415, 1943], ср. [2754]). В этом случае схема синтеза предусматривала широкое использование карбобензокси- и тозильной защитных групп для аминных функций, а также бензиловых и метиловых эфиров для защиты карбоксильных функций. Имидазольное кольцо гистидина блокировали бензильной, а гуанидиновый остаток бокавой цепи аргинина — тозильной группами. С-Концевая карбоксильная группа на последних стадиях синтеза оставалась свободной (защита путем солеобразования) (рис. 61). [c.289]

Синтез нонапептида (Е М—19) осуществляли аналогично синтезу а -кортикотропина. Единственное отличие заключалось в применении метилового эфира для защиты карбоксильной группы С-концевого остатка пролина в положении 19. Карбобензоксинитро-ь-аргинин вводили в реакцию с H-Arg (NO2)-Рго-ОМе в присутствии карбодиимида образовался H-Arg(N02)-Arg(N02)-Pr0-0Me (А 17—19), выход которого при очистке кристаллизацией из бутанола падал приблизительно до 15% (карбобензоксигруппу снимали действием бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте). Фрагменты (С 11—14) и (С 15—19) соединяли азидным методом образовавшийся (D 11 —19) гидролизовали при комнатной температуре в 75%-ном диоксане (15 мин). PZ-Нонапептид (Е 11 — 19) очищали противоточным [c.304]

Тремя различными группами венгерских исследователей [98, 1249, 1521 описано получение фрагментов, имеющих последовательности 1—9, 10—21 и 22—28 АКТГ некоторые из полученных пептидов и их константы приведены на рис. 66 и 67, хотя подробные экспериментальные данные не опубликованы. В этих синтезах а-аминные и карбоксильные функции защищали обычным образом — с помощью карбобензоксигруппы, а также метиловых или этиловых эфиров. (о-Карбоксильные группы блокировали с помощью этиловых или бензиловых эфиров, (О-аминогруппы— с помощью тозильной защиты. Гуанидиновую группировку аргинина вначале защищали нитрованием, а на последних стадиях синтеза — протонированием. Для рассматриваемой серии работ характерно широкое применение га-хлоркарбобенз-оксигруппы кроме того, эта схема синтезов отличается от схем, рассмотренных выше, иным выбором промежуточных пептидных фрагментов и, следовательно, расположением пептидных связей, образующихся на последних стадиях. Как видно из рис. 66, N-концевой нонапептид (G 1—9) получали конденсацией гидразида СЬо-гептапептида (F 1—7) с H-Arg-Try-OMe 2НС1 (F 8—9) (выход 76%) в свою очередь F 8—9 образуется этерификацией H-Arg-Try-OH (Е 8—Э). Метиловый эфир (G 1—9) легко переходил в соответствующий гидразид (Н 1—9) с выходом 68%, причем все азидные синтезы проводили без выделения азидов, промежуточно образующихся в растворе диметилформамида. [c.311]

В ходе синтеза полимиксина В] Фоглер и сотр. [2389а] получили ряд дипептидов, содержащих остатки основных аминокислот (лизина, аргинина и орнитина некоторые пептиды представляли собой эфиры или амиды), используя для защиты а-амино- [c.574]

Метионин. Об использовании метионина в твердофазном синтезе без защиты тиоэфирной группы пока имеется единственное сообщение [74]. Чтобы предотвратить превращение метионина в бензилсульфоние-вое производное при расщеплении, необходимо применять на этой стадии специальное защитное вещество, однако этот подход не всегда приводит к успеху [42]. Восстановление других защитных групп в метионинсодержащих пептидах может оказаться также затруднительным. Так, в метиониллизилбрадикинине удалось восстановить нитроаргинин до аргинина [74], однако в других синтезах это вызвало затруднения [69]. Что же касается обработки натрием в жидком [c.57]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология